Molekulové mechanizmy astaxantínu ako potenciálneho neuroterapeutického činidla 2. časť

2. Parkinsonova choroba

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80 rokov) do 3 percent [78,79]. PD sa vyskytuje hlavne v dôsledku motorických a nemotorických dysfunkčných porúch, ktoré možno pripísať strate dopaminergných neurónov, devastácii nedopaminergných neurónov a akumulácii alfa-synukleínu, ktorý je hlavnou zložkou Lewyho teliesok a zohráva významnú úlohu pri rozvoji a progresii PD [80,81]. Existujú presvedčivé dôkazy, že po prvé postihuje motorické jadro blúdivého nervu, čuchové bulby, jadro, potom locus coeruleus, a teda nakoniec substantia nigra. Kortikálne oblasti mozgu sú neskôr poškodené. Poškodenie týchto konkrétnych nervových štruktúr je výsledkom mnohých patofyziologických zmien, ktoré ovplyvňujú nielen motorový systém, ale aj neurologické a neuropsychologické systémy [82]. Aj keď je v súčasnosti na manažment PD schválených veľa liečebných modalít, bolo spojených veľa nežiaducich udalostí, a preto sa vyvinulo mnoho prístupov na objavenie nových viaccieľových modalít na správnu liečbu PD. V poslednom desaťročí bolo rozpoznaných a navrhnutých množstvo miRNA ako kľúčové regulátory génovej expresie v ľudských bunkách [83].

Bolo pozorované, že takmer všetky gény súvisiace s PD sú sprostredkované miRNA, vrátane alfa-synukleínu (SNCA), LRRK2 a niekoľkých transkripčných a rastových faktorov [84]. Zistilo sa, že MiR-7 ovplyvňuje akumuláciu SNCA a súvisí s etiológiou PD [85]. Zníženie MiR-7 oblasti SN bolo známe ako terapeutický indikátor PD, ktorý zahŕňal nielen akumuláciu SNCA, ale aj stratu dopaminergných neurónov a substitučnú liečbu miR-7 [86]. Toto naznačili Shen a kol. [87], ktorí uviedli, že ASX môže znížiť predtým indukovaný stres v endoplazmatickom retikule pôsobením na os miR-7/SNCA, aby sa znížilo potenciálne poškodenie nervov, ktoré môže byť spôsobené PD. SNCA je hlavný gén, ktorý je zvyčajne zodpovedný za vývoj a skorú iniciáciu PD. Počas iniciácie a vývoja viacerých neurodegeneratívnych porúch, ako je PD, sú miRNA prezentované priestorovo a časovo, čo naznačuje, že miRNA hrajú kľúčovú úlohu v patogenéze PD. In vivo tiež zistili, že ASX má potenciálny ochranný účinok proti poškodeniu neurónov vyvolanému 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínom (MPTP) cez os miR-7/SNCA. Na druhej strane, priaznivé udalosti ASX neboli hlásené v štúdii na zvieratách od Grimmiga a kol. [88], ktorí uviedli, že účinnosť zlúčeniny bola obmedzená u starších zvierat s PD, pretože nebola schopná pôsobiť proti toxicite MPTP. Zistili však, že u mladých aj starých myší ASX zabránil poškodeniu neurónov v značnej nigre. Preto navrhli, aby akékoľvek klinické odporúčania pre PD brali starnutie ako dôležitý faktor. Predchádzajúce štúdie skúmali potenciálne účinky, ktoré môžu mať modifikované zlúčeniny ASX na PD. Tieto zlúčeniny zahŕňajú kyselinu dokosahexaénovú (DHA)-acylovaný ASX ester a ASX v kombinácii s neesterifikovanými ASX a DHA.

Ak chcete kúpiť, kliknite semDoplnky Cistanche

Dôkazy ukazujú, že účinnosť prvej zlúčeniny bola významne lepšia ako účinnosť druhej zlúčeniny pri znižovaní rozvoja PD indukovanej MPTP u myší [89]. Wang a kol. [89] tiež dokázali, že DHA-ASX môže významne znížiť progresiu PD znížením apoptotických javov dopamínových neurónov pôsobením prostredníctvom P38 MAPK a JNK dráh (obrázok 2). Hoci tri zlúčeniny odvodené od ASX vykazovali priaznivé účinky pri znižovaní oxidačného stresu, DHA-ASX bola jedinou významnou zlúčeninou, ktorá môže obmedziť progresiu PD znížením apoptózy buniek. Predchádzajúca štúdia tiež naznačila schopnosť ASX inhibovať aktivity mitogénom aktivovanej proteínkinázy a P13K/AKT, čo by mohlo podporiť jeho pôsobenie na mnohé neurologické ochorenia, ako je PD [90]. Okrem toho sa ukázalo, že ASX má tiež antioxidačný stres, ktorý možno pripísať mechanizmom MPP v bunkách PC12 pôsobením prostredníctvom dráh NOX2/HO-1 a NR1/SP1 [91,92]. Predchádzajúce štúdie naznačili priaznivé udalosti ASX, ktoré ukázali, že podávanie ASX je spojené so zníženou syntézou reaktívnych foriem kyslíka, zníženou mitochondriálnou dysfunkciou a zníženou bunkovou apoptózou [93,94].

