Časť 1: Spojenie neurobiológie vývojového poranenia mozgu: Arborizácia neurónov ako regulátor dysfunkcie a potenciálny terapeutický cieľ
Mar 21, 2022
ali.ma@wecistanche.com
Kliknite naCistancheherba na liečbu Alzheimerovej choroby
Ane Goikolea-Vives a Helen B. Stolp *
Katedra komparatívnych biomedicínskych vied, Royal Veterinary College, London NW1 0TU, UK; agoikoleavive18@rvc.ac.uk
* Korešpondencia: hstolp@rvc.ac.uk
Abstrakt: Poruchy nervového vývoja môžu pochádzať z komplexnej kombinácie genetických variácií a environmentálnych tlakov na kľúčové vývojové procesy. Napriek tejto komplexnej etiológii a rovnako zložitému súboru syndrómov a stavov diagnostikovaných pod hlavičkou neurovývojových porúch existujú v neuropatológii týchto stavov paralely, ktoré naznačujú prekrývajúce sa mechanizmy bunkového poškodenia a dysfunkcie.Neuronalarborizácia je proces predlžovania dendritov a axónov, ktorý je nevyhnutný pre spojenie medzi neurónmi, ktoré je základom normálnej funkcie mozgu. Prerušená arborizácia a tvorba synapsií sú bežne hlásené pri neurovývojových poruchách. Tu zhrnieme dôkazy o prerušenej neuronálnej arboristickej kontrole pre Citation: Goikolea-Vives, A.; Stolp, HB Prepojenie neurobiológie vývojového poškodenia mozgu:NeuronalArborizácia ako regulátor dysfunkcie a potenciálny terapeutický cieľ. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 8220. https://doi.org/ 10.3390/ijms22158220
Akademický redaktor:
Giuseppe Lazzarino
Prijaté: 2. júla 2021
Prijaté: 28. júla 2021
Zverejnené: 30. júla 2021
Poznámka vydavateľa: MDPI zostáva neutrálny, pokiaľ ide o jurisdikčné nároky v publikovaných mapách a inštitucionálnych afiliáciách.
Copyright: © 2021 od autorov. Držiteľ licencie MDPI, Bazilej, Švajčiarsko. Tento článok je otvoreným článkom distribuovaným za podmienok a
podmienky Creative Commons
Licencia Attribution (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/).
v týchto podmienkach, so zameraním predovšetkým na kortex a hipokampus. Okrem toho skúmame vývojovo špecifické mechanizmy, ktorýmineurónovéarborizácia je regulovaná. Nakoniec diskutujeme o kľúčových regulátorochneurónovéarborizácia, ktorá by mohla súvisieť s neurovývojovým ochorením a potenciál pre farmakologickú modifikáciu arborizácie a vytváranie synaptických spojení, ktoré môžu v budúcnosti poskytnúť terapeutický prínos.
Kľúčové slová: dendritická arborizácia; dendritická chrbtica; tvorba synapsií; neurovývojová porucha; perinatálne poranenie mozgu
1. Úvod
Dendritické tŕne spolu s dendritickými tŕňmi v ostnatých neurónoch sú zásadné pri regulácii informácií prijatých neurónom a spôsobu, akým sa tieto informácie spracovávajú a na základe ktorých sa pôsobí. Výsledkom je, že zmeny v dendritickej arborizácii alebo tvorbe dendritických tŕňov majú dramatický vplyv na funkciu mozgu. Dôkazom toho je množstvo výskumov, ktoré korelujú zmeny dendritov a dendritických tŕňov so závažnosťou kognitívnych a behaviorálnych symptómov neurovývojových, neuropsychiatrických a neurodegeneratívnych porúch.
