Časť 2: Aká je úloha BDNF pri experimentálnom a klinickom traumatickom poranení mozgu?

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Pls kliknite sem pre časť 1

3.5.2. Diéta

Celkom 15 štúdií skúmalo rôzne účinky diétnej liečby natraumatickémozogzraneniena zvieracích modeloch. To zahŕňalo liečbu astaxantínom (hermálny liek získaný z morských plodov s antioxidačnými účinkami) [77], čučoriedkami [51], kalorickým obmedzením [94], extraktom zelerového oleja [82], kurkumínom [53,61], etanolom [95]. , Immunocal (bielkovinový doplnok bohatý na cysteín) [96], prokyanid [65], resolvín [97], trelahóza [98], vitamín E [60] a liečba nx3 mastnými kyselinami [55,99] alebo nx3 nedostatok mastných kyselín [ 54].

Chandrasekar a kol. skúmali účinok akútnej intoxikácie etanolom v spojení s traumou a zistili, že trauma zvýšila mRNA BDNF v hipokampe bilaterálne 1 a 3 hodiny po traume v porovnaní so simuláciou a že zvýšená regulácia BDNF vyvolaná TBI bola výrazne znížená predliečením etanolom [95] .

Ren a kol. skúmali Resolvin, derivát dokosahexaenovej (DHA) esenciálnej n{0}} mastnej kyseliny. Štúdia skúmala expresiu BDNF proteínu v hipokampe v 7. DPI a tiež zistila, že TBI indukuje expresiu BDNF proteínu a že Resolvin D1 ďalej zvyšuje expresiu BDNF a zlepšuje kognitívne účinky TBI pri testoch podmieňovania strachu a chôdzi s lúčom [97].

Agrawal a kol. zistili, že FPI znižuje expresiu proteínu BDNF vo frontálnom kortexe pri 7 DPI, konkrétne u zvierat vystavených nedostatku nx3 mastných kyselín, ale že predbežné ošetrenie nx3 mastnými kyselinami tomu zabránilo. Tiež ukázali, že skupiny liečené n-3 mastnými kyselinami strávili viac času v otvorených ramenách zvýšeného plus-bludiska, čo naznačuje zníženú úzkosť [99]. Ji a spol. ukázali, že liečba astaxantínom zlepšila expresiu proteínu BDNF na 7 DPI v ipsilaterálnom kortexe, ako aj rýchlejšie zotavenie NSS a zlepšenie výkonu v teste na rotarode [77]. Krishna a spol. zistili, že suplementácia čučoriedkami zvýšila expresiu proteínu BDNF v ipsilaterálnom hipokampe pri 14 DPI, ako aj zlepšila výkonnosť v Barnesovom bludisku, avšak vo zvýšenom plus-bludisku nebola pozorovaná žiadna významná zmena ani v skupine s traumou, ani v liečebných skupinách [51]. Wu a kol. skúmali ipsilaterálny hipokampus na 4 DPI a zistili, že kurkumín v strave zlepšuje expresiu proteínu BDNF po traume, ako aj výkonnosť v MWM [53]. Okrem toho neskôr ukázali, že kurkumín v potrave tiež zlepšil expresiu proteínu BDNF pri 8 DPI a zlepšil výsledky v chôdzi s lúčom [61]. Ignowski a kol. zistili, že liečba Immunocal celkovo zvýšila expresiu proteínu BDNFmozoglyzátu pri 3 DPI a tiež zlepšili výsledky v testoch chôdze s lúčom, rotarode a Barnesovom bludisku [96]. Prokyanidíny skúmali Mao et al. ktorí zistili, že liečba zvýšila expresiu proteínu BDNF na 14 DPI v ipsilaterálnom hipokampe a zlepšila výkonnosť MWM [65]. Nakoniec Aiguo a kol. zistili, že liečba vitamínom E zvýšila expresiu proteínu BDNF 1 týždeň po traume v ipsilaterálnom hipokampe a zlepšila výsledky, ako to testovala MWM [60]. V súhrne sa zdá, že niekoľko diétnych liečebných postupov ovplyvňuje expresiu BDNF a existuje korelácia medzi zvýšenou expresiou BDNF a zlepšeným výsledkom.