3. Neuropatická bolesť a poranenia centrálneho nervového systému

Neuropatická bolesť sa vyvinie, keď dôjde k poruche alebo poraneniu v rámci somatosenzorickej dráhy, ktorá stimuluje postihnuté neuróny [95]. Vývoj neuropatickej bolesti bol predtým vysvetlený mnohými mechanizmami a dráhami, ktoré závisia najmä od efektorového mediátora. Okrem neuromodulátorov, medzi ktoré patrí najmä glutamát, bolo pri takýchto bolestivých príhodách často pozorovaných mnoho zápalových mediátorov, ako sú prostaglandíny, cytokíny a reaktívne formy kyslíka [96–99]. Tieto faktory môžu spôsobiť bolesť prostredníctvom apoptózy, spustenia neurónov a ovplyvnenia mnohých štruktúr a procesov, ako sú mikroglie, astrocyty a iónové prúdy [100]. Hoci na zvládnutie neuropatickej bolesti možno použiť mnoho liečebných modalít, prístup k získaniu priaznivých modalít, ktoré môžu mať viac výhod, je nevyhnutný na zvýšenie kvality starostlivosti. Jednou z liečebných modalít, ktorá v poslednej dobe vykazuje úspešné výsledky, je pôsobenie proti neurozápalovému procesu. Gugliandolo a kol. [101] v experimentálnej štúdii zistili, že zvrátenie neurozápalu chránilo pred poškodením periférnych nervov a neuropatickou bolesťou. Pokiaľ ide o experimentálne štúdie na ASX, Keudo et al. [51] uviedli, že priaznivé účinky na zníženie bolesti pri bolestiach vyvolaných karagénanom a edémoch u myší boli významne spojené s ASX, ktorý bol tiež získaný z Litopenaeus vannamei a bol účinný pri znižovaní bolestivých pocitov a zápalu. Sharma a kol. [102] to podporili záverom, že ASX znížil oxidačný stres, ktorý viedol k behaviorálnym a chemickým zmenám in vivo a in vitro experimentoch, kde objekty trpeli indukovanou neuropatickou bolesťou.

Okrem toho boli účinné protizápalové účinky ASX ďalej preukázané jeho schopnosťou znižovať chronickú bolesť znížením potenciálnej tepelnej hyperalgézie a možnej prítomnosti depresívnych symptómov u postihnutých myší [103]. Ďalšia správa Fakhriho a kol. [104] ukázali, že ASX môže významne inhibovať ERK1/2 a aktivovať proteínkinázu B (AKT), ktoré sú zase zodpovedné za spustenie chemických a tepelných bolestivých pocitov. Ďalším potenciálnym mechanizmom pôsobenia ASX je to, že blokuje zápalovú signalizáciu a redukuje súvisiace mediátory, ako je glutamátergická-foto-p38- mitogénom aktivovaná proteínkináza (p-p38MAPK) a NR2B [105]. Dlhodobé vystavenie neurónov glutamátu prispieva k bunkovej smrti [106]. Existuje mnoho nepriaznivých účinkov, ktoré sa pripisujú expozícii neurónov glutamátu, vrátane poškodenia neurónov vyvolaného L-glutamátom, smrti gangliových buniek sietnice v dôsledku glutamátového stresu a cytotoxicity buniek HT22, ktorá je sprostredkovaná mitochondriálnou dysfunkciou, inaktiváciou kaspázy a dysreguláciou signálna dráha AKT/GSK-3b [107–110]. Našťastie ASX poskytuje neuroprotektívne účinky proti všetkým týmto nepriaznivým účinkom. V prípade poranenia miechy (SCI) je známe, že podjednotky NMDAR ako NMDAR 2B (NR2B) a glutamát sa podieľajú na dráhe bolesti pri neuropatii [99,111]. NR2B je katiónový kanál, ktorý je nevyhnutný pre mnohé formy synaptickej plasticity a sprostredkúva neurotransmisiu glutamátu a mnoho ďalších aspektov vývoja a synaptickej transmisie pri neuropatickej bolesti [112].

Cistanche tubulosaaSuchá Cistanche

Aktivácia NR2B však môže byť toxická pre miechu. Bolo navrhnuté, že ASX sa podieľa na znižovaní neuropatickej bolesti inhibíciou signálnej dráhy iniciovanej glutamátom znížením expresie NR2B a p-p38MAPK [2,105,113]. Okrem toho ASX inhibuje dráhy MIF, p-p38MAPK, p-ERK a AKT a stimuluje dráhy p-AKT a ERK [114]. MIF upreguluje NR2B; preto ho možno považovať za hlavného mediátora neuropatickej bolesti a preukázali ho viaceré bunkové línie v periférnom a centrálnom nervovom systéme, najmä v bunkách lokalizovaných v senzorických transmisných oblastiach [115]. Okrem toho, v reakcii na poškodenie tkaniva a stres, je dramaticky zvýšená a často dosahuje koncentrácie asi 1000-krát vyššie ako iné cytokíny spôsobujúce bolesť [116]. Vo všeobecnosti, vzhľadom na svoje antioxidačné, protizápalové a antiapoptotické mechanizmy, možno ASX považovať za novú perspektívu na zníženie neuropatickej bolesti na zvieracích modeloch. Čiastočne môže byť zahrnuté zníženie NR2B a MIF, ktoré sú veľmi významné pri výskyte neuropatickej bolesti po SCI (obrázok 3).