Tvorba dendritov je relatívne neskorá a predĺžená vývojová udalosť po dlhšom období proliferácie, ktorá sa riadi všeobecne stereotypným vzorom pre všetky neuróny. Je poháňaný kombináciou vnútorných geneticky regulovaných procesov, obzvlášť dôležitých počas skorých fáz rozšírenia neuritov, ktoré sú potom dynamicky ovplyvňované množstvom vonkajších podnetov, vrátane regulácie závislej od aktivity [1–3]. Na identifikáciu potenciálnych terapií na nápravu narušenej arborizácie a konektivity pri neurovývojových poruchách je potrebné pochopiť dôsledky genetických a environmentálnych udalostí na dendritickú arborizáciu, časovú závislosť týchto porúch a schopnosť štrukturálnej alebo funkčnej kompenzácie. ako súčasť normálneho vývoja. Aj keď sa v našom chápaní mnohých z týchto oblastí dosahuje pokrok, stále chýba prehľad a integrácia informácií potrebných na dosiahnutie požadovaného pokroku v terapeutickom objavovaní. Aby sme tento pokrok uľahčili, preskúmame prepojenia medzi poruchami neurovývoja a narušeným vývojom dendridov, pričom zvážime potenciálne dôsledky narušenia na fungovanie neurónových sietí. Budú sa skúmať mechanizmy, ktoré sú základom zmien dendritickej a synaptickej hustoty pri neurovývojových poruchách, najmä so zameraním na tie mechanizmy, ktoré sú sľubné pre terapeutickú intervenciu.
2. Prerušená neuronálna arborizácia pri neurovývojových poruchách
Neuronalmorfológia je hlavným determinantomneurónovékonektivitu a normálnu funkciu mozgu [4,5]. Vzorec dendritického vetvenia, ako aj dendritická hustota a hustota, veľkosť a morfológia určujú účinnosť prenosu, integrácie a spracovania synaptického vstupu [5,6]. Mnohé neurovývojové patológie vykazujú dendritické abnormality a abnormality chrbtice, zhrnuté na obrázku 1 [7–10]. Napríklad postmortálne štúdie mozgu u autistických pacientov uvádzali zníženú zložitosť dendritického vetvenia v hipokampálnych oblastiach CA1 a CA4 [11], zníženie počtu dendritov v dorzolaterálnom prefrontálnom kortexe [12] a zvýšenú hustotu chrbtice v kortikálnych pyramídových neuróny [13]. Dendritické abnormality sú základným znakom syndrómov, ako je Downov syndróm, Rettov syndróm, syndróm fragilného X a fenylketonúria; pacienti vykazovali znížený počet a dĺžku dendritických tŕňov, ako aj abnormálnu morfológiu a počet dendritických tŕňov v mozgovej kôre (prehľad v [14]). Poruchy ako epilepsia a traumatické poranenia mozgu (TBI), na ktorých sa podieľa excitotoxicita, sú tiež spojené s aberantnou štruktúrou a distribúciou dendritickej chrbtice [15]. Posmrtné správy od pacientov s epilepsiou ukázali zníženú komplexnosť dendritických vetvení, menej vetiev, ako aj zníženú hustotu chrbtice a dendritický opuch v kortikálnych pyramidálnych neurónoch vrstvy III [16]. U týchto pacientov boli v hipokampe pozorované dendritické varikozity a strata dendritických tŕňov [17]. Perinatálne hypoxické/ischemické poškodenie mozgu môže mať za následok dlhodobé neurologické defekty alebo smrť novorodenca (prehľad v [18]). Štúdie na zvieratách ukázali, že hypoxicko-ischemické príhody vedú k strate dendritických tŕňov, objaveniu sa dendritických varikozit, skrátenej dendritickej dĺžke a dendritickému vetveniu v kortikálnych pyramidálnych neurónoch potkanov [19,20] a ovčích kortikálnych a subkortikálnych neurónoch [21–24]. .
Obrázok 1. Schematický diagram sumarizujúci s ochorením spojené zmeny v dendritickej arborizácii a tvorbe chrbtice. Neurotypický neurón vytvára zložité vetvenie a dlhé a početné dendrity. Vyvíja tiež relatívne stabilné a zrelé tŕne. Jedinci s ASD často vykazujú zníženú zložitosť dendritického vetvenia a zvýšenú prítomnosť nezrelých/tŕnitých tŕňov a zvýšenú hustotu chrbtice. Zistilo sa, že neuróny pacientov s krehkým X a Rettovým syndrómom vykazujú kratšie a menej bohaté dendrity a abnormálne dlhé a tenké tŕne so zvýšenou hustotou. U pacientov s epilepsiou bolo pozorované, že neuróny tvoria kratšie a menej rozvetvené tŕne, ktoré často vykazujú varixy a deformáciu chrbtice a hustota chrbtice je tiež znížená. Neuróny schizofrenických jedincov vykazujú zníženú veľkosť chrbtice a abnormálne krčky chrbtice, menšie sómy a znížený počet dendritov. U jedincov s hypoxiou/ischémiou alebo TBI neuróny vytvárali menej a kratšie dendrity s varikozitami a zúženiami a vykazovali zníženú hustotu chrbtice a prítomnosť abnormálnych tŕňov. V neurónoch od pacientov s AD a PD bola pozorovaná skrátená dendritická dĺžka a vetvenie, ako aj strata chrbtice. AD – Alzheimerova choroba, ASD – porucha autistického spektra, PD – Parkinsonova choroba, TBI – traumatické poranenie mozgu.