Cistanche má veľmi dobrý neuroprotektívny účinok

3.5.3. Liečba kmeňovými bunkami

V recenzovanom materiáli 9 štúdií skúmalo liečbu kmeňovými bunkami a ich účinok na expresiu BDNF po TBI. Mahmood a kol. skúmali intravenóznu liečbu bunkami stromálnej drene značenými bromodeoxyuridínom (BrdU). Zistili zvýšené BrdU-pozitívne bunky v periléziových oblastiach, čo naznačuje migráciu kostných stromálnych buniek (MSC). Okrem toho zistili, že liečba MSC významne zvýšila BDNF pri 8 DPI, ale nie 2 alebo 5 DPI v porovnaní s vehikulom. Nakoniec zistili, že skupina liečená MSC mala lepšie skóre v mNSS a rotarode v porovnaní s kontrolnými skupinami [100]. Mahmood a kol. skúmali aj dlhodobé zotavenie (90 DPI) a rôzne dávky intravenóznej liečby stromálnymi kmeňovými bunkami kostnej drene (BMSC). Zistili, že vyššie dávky BMSC (4 × 106 a 8 × 106) významne zvýšili hladiny BDNF-proteínu v porovnaní s nízkou dávkou (2 × 106) a vehikulom. Zistili tiež, že vysoké a stredné dávky (4 × 106 a 8 × 106) zlepšili NSS v porovnaní so skupinami s nízkou dávkou a vehikulom. Nakoniec zistili od dávky závislé zvýšenie expresie GFAP v perilézii [101]. Feng a kol. skúmali BMSC s intravenóznym podaním a zistili, že zvieratá liečené BMSC významne zvýšili počet buniek exprimujúcich pohlavie určujúcu oblasť Y (SRY) spoločne značenú buď nervovým nukleárnym antigénom (NeuN) alebo gliovým vláknitým kyslým proteínom (GFAP) v ipsilaterálnom kortexe potkanov v porovnaní so zvieratami liečenými vehikulom, čo naznačuje, že BMSC migrovali do poranenej oblasti a diferencovali sa naneurónya astrocyty. Okrem toho zistili, že samotný TBI nemal žiadny vplyv na expresiu proteínu BDNF v 14. DPI ipsilaterálnej kôry, ale že liečba BMSC významne zvýšila expresiu proteínu BDNF v porovnaní s simulovanou aj traumatickou skupinou [81]. Deng a kol. skúmali interakciu medzi liečbou BMSC a faktorom odvodeným zo stromálnych buniek-1 (SDF{4}}), čo je chemokín zapojený do migrácie a prežitia kmeňových buniek. Konkrétne skúmali posttraumatickú mikroinjekciu BMSC kultivovaných v roztokoch s a bez SDF-1. Zistili, že počet BDNF-pozitívnych buniek sa zvýšil v skupine liečenej BMSC a ďalej sa zvýšil v skupine liečenej BMSC kultivovaným s SDF-1. Okrem toho zistili, že skupina BMSC plus SDF-1 mala lepší výsledok v testoch NSS a MWM v porovnaní so skupinami BMSC bez SDF-1 a skupinami s vehikulom [102].