4. Autizmus

Prevalencia autizmu v poslednej dobe vzrástla s mnohými sociálnymi, behaviorálnymi a komunikačnými záťažami pre postihnutých pacientov a okolitých jedincov [117–119]. Okrem toho, že v mechanizme autizmu je zapojených mnoho neurodegeneratívnych udalostí [120–122], je autizmus tiež spojený so zvýšenými hladinami a frekvenciami syntézy a uvoľňovania rôznych prozápalových mediátorov [123]. Gastrointestinálne (GI) symptómy sú bežné u pacientov s autizmom. Črevná mikroflóra reguluje neuropsychologické funkcie, črevnú homeostázu a funkčné GI poruchy prostredníctvom osi mikrobiota-črevo-mozog [124]. Predchádzajúce štúdie navyše naznačili, že pacienti s autizmom môžu mať základný stupeň oxidačného stresu [125–128]. V dôsledku toho predchádzajúce štúdie ukázali, že ASX môže mať potenciálnu úlohu pri znižovaní zápalového stavu a oxidačného stresu, ktorý môže byť prítomný u autistických pacientov [129, 130]. Okrem toho sa verilo, že ASX môže významne znížiť bakteriálnu záťaž a zmierniť zápal žalúdka u myší infikovaných H. pylori a zvýšiť produkciu buniek vylučujúcich protilátky IgA v tenkom čreve myší. Preto by ASX mohol mať potenciál v prevencii alebo liečbe dysbiózy a s ňou spojených chorôb, ako je autizmus, AD a PD [131].

Fernández a kol. [132] predtým navrhli podávanie karotenoidov ako rutinnej potravy pacientom s autizmom na zníženie potenciálneho oxidačného stresu a zápalového stavu. Al-Amin a kol. [133] tiež uviedli, že ASX znížilo pôsobenie katalázových aktivít, obmedzilo peroxidáciu lipidov a znížilo hladiny oxidu dusnatého, ktoré sa podieľajú na rozvoji oxidačného stresu. To viedlo k významnému zlepšeniu hodnotených behaviorálnych parametrov a významnému zvýšeniu hodnotenej latencie stiahnutia labky u študovaných myší, ktoré trpeli autizmom, sekundárne po indukcii kyselinou valproovou [133].

5. Mozgová ischémia

Predĺžená cerebrálna ischémia môže viesť k rozvoju nezvratných nežiaducich účinkov. Predchádzajúce výskumy preukázali potenciálny vplyv karotenoidov ASX na zníženie závažnosti cerebrálnej ischémie a zosilnenie šancí na obnovu mozgového tkaniva. Xue a kol. [134] uviedli, že ASX bol významne schopný znížiť ischémiu a zlepšiť kognitívne a učebné schopnosti v ich modeli myší, ktoré boli vystavené opakovanej cerebrálnej ischémii znížením apoptózy a poškodenia hipokampu. Niektoré mechanizmy môžu vysvetliť prevenciu porúch mozgu pomocou ASX zvýšením rýchlosti reperfúzie po ischémii. Patrí medzi ne aktivácia dráhy Nrf2–ARE, zníženie hladín reaktívnych foriem kyslíka, zníženie apoptózy a zvýšenie regenerácie nervov [135].

Okrem toho dôkazy ukazujú, že ASX má zásadnú úlohu pri poskytovaní potrebnej oxygenácie pre apoptotické mozgové tkanivo prostredníctvom dráh GSK3/PI3K/Nrf2/Akt [136]. Wang a kol. [135] to potvrdili uvedením, že ASX bol schopný zlepšiť prognózu a motorické funkcie prostredníctvom cAMP/proteínkinázy A (PKA)/cAMP responzívneho proteínu viažuceho element (CREB). Predchádzajúce štúdie tiež ukázali, že ASX má ochrannú úlohu pri akútnych mozgových infarktoch a poranení mozgu [137, 138].

Cistanche pilulky

Potenciál astaxantínu v boji proti neurozápalu

Obrovské množstvo literatúry podporuje úlohu ASX pri prevencii neurozápalu, čo z neho robí potenciálneho kandidáta na ďalšie testovanie pri rôznych neurologických poruchách, kde neurozápal hrá kľúčovú úlohu v patológii a progresii ochorenia, vrátane AD, PD, poranenia nervov, cerebrálnej ischémie. a autizmus.

Napríklad Che a kol. [55] uviedli zlepšené kognitívne schopnosti u AD transgénnych myší znížením neurozápalu a súvisiaceho oxidačného stresu [56,57] a Kidd et al. [9] zaznamenali podobné priaznivé výsledky na mitochondriách a mikrocirkulácii [69]. Gugliandolo a kol. [101] tiež uviedli, že zvrátenie neurozápalu bolo účinné pri ochrane pred poškodením periférnych nervov a neuropatickou bolesťou. Podobne sa nedávno ukázalo, že pôsobenie proti neurozápalu zlepšuje zotavenie v experimentálnych modeloch Parkinsonovej choroby [139]. Impellizzeri a kol. tiež uviedli, že zvrátenie neurozápalu bolo alternatívnou stratégiou na liečbu cerebrálnej ischémie a najmä vaskulárnej demencie.