3. Arborizácia neurónov a formovanie synapsií ako súčasť formovania kortikálneho okruhu
Najskoršie kortikálne okruhy u ľudí sa vytvárajú u preláta v 5. gestačnom týždni [25–28]. Neuróny v preláte vytvárajú primitívne a dočasné synaptické spojenia so susednými bunkami fungujúcimi ako dočasné ciele, kým migrujúce neuróny neprídu a nevytvoria stabilnejšie spojenia. Tieto preplatničkové neuróny sú tiež prvými neurónmi, ktoré vyčnievajú mimo mozgovú kôru. Ako sa kortikálne laminy vyvíjajú, neuróny generujú spojenia na krátke a dlhé vzdialenosti, aby vytvorili lokálne a globálne prepojené neurónové siete. Vývojové procesy po migrácii a diferenciácii majú spočiatku za následok nadmernéneurónovéarborizácia a synaptická konektivita. Tieto vyžadujú spresnenie, najprv spontánnou aktivitou a neskôr aktivitou závislou od vonkajších stimulov, aby sa vytvorili a vytvorili zrelé nervové okruhy [29]. Spontánnyneurónovéaktivita je nevyhnutná pre počiatočný rozvoj konektivity a cez talamokortikálnu dráhu sa dostáva do mozgovej kôry ešte predtým, ako bola dokončená radiálna migrácia kortikálnych neurónov [30]. Seminárové štúdie uskutočnené na zrakovom systéme prenatálnych mačiek ukázali, že blokovanie spontánneho odpálenia akčných potenciálov pred otvorením očí narušilo normálne axónové koncové vetvenie gangliových buniek sietnice [31] a neurónov talamokortikálnej dráhy, čo viedlo k aberantnej tvorbe očnej dominancie. stĺpcov v primárnej zrakovej kôre [32]. Vo vyvíjajúcom sa somatosenzorickom kortexe u myší, skôr než môžu byť prijaté akékoľvek senzorické stimuly, absencia spontánnej aktivity, ktorá pochádza z talamu, vedie ku kortikálnym hyperexcitabilným okruhom a aberantnému vývoju funkčných stĺpcových štruktúr [33].
Ako mozog dozrieva a začína prijímať zmyslové vstupy, počet, typ a sila synapsií sa mení v dôsledkuneurónovéčinnosť. Táto neurónová aktivita umožňuje nielen pridávanie jedinečných informácií do neurónových vzorcov, ale tiež podporuje zdokonalenie obvodov a je nevyhnutná pri vývoji zrelých obvodov. Po narodení je dendritická morfogenéza obzvlášť citlivá na vstupy závislé od aktivity a je dôležité určiťneurónovédendritická štruktúra a typ spojenia, ktoré sa má vytvoriť [34]. Okrem toho sa dendritické vetvy môžu remodelovať v reakcii na poškodenie spôsobené zranením alebo chorobou. Schopnosť pretvarovať sa a prispôsobiť sa zmenám sa nazýva plasticita a ukázalo sa, že je prítomná počas celého dospelého života [35,36].
Počas prvých 18 mesiacov života sa rýchlosť dendritickej morfogenézy a synaptogenézy zvyšuje a vývojové procesy, ako je prestavba synapsií a prerezávanie závislej na skúsenostiach, pristupujú ku kritickému obdobiu, v ktorom sa nesprávne načasovanie a rýchlosť navrhuje viesť k rozvoju niekoľkých neurovývojových poruchy [26,37,38]. Dendritické a synaptické prerezávanie je poháňané súhrou neurónov, mikroglií a astrocytov [39]. Prerezávanie prebieha v dvoch fázach: priamo po narodení – v ranom detstve – aby sa zabezpečila správna tvorba zmyslových okruhov; a počas prechodu z detstva, dospievania a dospelosti k remodelácii okruhov zapojených do vyšších kognitívnych funkcií vrátane sebaregulácie [39,40]. Abnormálne prerezávanie vedie k aberantnej dendritickej arborizácii a synaptickej funkcii.