Kim a spol. zistili, že proteín BDNF sa zvýšil v ipsilaterálnej hemisfére pri 2 DPI, ale nezistil žiadnu významnú zmenu expresie pri 8, 15 alebo 29 DPI v skupinách TBI v porovnaní so simuláciou. Zistili tiež, že intravenózna liečba ľudskými mezenchymálnymi kmeňovými bunkami (hMSC) ďalej zvýšila expresiu BDNF v deň 2, ale nemala žiadny významný účinok v iných dátumoch po zranení. Hoci migrácia hMSC do poškodenej zóny bola potvrdená farbením protilátky proti ľudským jadrám pri 2 DPI, zvýšenie bolo prechodné a zistilo sa, že sa znížilo pri 15 DPI. Okrem toho došlo len k malému zvýšeniu počtu NeuN alebo GFAP pozitívnych buniek. Nakoniec zistili, že hMSC zlepšili výsledky v testoch rotarod a mNSS v porovnaní so skupinou TBI liečenou vehikulom [103]. Qi a spol. skúmali mezenchymálne kmeňové bunky z pupočníkovej šnúry (UC-MSC) transplantované do periléznej oblasti a zistili, že UC-MSC zvýšili expresiu proteínu BDNF po 2, 3 a 4 týždňoch, ale nie po 1 týždni po poranení v porovnaní s TBI ošetreným vehikulom. Okrem toho zistili, že skupina liečená UC-MSC mala zvýšený počet GFAP-pozitívnych buniek, ako aj zlepšené skóre v NSS v porovnaní s vehikulami [104]. Wang a kol. zistili, že intraventrikulárna transplantácia UC-MSC významne zvýšila počet BDNF-pozitívnych a GFAP-pozitívnych buniek v porovnaní s kontrolnou skupinou. Okrem toho zistili, že skupina liečená UC-MSC mala nižšie skóre v NSS v porovnaní s kontrolou [105].

Neuroprotektívne účinky extraktu z cistanche

Cheng a kol. skúmali Wharton's Jelly, čo je matrica pupočníkovej šnúry vrátane mezenchymálnych kmeňových buniek ľudskej pupočnej šnúry. Nezistili žiadnu významnú zmenu v expresii proteínu BDNF v ipsilaterálnej kôre na 14 DPI u simulovaných skupín v porovnaní s traumatickými skupinami, ale že BDNF proteín aj mRNA boli významne vyššie v skupine TBI, ktorá dostala transplantáciu Wharton's Jelly do perilezionálnej oblasti v porovnaní s vehikulom. liečených potkanov [72]. Xiong a kol. zistili, že trauma znížila expresiu proteínu BDNF v ipsilaterálnom kortexe pri 7 DPI. Skúmali nervové kmeňové bunky (NSC) z neonatálnych hipokampov inkubovaných preneurosféraformácie, ako ajneurosféryodvodené od BDNF knockdown myší. Zistili, že transplantácia NSC do perilezionálnej oblasti zvrátila zníženie hladín proteínu BDNF a že knockdown BDNFneurosféryprodukoval menej BDNF a synaptofyzínu. Okrem toho zistili, že myši liečené NSC mali znížené NSS v porovnaní s myšami liečenými BDNF-KD NSC, ako aj skupinou TBI liečenou vehikulom. Skupina liečená NSC mala tiež zlepšený výkon v teste na rotarode v porovnaní so skupinou TBI liečenou vehikulom. Na záver zistili, že transplantácia NSC zvýšila expresiu BDNF a zlepšila výsledky testov NSS a rotarod prostredníctvom aktivácie BDNF [79].

Stručne povedané, všetky preskúmané štúdie skúmajúce liečbu kmeňovými bunkami zistili, že niekoľko typov kmeňových buniek zvýšilo expresiu BDNF. Päť z deviatich štúdií nezahŕňalo simulovanú skupinu oddelenú od vehikula alebo traumy. Pokiaľ ide o funkčné výsledky, dve štúdie skúmajúce transplantáciu pupočníkových kmeňových buniek spolu so štúdiou skúmajúcou transplantáciu Wharton's Jelly zistili zlepšenieneurologickéskóre závažnosti v liečebných skupinách v porovnaní s vehikulom [72,104,105]. Štúdia skúmajúca Wharton's Jelly tiež zistila, že liečené potkany strávili viac času v správnom kvadrante a mali kratšiu latenciu na nájdenie platformy v MWM, ako aj podstatne viac času strávili skúmaním nového objektu v teste rozpoznávania nových objektov. To naznačuje, že Whartonova transplantácia Jelly zlepšuje priestorovú pamäť a pamäť rozpoznávania objektov po TBI u potkanov. Tri štúdie skúmajúce liečbu stromálnej drene zistili zlepšenie NSS v liečebných skupinách v porovnaní so skupinami s vehikulom a dve z nich tiež zistili zlepšené motorické deficity v teste na rotarode v skupinách liečených kmeňovými bunkami získanými z drene v porovnaní s kontrolou [81,100,101]. Kmeňové bunky kostnej drene tiež zlepšili výsledky v kratších časoch únikovej latencie a mnohých prekročeniach platformy v porovnaní s kontrolou v MWM, čo naznačuje zlepšenú priestorovú pamäť [102]. V štúdii skúmajúcej transplantáciu ľudských mezenchymálnych kmeňových buniek zistili zlepšené výsledky v testoch NSS a rotarod v liečených skupinách v porovnaní s kontrolou [103]. Nakoniec štúdia skúmajúca nervové kmeňové bunky zistila, že liečené skupiny mali zlepšený výsledok NSS, ako aj motorickú funkciu v teste na rotarode po traume [79].