Na základe vyššie uvedených mechanizmov účinku ASX, sľubných zistení v experimentálnych štúdiách a skutočnosti, že neurozápal hrá kľúčovú úlohu pri AD, PD, poranení nervov, cerebrálnej ischémii a autizme, podporujeme pokrok tohto kandidáta na neuroterapiu k ďalšiemu testovaniu. v klinických skúškach.

Bezpečnosť astaxantínu

Mnohé štúdie uviedli, že ASX je bezpečný a nemá žiadne vedľajšie alebo toxické účinky, keď sa hromadí v tkanivách zvierat alebo ľudí [26]. Nadmerná konzumácia ASX však môže viesť k zmene pigmentácie kože zvierat [24]. Akumulácia ASX bola tiež pozorovaná v očiach potkanov [140]. Podávanie ASX bolo spojené so zvýšenými antioxidačnými enzýmami a zníženým krvným tlakom u hypertenzných potkanov [141]. Ako kŕmnu prísadu schválil Úrad pre potraviny a liečivá Spojených štátov amerických (FDA) ASX až do 80 mg/kg, zatiaľ čo Európsky úrad pre bezpečnosť potravín (EFSA) schválil až 100 mg/kg [142].

Pokiaľ ide o denný príjem, uvádza sa, že prijateľný denný príjem u ľudí je 0,034 mg/kg/deň prirodzeného ASX [143]. Nedávne klinické štúdie však zaznamenali priaznivé výsledky s vyššími dávkami až do 8 mg denne alebo dokonca vyššími [144, 145]. V bezpečnostnej správe vyšetrovatelia vyhodnotili viac ako 80 klinických štúdií na zistenie vedľajších účinkov a bezpečnostných obáv ASX [146]. Ich zistenia zdôraznili, že v žiadnej z hodnotených štúdií neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce účinky, dokonca ani v štúdiách, v ktorých sa podávali vysoké dávky ASX (až 45 mg) [147]. Boli hlásené niektoré mierne nežiaduce udalosti, ako je zvýšená frekvencia pohybov čriev [148]. Okrem toho sa nezistili žiadne zmeny v parametroch pečene [149].

Extrakt z cistanche

Závery

ASX, ketokarotenoid extrahovaný z morských karotenoidov, poskytuje rôzne zdravotné výhody pri širokej škále chorôb. Ako viaccieľové neuroprotektívne činidlo ASX rieši patofyziológiu neurodegeneratívnych chorôb prostredníctvom antioxidačných, protizápalových a antiapoptotických mechanizmov. Navyše vďaka svojim vlastnostiam rozpustným v tukoch by ASX mohol účinne prejsť cez hematoencefalickú bariéru. Preto sa ASX zdá byť vynikajúcim kandidátom na ďalšie hodnotenie neuroprotektívnych vlastností, čo by nakoniec viedlo k tomu, že by sa ASX stal novým neuroterapeutickým činidlom. Hoci súčasné dôkazy podporujú neuroprotektívne farmakologické účinky ASX, v predchádzajúcich štúdiách chýba účinný systém podávania liekov. Preto by sa v budúcnosti mali vykonať klinické skúšky, aby sa preskúmali možné spôsoby podávania. Okrem toho je potrebné ďalej skúmať presné patofyziologické dráhy zapojené do neurodegenerácie a možné neuroprotektívne mechanizmy ASX u ľudí.

Referencie

76. Shalash, AS; Hamid, E.; Elrassas, H.; Bahbah, EI; Mansour, AH; Mohamed, H.; Elbalkimy, M. Nemotorické symptómy esenciálneho tremoru, akinetických rigidných a tremor dominantných subtypov Parkinsonovej choroby. PLoS ONE 2021, 16, e0245918.

77. Elfil, M.; Bahbah, EI; Attia, MM; Eldokmak, M.; Koo, BB Vplyv obštrukčného spánkového apnoe na kognitívne a motorické funkcie pri Parkinsonovej chorobe. Po. Porucha. 2021, 36, 570–580.

78. Strickland, D.; Bertoni, prevalencia JM Parkinsona odhadnutá štátnym registrom. Po. Porucha. Vypnuté. J. Mov. Porucha. Soc. 2004, 19, 318-323.

79. Tysnes, OB; Storstein, A. Epidemiológia Parkinsonovej choroby. J. Neural Transm. 2017, 124, 901–905.

80. Archibald, N.; Miller, N.; Rochester, L. Neurorehabilitácia pri Parkinsonovej chorobe. Handb. Clin. Neurol. 2013, 110, 435–442.

81. Shtilbans, A.; Henchcliffe, C. Biomarkery pri Parkinsonovej chorobe: Aktualizácia. Curr. Opin. Neurol. 2012, 25, 460–465.

82. Kwan, LC; Whitehill, TL Vnímanie reči jednotlivcami s Parkinsonovou chorobou: Prehľad. Parkinsonova choroba 2011, 2011, 389767.

83. Ge, H.; Yan, Z.; Zhu, H.; Zhao, H. MiR-410 má neuroprotektívne účinky v bunkovom modeli Parkinsonovej choroby vyvolanej 6-hydroxydopamínom prostredníctvom inhibície signálnej dráhy PTEN/AKT/mTOR. Exp. Mol. Pathol. 2019, 109, 16–24.