Je zaujímavé, že sa zdá, že dozrievanie dendritov a prejav behaviorálnych symptómov niektorých neurovývinových porúch sú v dočasnom korelácii [41]. Napríklad nástup poruchy autistického spektra (ASD) sa zhoduje s dendritickým rastom a arborizáciou, ku ktorému dochádza počas raného detstva [42], a prejavom symptómov poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) v strednom a neskorom detstve a schizofrénie počas neskorej adolescencie dendritické a synaptické prerezávanie [40,41]. Patológia ASD bola spojená s narušenou excitačnou/inhibičnou rovnováhou a abnormálnou konektivitou asociačných oblastí vyššieho rádu [43]. Keďže ASD je často sprevádzaná zväčšením veľkosti mozgu počas prvých 3 rokov života, predpokladá sa, že by to mohlo byť spôsobené dendritickým nadmerným rastom alebo nedostatkom v prerezávaní a udržiavaní normálneho počtu buniek [42]. ADHD a Tourettov syndróm sa objavujú neskoro v detstve a sú charakterizované nedostatočnou konektivitou v nervových obvodoch spojenou so samoreguláciou a inhibičnou kapacitou. Ukázalo sa tiež, že pacienti s ADHD dosahujú maximálnu hrúbku kôry neskôr ako ich neurotypickí náprotivky [44]. Typický nástup schizofrénie sa vyskytuje počas dospievania alebo mladej dospelosti. U schizofrenických pacientov sa počas puberty kortikálne stenčenie vyskytuje rýchlejším tempom a rozširuje sa do susedných oblastí v porovnaní s vekovo zodpovedajúcimi kontrolami [45]. Predpokladá sa, že dôvodom nadmerného stenčenia je buď znížené dendritické vetvenie a znížený počet buniek, alebo častejšie nadmerné synaptické prerezávanie alebo nepravidelná synaptická remodelácia [46,47]. Z týchto informácií môžeme konštatovať, že neudržanie správneho dendritického dozrievania vedie k abnormálnemu stavuneurónovéfunkcie a založenie okruhu, čo v konečnom dôsledku vedie k rozvoju atypických behaviorálnych symptómov spojených s neurovývinovými poruchami. V tomto kontexte je teraz dôležité zvážiť špecifické načasovanie udalostí dendritického dozrievania a signalizačné mechanizmy, ktoré ich podporujú.
4. Časová os vývoja a regulácia arborizácie neurónov a formovania synapsií
Morfológia zrelých neurónov je charakterizovaná množstvom vysoko rozvetvených procesov, ktoré vychádzajú z tela bunky. Tieto neurity sa spočiatku rozširujú podobným spôsobom, pred špecializáciou, do axónov a dendritov, pričom tvorba chrbtice je súčasťou neskorej dendritickej špecializácie v ostnatých neurónoch [2,3,8]. Fázy dendritickej arborizácie možno zhrnúť ako (i) rast (charakterizovaný počiatočnou pomalou fázou a následným rýchlym predlžovaním), po ktorom nasleduje (ii) dynamické predlžovanie a zaťahovanie, čo vedie k záverečnej perióde (iii) stabilizácie dendritu (obrázok 2 ) [2]. Okrem týchtoneurónovév závislosti od procesov, existuje predĺžená doba prerezávania, ktorá je obzvlášť závislá od environmentálnych podnetov (prehľad v [1]). Preto existuje stereotypný prvok dendritickej arborizácie, hoci existujú rozdiely v načasovaní udalostí medzi jednotlivými typmi buniek, oblasťami mozgu a druhmi.
Obrázok 2. Schematický diagram sumarizujúci porovnávací časový rámec, v ktorom sa vyskytujú kľúčové udalosti v dendritickej arborizácii. Dendritické vetvenie začína tvorbou primárnych vetiev, ktoré bezprostredne nasledujúneurónovémigráciu do svojej konečnej polohy. Potom dochádza k procesom vetvenia za vzniku sekundárnych a terciárnych vetiev, ako aj k predlžovaniu vetiev. V tomto období dochádza k počiatočnej tvorbe dendritických tŕňov a následne synapsií. Reorganizácia a stabilizácia dendritických vetiev, tŕňov a synapsií nastáva vo vývojových procesoch pomerne neskoro. Porovnávací časový rámec týchto udalostí je znázornený pre myš, ovce, primáty (okrem človeka) a ľudský mozog. E—embryonálny deň, GW—gestačný týždeň, P—postnatálny deň.