Cistanche proti Parkinsonovej chorobe

3.5.4. Liečba dráhy BDNF

Počet štúdií skúmajúcich priamu intervenciu dráhy BDNF v TBI je malý a tento prehľad zahŕňal štyri štúdie. Sen a kol. zistili, že TBI znížil expresiu proteínu BDNF v ipsilaterálnom kortexe 21 dní po poranení. Ďalej skúmali kinázu endoplazmatického retikula podobnú proteínovej kináze (PERK), kinázu v endoplazmatickom retikule aktivovanú stresom, ako je TBI, ktorá sprostredkúva následnú inhibíciu translácie. Predchádzajúce štúdie zistili, že fosforylácia PERK vedie k zvýšenej aktivácii CREB a tým k downregulácii BDNF. Zistili, že antagonista PERK GSK2656157 zvýšil expresiu BDNF a zlepšil kognitívnu výkonnosť v teste Morris Water Maze. To naznačuje, že inhibícia tejto dráhy zvýšila expresiu proteínu BDNF, čo by mohlo prispieť k zlepšeniu výkonnosti v MWM [83]. Alders a kol. a Yin a kol. skúmali BDNF fúzovaný s doménou viažucou kolagén a expresiu BDNF v ipsilaterálnom kortexe 28 dní po poranení a zistili, že BDNF bol najviac zvýšený u myší liečených BDNF fúzovaným s doménou viažucou kolagén, po ktorých nasledovali zvieratá liečené iba BDNF nasleduje TBI. Nezistili žiadny významný rozdiel v expresii BDNF medzi simulovanými zvieratami a zranenými myšami [57, 86].

BDNF má krátky polčas rozpadu a nízku hladinu krvi v mozgu bariérová permeabilita a jedna skupina použila nanočastice potiahnuté povrchovo aktívnou látkou, poloxamérom 188 (PX), na zvýšenie koncentrácie BDNF v cieľových oblastiach. Zistili, že TBI zvyšuje expresiu proteínu BDNF v ipsilaterálnych a kontralaterálnych hemisférach 4 hodiny po poranení. Okrem toho sa expresia BDNF ipsilaterálne zvýšila u zvierat liečených BDNF spolu s nanočasticami s a bez PX v porovnaní so skupinami liečenými vehikulom a BDNF bez nanočastíc. Kontralaterálne bola expresia BDNF zvýšená len v skupine liečenej BDNF spolu s kombináciou nanočastíc a PX. Vo funkčných hodnoteniach zistili spontánne zlepšenie NSS na 1. až 6. deň, bez rozdielu medzi skupinami. Avšak na 7. deň došlo k významnému zlepšeniu NSS v skupine liečenej BDNF spolu s nanočasticami a skupinou PX v porovnaní s ostatnými liečenými skupinami. V teste pasívneho vyhýbania sa falošná skupina a skupina liečená BDNF spolu s nanočasticami a PX prekonali ostatné skupiny, ktoré nemali lepšie výsledky ako neliečené zvieratá [106].

3.5.5. 7,8-DHF a EVT901

Nedávno bol objavený syntetický flavonoid 7,8-dihydroxyflavón (7,8-DHF) po skríningu malých molekúl, ktoré by mohli selektívne aktivovať BDNF receptor TrkB. To znamená, že 7,8-DHF môže spôsobiť podobné účinky ako BDNF vmozoga sú terapeuticky užitočnejšie vďaka svojej lepšej absorpcii a schopnosti prechádzať krvou do mozgu bariéra. 7,8-DHF preukázal schopnosť podporovať rast týchto dendritov do synapsií, čím pomáha obnoviť komunikáciu medzineurónyna zvieracích modeloch kognitívneho poklesu.