84. Leggio, L.; Vivarelli, S.; L'Episcopo, F.; Tirolo, C.; Caniglia, S.; Testa, N.; Marchetti, B.; Iraci, N. microRNAs pri Parkinsonovej chorobe: od patogenézy k novým diagnostickým a terapeutickým prístupom. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2698.

85. McMillan, KJ; Murray, TK; Bengoa-Vergniory, N.; Cordero-Llana, O.; Cooper, J.; Buckley, A.; Wade-Martins, R.; Uney, JB; O'Neill, MJ; Wong, LF; a kol. Strata regulácie mikroRNA-7 vedie k akumulácii synukleínu a dopaminergnej neuronálnej strate in vivo. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2017, 25, 2404–2414.

86. Titze-de-Almeida, R.; Titze-de-Almeida, SS miR-7 substitučná terapia pri Parkinsonovej chorobe. Curr. Gene Ther. 2018, 18, 143–153.

87. Shen, DF; Qi, HP; Ma, C.; Chang, MX; Zhang, WN; Song, RR Astaxantín potláča stres endoplazmatického retikula a chráni pred poškodením neurónov pri Parkinsonovej chorobe reguláciou osi miR-7/SNCA. Neurosci. Res. 2020.

88. Grimmig, B.; Daly, L.; Subbarayan, M.; Hudson, C.; Williamson, R.; Nash, K.; Bickford, PC Astaxantín je neuroprotektívny v modeli Parkinsonovej choroby u starších myší. Oncotarget 2018, 9, 10388–10401.

89. Wang, CC; Shi, HH; Xu, J.; Yanagita, T.; Xue, CH; Zhang, TT; Wang, YM Kyselina dokosahexaenová acylovaný astaxantín ester vykazuje lepšiu účinnosť ako neesterifikovaný astaxantín pri prevencii behaviorálnych deficitov spojených s apoptózou u MPTP-indukovaných myší s Parkinsonovou chorobou. Funkcia jedla. 2020, 11, 8038–8050.

90. Wang, XJ; Chen, W.; Fu, XT; Ma, JK; Wang, MH; Hou, YJ; Tian, ​​DC; Fu, XY; Fan, CD Reverzia homocysteínom indukovanej neurotoxicity v hipokampálnych neurónoch potkanov astaxantínom: Dôkaz mitochondriálnej dysfunkcie a signálneho presluchu. Cell Death Discov. 2018, 4, 50.

91. Ye, Q.; Zhang, X.; Huang, B.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaxantín potláča oxidačné poškodenie indukované MPP(plus) v bunkách PC12 prostredníctvom signálnej dráhy Sp1/NR1. Mar. Drogy 2013, 11, 1019–1034.

92. Ye, Q.; Huang, B.; Zhang, X.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaxantín chráni pred MPP(plus)-indukovaným oxidačným stresom v bunkách PC12 prostredníctvom osi HO-1/NOX2. BMC Neurosci. 2012, 13, 156.

93. Liu, X.; Shibata, T.; Hisaka, S.; Osawa, T. Astaxantín inhibuje bunkovú toxicitu sprostredkovanú reaktívnymi druhmi kyslíka v dopaminergných SH-SY5Y bunkách prostredníctvom ochranného mechanizmu zameraného na mitochondrie. Brain Res. 2009, 1254, 18–27.

94. Ikeda, Y.; Tsuji, S.; Satoh, A.; Ishikura, M.; Shirasawa, T.; Shimizu, T. Ochranné účinky astaxantínu na 6-hydroxy dopamínom indukovanú apoptózu v bunkách ľudského neuroblastómu SH-SY5Y. J. Neurochem. 2008, 107, 1730–1740.

95. Finnerup, NB; Haroutounian, S.; Kamerman, P.; Baron, R.; Bennett, DLH; Bouhassira, D.; Cruccu, G.; Freeman, R.; Hansson, P.; Nurmikko, T.; a kol. Neuropatická bolesť: Aktualizovaný systém hodnotenia pre výskum a klinickú prax. Bolesť 2016, 157, 1599–1606.

96. Kramer, JL; Minhas, NK; Jutzeler, ČR; Erskine, EL; Liu, LJ; Ramer, MS Neuropatická bolesť po traumatickom poranení miechy: Modely, merania a mechanizmy. J. Neurosci. Res. 2017, 95, 1295–1306.

97. Lampert, A.; Hains, BC; Waxman, SG Upregulácia pretrvávajúceho a rampového sodíkového prúdu v neurónoch dorzálneho rohu po poranení miechy. Exp. Brain Res. 2006, 174, 660–666.

98. Naseri, K.; Saghaei, E.; Abbaszadeh, F.; Afhami, M.; Haeri, A.; Rahimi, F.; Jorjani, M. Úloha mikroglií a astrocytov pri syndróme centrálnej bolesti po elektrolytickej lézii v spinothalamickom trakte u potkanov. J. Mol. Neurosci. Mn 2013, 49, 470–479.

99. D'Angelo, R.; Morreale, A.; Donádio, V.; Boriani, S.; Maraldi, N.; Plazzi, G.; Liguori, R. Neuropatická bolesť po poranení miechy: Čo vieme o mechanizmoch, hodnotení a manažmente. Eur. Med. Pharmacol. Sci. 2013, 17, 3257–3261.

100. Finnerup, NB; Otto, M.; McQuay, HJ; Jensen, TS; Sindrup, SH Algoritmus na liečbu neuropatickej bolesti: Návrh založený na dôkazoch. Bolesť 2005, 118, 289–305.