4.1. Progresia a načasovanie vývoja dendritu
Údaje zozbierané od mnohých druhov ukazujú všeobecný vzor dendritickej expanzie počas prvých rokov života, kde predlžovanie dendritických vetiev a zvyšujúca sa zložitosť vetiev korelujú so synaptickou tvorbou. Tento proces sa stabilizuje pred obdobím reorganizácie a synaptického prerezávania počas ranej adolescencie, keď sa u dospelých vytvoria vzorce arborizácie a synaptickej konektivity (pozri obrázok2). Typické vzory skorého vetvenia, vizualizované Golgiho farbením, ukazujú jeden apikálny primárny dendrit spolu s 3–9 bazálnymi dendritmi [48]. Tieto sa rozširujú po dokončení migrácie, pričom sa predpokladá, že vedúci migračný okraj v tomto bode prechádza z primárneho apikálneho neuritu. Zdá sa, že prechod z migrácie na dendritické rozšírenie, prinajmenšom u myší, je uľahčený odstránením inhibície Sox11 vo včasnom postnatálnom kortexe [49]. Axón sa vo všeobecnosti špecializuje na bazálny neurit, zatiaľ čo zvyšok prispieva k dendritickému stromu. V ľudskom mozgu bolo prvé dendritické vetvenie hlásené medzi 16. – 26. týždňom tehotenstva, pričom sa predlžovalo až do 36.50,51] a v termíne je prítomná zavedená, hoci základná, dendritická štruktúra s kortikálnymi neurónmi 30–55 percent ich maximálnej dĺžky [52]. Podobne zavedená arborizácia bola opísaná ako termín pre primáty (okrem človeka) [53]. Zdá sa, že v kortikálnych neurónoch bazálne dendrity vytvárajú svoju komplexnosť skôr ako apikálne dendrity, pričom po termíne nie sú v bazálnych dendritoch identifikované žiadne nové vetvy [52]. V myšom mozgu sa tieto kroky z veľkej časti vyskytujú v prvom postnatálnom týždni, pričom vetvenie je v podstate ekvivalentné ľudskému termínu, okolo postnatálneho dňa (P)7-10 (pozri porovnávacie údaje v [49,54–56] ako príklady). U oviec, ďalšieho bežného zvieraťa na modelovanie vývojového poranenia mozgu, sa dendritická arborizácia v kôre začína okolo {{0}}.7–0,85 gestácie (pozri údaje v [21,23,24]).
Analýza neurónov vrstvy V v ľudskom prefrontálnom kortexe naznačuje, že existuje rýchla fáza dendritickej expanzie a vetvenia, ktorá pokračuje až do veku 5 rokov.57]. Potom nasleduje dlhé obdobie lokálnej dynamickej reorganizácie dendritických vetiev. Väčšina údajov týkajúcich sa tohto obdobia dynamickej reorganizácie pochádza zo štúdií na hlodavcoch alebo bunkových kultúrach skúmajúcich molekulárne mechanizmy regulujúce tieto štádiá dendritickej arborizácie (diskutované nižšie). Existuje aj značná časť práce v oblasti zebry, ktorá využíva kapacitu geneticky vylepšeného časozberného zobrazovania na výber špecifických vývojových udalostí. Zatiaľ čo sa tento prehľad zameriava predovšetkým na zistenia z mozgu cicavcov, údaje o zebrách sú dôležitým doplnkom v tejto oblasti a sú preskúmané v [58]. Údaje z mozgu myši jasne ukazujú tvorbu primárnych vetiev pomocou P10, s pokračujúcim spracovaním sekundárnych a terciárnych vetiev približne do P40 [50]. Rozdiely v dendritickej arborizácii medzi kortikálnymi oblasťami sú zistiteľné v neonatálnom ľudskom mozgu, pričom sa zdá, že ako prvý sa vyvíja primárna motorická kôra (na základe identifikácie dlhších dendritov a väčšieho počtu dendritických tŕňov) [59]. Zdá sa, že synaptická hustota v oblasti zraku a sluchu sa vyvíja relatívne skoro.60]. V oboch meraniach sa zdá, že prefrontálny kortex zaostáva vo svojom dozrievaní s menej zložitými dendritickými vetvami [52] a znížený počet synapsií v ranom veku [60]. Údaje zo šimpanzovho mozgu ukazujú podobný model dozrievania: neuróny v prefrontálnom kortexe sú naďalej menej prepracované až do prerezávania dospievajúcich, hoci v konečnom dôsledku vykazujú komplexnejšiu štruktúru vetvenia ako neuróny v iných kortikálnych oblastiach.53].