V experimentálnom modeli TBI podávanie 7,8-DHF pred poranením znížilo bunkovú smrťneurónyv hipokampe. Zníženú nekrózu buniek a apoptózu bolo možné pozorovať aj po podaní (7,8-DHF) po simulovanom TBI u dospelých myší [107]. Nedávno 7,8-liečba DHF bola kombinovaná s cvičením po poranení u potkanov a ukázalo sa, že podporuje zvýšenú úroveň bunkového metabolizmu, synaptickú plasticitu a zvýšeniemozogobvodová funkcia [108].

Okrem toho bol nedávno identifikovaný selektívny antagonista p75NTR, EVT901 [109]. EVT901 inhibuje p75NTR in vitro, pričom zvyšuje fosforyláciu TrkA, blokuje apoptózu a zvyšuje rast neuritov vneuroblastómbunky. Okrem toho sa znížila liečba EVT901 u potkanov vystavených TBIneurónovésmrť v hipokampe a talame, znížili dlhodobé kognitívne deficity a znížili výskyt posttraumatických záchvatov.

Tieto dve novoobjavené lieky nevykazovali žiadny škodlivý účinok na zvieracích modeloch a ponúkajú sľubnú príležitosť na doplnkovú farmakologickú liečbu TBI.

extrakt z cistanche

3.6. BDNF u transgénnych zvierat

Expresia BDNF u transgénnych zvierat po TBI je nová oblasť a zahrnuli sme celkovo tri štúdie. Výsledky týchto štúdií sa prirodzene líšia od netransgénnych zvierat, a preto výsledky a metódy týchto štúdií neboli zahrnuté v predchádzajúcich grafoch.

Giarratana a kol. skúmali Val66Met-transgénne myši (Met plus) a použili model opakovaného mierneho TBI s použitím modelu poranenia laterálnou tekutinou. Giarratana a kol. zistili, že celkový proteín BDNF bol znížený v Met a zranených zvieratách v ipsilaterálnom kortexe na 21 DPI, ale že pro/zrelý BDNF proteín bol zvýšený v ipsilaterálnom hipokampe na 1 DPI v porovnaní s Met-. Ďalej zistili, že zvieratá Met plus mali väčší objem zápalu v porovnaní s Val66Val pri 21 DPI a že zvieratá Met plus mali zvýšenú aktiváciu mikroglií v hipokampálnych aj kortikálnych tkanivách pri 1 aj 21 DPI. Met plus má tiež zvýšenú aktiváciu buniek kaspázy{11}} plus (marker pre apoptózu) v porovnaní s Met- pri 1 DPI a má zvýšené hladiny buniek FluorojadeC plus (marker preneurodegeneráciu) v porovnaní s Met- pri 1 a 21 DPI. Nakoniec tiež zistili, že zvieratá zranené Val66Met mali zvýšený počet fosforylovaných buniek tau plus (marker preneurodegeneratívnepatológia) v porovnaní s Met- v 1 a 21 DPI a zvýšený počet GFAP plus buniek v ipsilaterálnom kortexe v Met plus v porovnaní s Met- v 21 DPI, ale nie 1 DPI, čo naznačuje zvýšenú aktiváciu astrocytov a riziko gliového zjazvenia [ 110].