101. Gugliandolo, E.; D'amico, R.; Cordaro, M.; Fusco, R.; Siracusa, R.; Crupi, R.; Impellizzeri, D.; Cuzzocrea, S.; Di Paola, R. Účinok PEA-OXA na neuropatickú bolesť a funkčné zotavenie po rozdrvení sedacieho nervu. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 264.

102. Sharma, K.; Sharma, D.; Sharma, M.; Sharma, N.; Bidve, P.; Prajapati, N.; Kalia, K.; Tiwari, V. Astaxantín zlepšuje behaviorálne a biochemické zmeny v in vitro a in vivo modeli neuropatickej bolesti. Neurosci. Lett. 2018, 674, 162–170.

103. Jiang, X.; Yan, Q.; Liu, F.; Jing, C.; Ding, L.; Zhang, L.; Pang, C. Chronická liečba trans-astaxantínom má antihyperalgetický účinok a koriguje komorbidné depresívne správanie u myší s chronickou bolesťou. Neurosci. Lett. 2018, 662, 36–43.

104. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Účinky astaxantínu na senzoricko-motorickú funkciu v kompresnom modeli poranenia miechy: Zapojenie signálnej dráhy ERK a AKT. Eur. J. Pain 2019, 23, 750–764.

105. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Astaxantín zmierňuje neurozápal prispel k neuropatickej bolesti a motorickej dysfunkcii po kompresnom poranení miechy. Brain Res. Bull. 2018, 143, 217–224. [CrossRef]

106. Marvizón, JC; McRoberts, JA; Ennes, HS; Pieseň, B.; Wang, X.; Jinton, L.; Corneliussen, B.; Mayer, EA Dva N-metyl-daspartátové receptory v gangliách dorzálnych koreňov potkanov s rôznym zložením a lokalizáciou podjednotiek. J. Comp. Neurol. 2002, 446, 325–341.

107. Gorman, AL; Yu, CG; Ruenes, GR; Daniels, L.; Yezierski, RP Stavy ovplyvňujúce nástup, závažnosť a progresiu spontánneho správania podobného bolesti po excitotoxickom poranení miechy. J. Pain 2001, 2, 229-240.

108. Yu, CG; Fairbanks, CA; Wilcox, GL; Yezierski, RP Účinky agmatínu, interleukínu-10 a cyklosporínu na správanie pri spontánnej bolesti po excitotoxickom poranení miechy u potkanov. J. Pain 2003, 4, 129–140.

109. Hains, pred Kr.; Waxman, expresia sodíkového kanála SG a molekulárna patofyziológia bolesti po SCI. Prog. Brain Res. 2007, 161, 195–203.

110. Ji, RR; Woolf, CJ Neurónová plasticita a signálna transdukcia v nociceptívnych neurónoch: Dôsledky pre iniciáciu a udržiavanie patologickej bolesti. Neurobiol. Dis. 2001, 8, 1-10.

111. Lerch, JK; Puga, DA; Bloom, O.; Popovich, PG glukokortikoidy a inhibičný faktor migrácie makrofágov (MIF) sú neuroendokrinné modulátory zápalu a neuropatickej bolesti po poranení miechy. Semin. Immunol. 2014, 26, 409–414.

112. Baastrup, C.; Finnerup, NB Farmakologická liečba neuropatickej bolesti po poranení miechy. CNS Drugs 2008, 22, 455–475.

113. Fakhri, S.; Aneva, IY; Farzaei, MH; Sobarzo-Sánchez, E. Neuroprotektívne účinky astaxantínu: Terapeutické ciele a klinická perspektíva. Molekuly 2019, 24, 2640.

114. Yamagishi, R.; Aihara, M. Neuroprotektívny účinok astaxantínu proti smrti gangliových buniek sietnice potkanov pri rôznych stresoch, ktoré vyvolávajú apoptózu a nekrózu. Mol. Vis. 2014, 20, 1796–1805.

115. Ikonomidou, C.; Bosch, F.; Mikša, M.; Bittigau, P.; Vöckler, J.; Dikranian, K.; Tenková, DÚ; Štefovská, V.; Turski, L.; Olney, JW Blokáda NMDA receptorov a apoptotická neurodegenerácia vo vyvíjajúcom sa mozgu. Science 1999, 283, 70–74.

116. Alexander, JK; Cox, GM; Tian, ​​JB; Zha, AM; Wei, P.; Kigerl, KA; Reddy, MK; Dagia, NM; Sielecki, T.; Zhu, MX; a kol. Inhibičný faktor migrácie makrofágov (MIF) je nevyhnutný pre zápalovú a neuropatickú bolesť a zvyšuje bolesť v reakcii na stres. Exp. Neurol. 2012, 236, 351–362.

117. islam, MS; Kaňák, F.; Iqbal, MA; islam, KF; Al-Mamun, A.; Uddin, MS Analýza stavu poruchy autistického spektra u detí s mentálnym postihnutím v Bangladéši. Biomed. Pharmacol. J. 2018, 11, 689–701.

118. Boyle, CA; Boulet, S.; Schieve, LA; Cohen, RA; Blumberg, SJ; Yeargin-Allsopp, M.; Visser, S.; Kogan, MD Trendy v prevalencii vývinových porúch u detí v USA, 1997-2008. Pediatria 2011, 127, 1034–1042.