Dôkazy o rozdieloch medzi pohlaviami v arborizácii dendritov začínajú rásť zo zmesi štúdií in vivo a in vitro. Tieto štúdie ukazujú zreteľne zvýšenú komplexnosť v dendritických tŕňoch hipokampálnych neurónov u samcov myší na P28 v porovnaní s ich ženskými náprotivkami [61]. Tento výsledok bol replikovaný v primárnomneurónovo-gliovékultúry z P0 hipokampálneho tkaniva v rovnakom myšacom kmeni a zdalo sa, že sú aspoň čiastočne závislé od estrogénu [61]. Tieto rozdiely vo vytváraní dendritických tŕňov medzi mužmi a ženami môžu pomôcť vysvetliť dobre známe rozdiely medzi pohlaviami v prezentácii a diagnostike neurovývojových porúch. Zatiaľ čo štúdia Keila a kol. (2017) spája tieto pohlavné rozdiely s aktiváciou estrogénového receptora [61], štúdia Beyera a Karolczaha (2000) o primárnom dopaminergnom strednom mozgu myšíneurónovékultúr naznačuje, že estrogén môže tiež stimulovať rast neurónov nezávisle od
estrogénový receptor, namiesto toho, aby bol závislý na fosforylácii CREB odvodenej od cAMP a PKA [62]. Okrem toho existujú určité dôkazy zo štúdií na myšiach, ktoré naznačujú, že pohlavné rozdiely vo vývoji mikroglií (vrodený a nasledujúci zápal) môžu prispieť k pozorovaným rozdielom vneurónovéčíslo arborizácie a synapsie [63].
4.2. Dendritické tŕne a synaptický vývoj
Dendritické tŕne sú mikroskopické membránové výbežky obsahujúce receptívny postsynaptický kompartment synapsií v mozgu.15]. Chrbtice obsahujú neurotransmitery, neuropeptidy, receptory, signálne molekuly, iónové kanály a ďalšie proteíny, ktoré sa podieľajú na synaptickom prenose. Novovytvoreným dendritom chýbajú synapsie a tŕne. Počas spinogenézy sa z dendritického tŕňa vynárajú tenké dynamické výbežky podobné prstom nazývané filopódia. Tieto filopódie môžu pri kontakte s axónmi vytvárať nezrelé synapsie; synapsie sa môžu vyskytovať po celej dĺžke filopódia a na jeho báze a môžu prijímať viaceré synapsie [64]. Ako spinogenéza postupuje, dĺžka a frekvencia filopódií sa zmenšuje a dendrity začínajú produkovať tenké, zavalité a zrelé hríbovité ostne zo stiahnutých filopódií [65].
Tvorba dendritickej chrbtice na ostnatých neurónoch nasleduje po dendritickom rozvetvení po prirodzenom oneskorení, pričom nezrelé tŕne sú detekovateľné na neurónoch v ľudskom hipokampe do 36. týždňa tehotenstva, v čase, keď sú prítomné viaceré dendritické vetvy [50]. K tvorbe chrbtice pravdepodobne dôjde v kôre ešte skôr, pretože synapsie možno detegovať už vo veku 27 týždňov po počatí, v rozsahu od 3 do 10 synapsií/100 um v závislosti od kortikálnej oblasti [60]. Synaptická hustota sa zvyšuje na vrchol (~ 60 synapsií/100 um) vo veku okolo 4 rokov a potom klesá počas dospievania na hustotu dospelých približne 35 synapsií/100 um.60]. V kôre myši sú tŕne jasne prítomné v nezrelých stavoch pred P10 a viditeľne zrelé v P20 [54]. Synapsie sú detegovateľné od P5, rýchlo sa zvyšujú na veľké stabilné číslo medzi P10–17 [66]. Vzory tvorby synapsií sa v celom mozgu líšia, začínajú skôr vo vnútorných kortikálnych vrstvách (V, VI) v porovnaní s vonkajšími vrstvami (II, III), po vývoji kôry dovnútra von [60].