Gao a kol. využíval cre/flox podmienený knockout (KO) BDNF, ktorý umožňuje miestne špecifické knockoutovanie BDNF v granuláchneurónygyrus dentatus hippocampu. U kontrolných zvierat flox/flox zistili, že TBI zvyšuje expresiu proteínu BDNF v hipokampe. U zvierat s podmieneným KO zistili signifikantne znížené hladiny BDNF v gyrus dentate u simulovane liečených zvierat a že TBI zvýšilo hladiny proteínu BDNF v gyrus dentate gyrus KO myší v menšej miere ako zvýšenie kontroly flox/flox zvierat. Okrem toho zistili významne zvýšený počet FJB plus-buniek u KO zvierat v porovnaní s poranenými flox/flox kontrolnými zvieratami, čo naznačuje, že podmienený knockout BDNF vedie k zvýšenej bunkovej smrti v gyrus dentatus po traume. Okrem toho ukázali, že poškodenie TBI významne indukuje novorodencaneurónsmrť 24 hodín po stredne ťažkom poškodení TBI a že podmienený KO BDNF ďalej zvyšuje smrť neurónov novorodenca v gyrus dentatus [111].

Cheng a kol. študoval trombospondín-1 (TSP-1) KO zvieratá po kontrolovanom kortikálnom poranení. TSP-1 je proteín extracelulárnej matrice vylučovaný astrocytmi vmozoga bola spojená s niekoľkými cerebrálnymi patológiami. Chang a spol. zistili, že u zvierat divokého typu (WT) sa TSP-1 zvýšil v ipsilaterálnom kortexe po 6 hodinách až 3 dňoch, potom sa vrátil na normálnu úroveň. Pri skúmaní vzťahu s expresiou BDNF zistili, že TBI zvyšuje expresiu proteínu BDNF v kontra- aj ipsilaterálnej kôre vo WT 21 dní po traume. Avšak v TSP-1 KO sa BDNF zvýšil iba v ipsilaterálnom kortexe a nie v kontralaterálnom kortexe. To by mohlo naznačovať rezistenciu BDNF spojenú s depléciou génu TSP{7}}. Okrem toho zistili, že meranie synaptofyzínu (marker na kvantifikáciu synapsií) neukázalo žiadny rozdiel medzi skupinami KO a WT pred TBI, ale že TBI podobne významne znížil synaptofyzín v kontralaterálnej kôre v porovnaní so simuláciou a WT. Medzi skupinami nebol žiadny významný rozdiel v expresii synaptofyzínu v ipsilaterálnom kortexe. Okrem toho TBI zvýšil extravazáciu v ipsilaterálnej hemisfére, ktorá bola výrazne podráždená u myší TSP-1 KO v porovnaní s WT. Vo funkčných testoch TSP{10}} KO významne zhoršilo výkon v NSS v porovnaní s WT po TBI, čo naznačuje horšiu odozvu motorického senzora. Priľnavosť drôtu a rohový test sa významne nelíšili v skupinách KO a WT a vrátili sa do normálu pri 10 DPI. V MWM mali myši TSP-1 KO zvýšenú latenciu na nájdenie platformy v porovnaní s WT, ale žiadny významný rozdiel v časoch vstupu alebo cieľovom kvadrante. TSP-1 KO môže zhoršiť obnovu priestorovej pamäte po TBI [112].

Výhody extraktu z cistanche: chráni neuróny a zabraňuje apoptóze buniek

Diskusia

Recenzovaný materiál je vzhľadom na skúmaný veľmi heterogénnymozogoblasti, časovú analýzu expresie BDNF po poranení, typ modelu traumy a funkčné testy, ako aj to, či bola prezentovaná alebo hlásená falošná skupina. Existuje naliehavá potreba štandardizácie experimentálneho dizajnu s cieľom poskytnúť reprodukovateľnejšie výsledky a spoľahlivé závery. Napriek tomu existuje celkový vzorec prechodne zvýšenej expresie BDNF-mRNA v prvý deň po traume v ipsilaterálnom hipokampe, po ktorom nasleduje ipsilaterálny pokles a kontralaterálny nárast. Podobne v ipsilaterálnom kortexe sa BDNF-mRNA zvýšila prvý deň po traume, po čom nasledovala tendencia zníženej expresie.