119. Kern, JK; Geier, DA; Sykes, LK; Geier, MR Dôkaz neurodegenerácie pri poruche autistického spektra. Prekl. Neurodegener. 2013, 2, 17.

120. Kemper, TL; Bauman, M. Neuropatológia detského autizmu. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1998, 57, 645-652.

121. Lee, M.; Martin-Ruiz, C.; Graham, A.; Súd, J.; Jaroš, E.; Perry, R.; Iversen, P.; Bauman, M.; Perry, E. Abnormality nikotínových receptorov v cerebelárnej kôre pri autizme. Brain A J. Neurol. 2002, 125, 1483–1495.

122. Courchesne, E.; Pierce, K.; Schumann, CM; Redcay, E.; Buckwalter, JA; Kennedy, DP; Morgan, J. Mapovanie raného vývoja mozgu u autizmu. Neuron 2007, 56, 399-413.

123. Li, X.; Chauhan, A.; Sheikh, AM; Patil, S.; Chauhan, V.; Li, XM; Ji, L.; Brown, T.; Malik, M. Zvýšená imunitná odpoveď v mozgu autistických pacientov. J. Neuroimmunol. 2009, 207, 111–116.

124. Sabit, H.; Tombuloglu, H.; Rehman, S.; Almandil, NB; Čevik, E.; Abdel-Ghany, S.; Rashwan, S.; Abasiyanik, MF; Yee Waye, MM Metabolity črevnej mikrobioty u autistických detí: epigenetická perspektíva. Heliyon 2021, 7, e06105.

125. Granot, E.; Kohen, R. Oxidačný stres v detstve – v zdravotných a chorobných stavoch. Clin. Nutr. 2004, 23, 3–11.

126. Evans, TA; Siedlak, SL; Lu, L.; Fu, X.; Wang, Z.; McGinnis, WR; Fakhoury, E.; Castellani, RJ; Hazen, SL; Walsh, WJ Autistický fenotyp vykazuje pozoruhodne lokalizovanú modifikáciu mozgových proteínových vedľajších produktov oxidácie lipidov vyvolanej voľnými radikálmi. Am. J. Biochem. Biotechnol. 2008, 4, 61–72.

127. Sajdel-Sulkowska, E.; Lipinski, B.; Windom, H.; Audhya, T.; McGinnis, W. Oxidačný stres pri autizme: zvýšené hladiny cerebelárneho 3-nitrotyrozínu. Am. J. Biochem. Biotechnol. 2008, 4, 73–84.

128. Sajdel-Sulkowska, EM; Xu, M.; McGinnis, W.; Koibuchi, N. Zmeny v oxidačnom strese a hladinách neurotrofínu špecifické pre oblasť mozgu pri poruchách autistického spektra (ASD). Cerebellum 2011, 10, 43–48.

129. Krajčovičová-Kudlacková, M.; Valachovičová, M.; Mislanová, C.; Hudecová, Z.; Šustrová, M.; Ostatniková, D. Plazmatické koncentrácie vybraných antioxidantov u autistických detí a adolescentov. Bratislava Lek Listy 2009, 110, 247–250.

130. Ornoy, A.; Weinstein-Fudim, L.; Ergaz, Z. Prevencia alebo zmiernenie symptómov podobných autizmu u zvieracích modelov: Priblíži nás to k liečbe ľudského ASD? Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1074.

131. Lyu, Y.; Wu, L.; Wang, F.; Shen, X.; Lin, D. Suplementácia karotenoidov a kyselina retinová v regulácii imunoglobulínu A dysbiózy črevnej mikrobioty. Exp. Biol. Med. (Maywood) 2018, 243, 613–620.

132. Fernández, MJF; Valero-Cases, E.; Rincon-Frutos, L. Potravinové komponenty s potenciálom na použitie v terapeutickom prístupe k duševným chorobám. Curr. Pharm. Biotechnol. 2019, 20, 100–113.

133. Al-Amin, MM; Rahman, MM; Khan, FR; Zaman, F.; Mahmud Reza, H. Astaxantín zlepšuje poruchu správania a oxidačný stres v prenatálnom modeli autizmu u myší vyvolaných kyselinou valproovou. Správaj sa. Brain Res. 2015, 286, 112–121.

134. Xue, Y.; Qu, Z.; Fu, J.; Zhen, J.; Wang, W.; Cai, Y.; Wang, W. Ochranný účinok astaxantínu na deficity učenia a pamäte a oxidačný stres v myšom modeli opakovanej cerebrálnej ischémie / reperfúzie. Brain Res. Bull. 2017, 131, 221–228.

135. Wang, YL; Zhu, XL; Sun, MH; Dang, YK Účinky astaxantínu na regeneráciu axónov prostredníctvom signálnej dráhy cAMP/PKA u myší s fokálnym mozgovým infarktom. Eur. Med. Pharmacol. Sci. 2019, 23, 135–143.

136. Zhang, J.; Ding, C.; Zhang, S.; Xu, Y. Neuroprotektívne účinky astaxantínu proti poškodeniu nedostatku kyslíka a glukózy prostredníctvom signálnej dráhy PI3K/Akt/GSK3/Nrf2 in vitro. J. Cell. Mol. Med. 2020, 24, 8977–8985.