Pokiaľ ide o štúdie na ľuďoch, existuje podobná potreba štandardizácie a väčších kohort. Vo všeobecnosti sú štúdie malé, väčšina má študijnú populáciu<200 individuals,="" and="" a="" control="" group="" has="" not="" always="" been="" used.="" outcome="" measures="" differ="" among="" the="" studies,="" especially="" when="" evaluating="" cognitive="" function.="" additionally,="" the="" time="" point="" for="" follow-up="" varies="" between="" the="" studies,="" and="" access="" to="" prospective="" studies="" is="" scarce.="" the="" met/met="" prevalence="" in="" the="" caucasian="" population="" is="" low="" and="" therefore="" most="" studies="" group="" met-heterozygote="" and="" homozygote="" together="" for="" analysis="" which="" begs="" the="" question="" if="" the="" functional="" effect="" is="" the="" same="" and="" whether="" the="" met+="" result="" in="" a="" lower="" baseline="" of="" cognitive="" function="" but="" offer="" a="" protective="" quality="" of="" cognition="">

4.1. Ľudské modely pluripotentných kmeňových buniek vo výskume TBI

Ako už bolo opísané, TBI je heterogénny a komplexný stav zahŕňajúci viaceré typy buniek CNS. Bunkové interakcie a subcelulárne procesy sledujú časové a priestorové vzorce, ktoré sa líšia medzi postihnutými jednotlivcami a medzi rôznymi zraneniami. V súlade s tým sa experimentálny TBI zvyčajne študuje pomocou modelov in vivo, typicky hlodavcov, ktoré rekapitulujú mnohé z vyššie uvedených znakov. Určité aspekty TBI, ako napríklad príspevok bunkovo-autonómnych verzus nebunkovo-autonómnych faktorov, sa však môžu študovať aj in vitro, čo umožňuje mechanistickejšie štúdie izolovaných procesov. Okrem toho sú nevýhodou súčasných modelov in vivo možné rozdiely medzi ľudskými a zvieracími bunkami, pokiaľ ide o expresiu génov a proteínov alebo odozvu na farmakologické zásahy. Tieto rozdiely môžu byť základom niektorých ťažkostí pri prekladaní výsledkov zo základného výskumu do klinických aplikácií.

4.2. Potenciálne výhody modelov iPSC

V súlade s literatúrou navrhujeme použiť in vitro modelyneurónovébunkové typy diferencované z indukovaných pluripotentných kmeňových buniek (iPSC) od ľudských subjektov by sa mohli použiť ako komplementárny model, napr. na štúdium interakcií medzi bunkami, difúzneho axonálneho poškodenia (DAI),neurozápala premietanieneuroprotektívnedrogy [113–115]. Výhody použitia modelov na báze iPSC zahŕňajú, že nie sú potrebné žiadne pokusné zvieratá; vplyv genetických variácií možno študovať na bunkovej úrovni; schopnosť študovať človekaneuróny, ktoré nie sú dostupné u živých pacientov; a že farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti potenciálnych liečiv môžu byť stanovené v cieľových typoch ľudských buniek. Navyše, subpopulácieneurónya gliové bunky, ktoré sú predmetom záujmu, možno študovať jednotlivo alebo v spoločných kultúrach.

Pokročilejšie modely zahŕňajú použitiemozogorganoidy odvodené z iPSC, ktoré sa lepšie podobajú trojrozmernému prostrediu vmozoga umožňujú komplexnejšie analýzy [116, 117], ale prinášajú výzvy týkajúce sa získavania a analýzy údajov. Tieto modely môžu tiež rekapitulovať neakútne aspekty TBI, vrátane agregácie hyperfosforylovaného tau a dechtového proteínu viažuceho DNA 43 (TDP43) [117], ktorý bol spojený sneurodegeneratívneprocesy, ako je chronická traumatická encefalopatia (CTE).

4.3. Štúdium vplyvu polymorfizmu BDNF Val66met

Navrhujeme, aby boli štúdie odvodené od iPSCneurónya glia od pacientov s TBI s polymorfizmami BDNF val66met by mohli poskytnúť informácie o tom, ako táto genetická variácia ovplyvňuje, napr. sekréciu a signalizáciu BDNF, synaptickú plasticitu aneurónovéa gliová odpoveď na poranenie. Okrem toho by bol takýto model vhodný na farmakodynamické a farmakokinetické štúdie účinkov dvoch potenciálnychneuroprotektívnezlúčeniny 7,8-DHF a EVT901.