137. Nai, Y.; Liu, H.; Bi, X.; Gao, H.; Ren, C. Ochranný účinok astaxantínu na akútny mozgový infarkt u potkanov. Hum. Exp. Toxicol. 2018, 37, 929–936.

138. Cakir, E.; Cakir, U.; Tayman, C.; Turkmenoglu, TT; Gonel, A.; Turan, IO Priaznivé účinky astaxantínu na poškodenie mozgu v dôsledku ischemicko-reperfúzneho poškodenia. Hrebeň. Chem. Obrazovka s vysokou priepustnosťou. 2020, 23, 214–224.

139. Carelli, S.; Giallongo, T.; Gombalová, Z.; Rey, F.; Gorio, MCF; Mazza, M.; Di Giulio, AM Pôsobenie proti neurozápalu pri experimentálnej Parkinsonovej chorobe podporuje obnovu funkcie: Účinky podávania Er-NPC. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 333.

140. Stewart, JS; Lignell, A.; Pettersson, A.; Elfving, E.; Soni, MG Hodnotenie bezpečnosti biomasy mikrorias bohatej na astaxantín: Štúdie akútnej a subchronickej toxicity na potkanoch. Food Chem. Toxicol. Int. J. Publ. Br. Ind. Biol. Res. Doc. 2008, 46, 3030-3036.

141. Hussein, G.; Nakamura, M.; Zhao, Q.; Iguchi, T.; Goto, H.; Sankawa, U.; Watanabe, H. Antihypertenzívne a neuroprotektívne účinky astaxantínu u experimentálnych zvierat. Biol. Pharm. Bull. 2005, 28, 47–52.

142. EFSA Panel on Dietetic Products, N. Allergies. Vedecké stanovisko k bezpečnosti zložiek bohatých na astaxantín (AstaREAL A1010 a AstaREAL L10) ako nových zložiek potravín. EFSA J. 2014, 12, 3757.

143. Aditíva, EPO; Krmivo, POSUIA Vedecké stanovisko k bezpečnosti a účinnosti syntetického astaxantínu ako kŕmnej prísady pre lososy a pstruhy, iné ryby, okrasné ryby, kôrovce a okrasné vtáky. EFSA J. 2014, 12, 3724.

144. Imai, A.; Oda, Y.; Ito, N.; Seki, S.; Nakagawa, K.; Miyazawa, T.; Ueda, F. Účinky výživového doplnku astaxantínu a sesamínu na dennú únavu: Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, obojsmerná krížová štúdia. Živiny 2018, 10, 281.

145. Mašhadi, NS; Zakerkish, M.; Mohammadiasl, J.; Zarei, M.; Mohammadshahi, M.; Haghighizadeh, MH Astaxantín zlepšuje metabolizmus glukózy a znižuje krvný tlak u pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2018, 27, 341–346.

146. Brendler, T.; Williamson, EM Astaxanthin: Koľko je príliš veľa? Bezpečnostný prehľad. Phytother. Res. 2019, 33, 3090–3111.

147. Kajita, M.; Kato, T.; Yoshimoto, T.; Masuda, K. Štúdia o bezpečnosti podávania vysokých dávok astaxantínu. Folia Jpn. Oftalmol. Clin. 2010, 3, 365–370.

148. Kupčinská, L.; Lafolie, P.; Lignell, A.; Kiudelis, G.; Jonaitis, L.; Adamonis, K.; Andersen, LP; Wadström, T. Účinnosť prírodného antioxidantu astaxantínu pri liečbe funkčnej dyspepsie u pacientov s infekciou Helicobacter pylori alebo bez nej: Prospektívna, randomizovaná, dvojito zaslepená a placebom kontrolovaná štúdia. Phytomedicine Int. J. Phytother. Phytopharm. 2008, 15, 391–399.

149. Katsumata, T.; Ishibashi, T.; Kyle, D. Hodnotenie subchronickej toxicity prírodného karotenoidového extraktu Paracoccus carotinifaciens bohatého na astaxantín u potkanov. Toxicol. Rep. 2014, 1, 582–588.

Eshak I. Bahbah 1 , Sherief Ghozy 2 , Mohamed S. Attia 3 , Ahmed Negida 4 , Talha Bin Emran 5 , Saikat Mitra 6 , Ghadeer M. Albadrani 7 , Mohamed M. Abdel-Daim 8 , Md. 9 Sahab Uddin a Ježiš Simal-Gandara 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Lekárska fakulta Univerzity Zagazig, Zagazig 44519, Egypt; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Department of Pharmacy, BGC Trust University Bangladesh, Chittagong 4381, Bangladesh; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Katedra biológie, College of Science, Univerzita princeznej Nourah bint Abdulrahman, Rijád 11474, Saudská Arábia; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Farmakologické oddelenie, Fakulta veterinárneho lekárstva, Univerzita Suezského prieplavu, Ismailia 41522, Egypt; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Katedra farmácie, Juhovýchodná univerzita, Dháka 1213, Bangladéš

10 Pharmakon Neuroscience Research Network, Dháka 1207, Bangladéš

11 Skupina pre výživu a bromatológiu, Katedra analytickej a potravinárskej chémie, Fakulta potravinárskej vedy a technológie, University of Vigo – Areál Ourense, E32004 Ourense, Španielsko