Odkedy je však polymorfizmus val66met spojený s rôznymineurovývojovéaneurodegeneratívnePoruchy [118,119] preto navrhujeme, aby detekcia fenotypov spojených s TBI primárne vyžadovala kombináciu so zavedeným in vitro modelom pre TBI, ako je poškriabanie, výbuch, vysoko intenzívny fokusovaný ultrazvuk, hypoxia alebo poranenia natiahnutím [113,117].

4.4. Úvahy o preklade na ľudí

Malo by sa vziať do úvahy, že monumentálny skok od pacienta k bunkám v miske môže viesť k jemným, umelým alebo klinicky irelevantným fenotypom [113]. Preto pri navrhovaní takejto štúdie musí byť hypotéza jasne definovaná a založená na existujúcich poznatkoch, a nie ako skríningová metóda pre bunkové fenotypy.

Okrem toho je potrebné vziať do úvahy, že jednonukleotidové polymorfizmy (SNP) často vedú k jemným a multifaktoriálnym fenotypom, ktoré môžu zahŕňať "viacnásobné zásahy" u pacientov. Niektoré fenotypy spojené s SNP sa preto nemusia prejaviť in vitro.

Keďže bunky iPS odvodené od ľudí sú geneticky heterogénne, fenotypové rozdiely medzi líniou pacienta a kontrolnou líniou môžu byť spôsobené inými faktormi, než sú tie, ktoré sa majú študovať. Jedným prístupom na prekonanie tohto problému by mohlo byť použitie viacerých kontrolných línií, ale ako dôkaz koncepcie by sa modifikovala genetická variácia v línii pacienta, ktorá je predmetom záujmu, pomocou cielenej génovej korekcie, aby sa vytvorila izogénna kontrolná línia.

Stručne povedané, modely TBI založené na iPSC by mohli byť užitočné pri štúdiách toho, ako genetické variácie v géne BDNF ovplyvňujúneurónovéa gliovej funkcie a na vyhodnotenie nových kandidátov na liečivo, ale mali by sa používať rozumne, aby sa dosiahol klinicky relevantný výsledok.

4.5. Liečba TBI a budúci výskum

Čo sa týka liečbytraumatickémozogzranenie, niekoľko štúdií ukázalo sľubné výsledky a existujú dôkazy o pozitívnej korelácii medzi zvýšenou expresiou BDNF a zlepšeným funkčným výsledkom, aspoň v štúdiách na zvieratách. Toto je obzvlášť zrejmé v prípadoch, keď boli pozitívne účinky liečby zrušené antagonistom BDNF, ale žiaľ, v recenzovanom materiáli to nebolo často využívané.

Prínos extraktu z cistanche: prevencia cerebrovaskulárnych ochorení

Záver

TraumatickémozogZranenie je globálny zdravotný problém s potenciálne zničujúcimi celoživotnými následkami pre jednotlivého pacienta. Poranenie aj rehabilitácia sú veľmi zložité a je potrebný ďalší výskum, aby sme pochopili patologické mechanizmy a poskytli nové možnosti liečby primárneho zranenia. Liečba dráhy BDNF by mohla poskytnúť novú možnosť liečby pri zlepšovaní funkčných výsledkov. Hoci liečebný potenciál s molekulou BDNF samotnou je obmedzený z dôvodu nízkej permeability krv-mozog bariérou a krátkym polčasom, možnosťou by mohla byť liečba agonistom TrkB, ako je 7, 8-dihydroxyflavón.

Príspevky autora:DG, AK, ST a ER napísali rukopis. DG vytvoril obrázky. ER zabezpečila konceptualizáciu, dohľad a revíziu. Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie: Elham Rostami je Wallenberg Clinical Fellow podporovaný SciLife, švédskou spoločnosťou pre lekársky výskum.

Vyhlásenie inštitucionálnej revíznej rady: Neuplatňuje sa.

Vyhlásenie o informovanom súhlase: Neuplatňuje sa.

Vyhlásenie o dostupnosti údajov:Nepoužiteľné.

Konflikty záujmov:Autori nedeklarujú žiadny konflikt záujmov.