Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pls kliknite sem pre časť 2

Cistanche herba má veľmi dobrý neuroprotektívny účinok

4 neúspešné klinické skúšky pri progresívnej skleróze multiplex

4.1 Neuroprotektívne prístupy

4.1.1 Iónové kanály snímajúce kyselinu – amilorid

4.1.1.1 Pozadie

Určitá skupina iónových kanálov spojených s neuroaxonálnym poškodením závislým od Na plus - a Ca2 plus je rodina iónových kanálov citlivých na kyselinu (ASIC). Sú to protónové katiónové kanály aktivované kyslým pH, čo vedie k prítoku iónov Na plus a Ca2 plus [175]. Amilorid, dobre známy ako diuretikum, sa ukázal ako nešpecifický inhibítor ASIC a jeho účinnosť už bola preukázaná na zvieracích modeloch PD [176], mŕtvice [177] a Huntingtonovej choroby [178]. Dôsledne indukované amiloridomneuroprotekciazmiernili axonálnu degeneráciu, ako aj klinické symptómy akútnej EAE [179, 180]. Ešte dôležitejšie je, že liečba amiloridom tiež zlepšila klinické príznaky EAE uskutočnené u myší Biozzi ABH, model pripomínajúci charakteristiky progresívnej SM [179, 180]. Hoci ASIC sú tiež exprimované na niekoľkých imunitných bunkách (napr. B bunky, T bunky a makrofágy), presvedčivé dôkazy naznačujú, že prospešné účinky amiloridu pri EAE sú sprostredkované nezávisle od imunomodulácie [180].

Okrem poznatkov získaných z experimentov na zvieratách existujú aj klinické údaje podporujúce hypotézu zapojenia ASIC do patofyziológie MS. Po prvé, SNP lokalizované v géne kódujúcom ASIC sú spojené so zvýšenou citlivosťou na MS [181]. Navyše axonálna expresia ASIC je upregulovaná na hranici akútnych MS lézií [179]. Dôležité je, že liečba amiloridom už bola testovaná v nekontrolovanej pilotnej štúdii s PPMS [182]. Tam spomalil atrofiu mozgu a zmiernil zhoršenie poškodenia tkaniva súvisiaceho s markermi DTI.

rastlina cistanchepre AD

4.1.1.2 Štúdie

Amilorid v AON V štúdii ACTION bol amilorid hodnotený u pacientov s prvou epizódou unilaterálneho AON [183]. V tejto dvojito zaslepenej štúdii fázy II bolo 48 pacientom náhodne pridelených buď denná liečba 10 mg amiloridu alebo placebo. Liečba sa začala do 28 dní po nástupe symptómov a pokračovala päť mesiacov. Liečba steroidmi po nástupe AON bola povolená, ale nie povinná. PSE hodnotila zmenu hrúbky peripapilárnej RNFL po šiestich mesiacoch. Tento koncový bod sa však nedosiahol. Okrem toho analýza sekundárnych cieľov, vrátane štrukturálnych, vizuálnych a elektrofyziologických kritérií, nepreukázala výhodu liečby amiloridom. Pacienti zo skupiny s aktívnou liečbou dokonca vykazovali výrazne predĺžený špičkový čas VEP.

Amilorid pri SPMS Po pozitívnom výsledku spomínanej pilotnej štúdie pri PPMS [182] bola účinnosť liečby amiloridom pri SPMS testovaná vo viacramennom, dvojito zaslepenom skúšaní fázy IIb súbežne s fluoxetínom a riluzolom (MS-SMART ) [184]. Počas obdobia 96 týždňov bolo zahrnutých 223 pacientov, ktorí dostávali buď 10 mg/deň amiloridu alebo placebo. Ošetrenie amiloridom však nevyvolalo žiadny rozdiel týkajúci sa pSE, tj PBVC po 96 týždňoch. Okrem toho sekundárna MRI (PBVC po 24 týždňoch, nové alebo zväčšujúce sa lézie T2 po

96 týždňov) a klinické koncové ukazovatele (napr. zmeny v EDSS) neboli splnené.

4.1.1.3 Komentár

Okrem negatívnych výsledkov štúdií ACTION a MS-SMART veľké kohortové štúdie založené na registroch nedokázali odhaliť súvislosť medzi liečbou amiloridom a zníženým rizikom SM alebo hospitalizácie súvisiacej s SM, čo ďalej spochybňuje účinnosť amiloridu pri SM [185]. .

Navyše, keďže patofyziológia AON je sprostredkovaná hlavne zápalovými procesmi [186], selektívne zameranie sa na neuroaxonálnu stratu bez ovplyvnenia imunologickej odpovede môže byť nedostatočné. Pozoruhodné je, že 20 percent pacientov v skupine s placebom, ale iba 5 percent v skupine liečenej dostávalo steroidy po nástupe AON v štúdii ACTION [183]. Vzhľadom na zlepšenie zrakových funkcií liečbou kortikosteroidmi u AON [187] mohla vyššia frekvencia podávania steroidov ovplyvniť výsledok v prospech skupiny s placebom. Toto spojenie je obzvlášť dôležité vzhľadom na predĺžený časový rámec liečby do 28 dní od začiatku, pretože zásadné poškodenie mohlo nastať už pred začatím liečby (183). Budúce štúdie by preto mali skúmať liečbu amiloridom v obligátnej kombinácii s vysokou dávkou IVMPS rýchlo po nástupe AON. Sprievodné imunosupresívne stratégie môžu napríklad zvýšiť účinnosť amiloridu zlepšením zápalového prostredia a imunitne sprostredkovaného neuroaxonálneho poškodenia.

Predovšetkým existujú neistoty súvisiace s mechanizmom účinku amiloridu pri SM. Otváranie ASIC je sprostredkované kyslým prostredím. Zarážajúce je, že extracelulárna acidóza sa pri EAE dokázala iba v dojčenských léziách [180]. Pri SM sa acidóza iba predpokladala, pretože zápalové lézie vykazovali vyššiu koncentráciu laktátu [188]. Zdá sa však, že toto zvýšenie laktátu koreluje so stupňom zápalu a už bolo znížené v neaktívnych plakoch, čo ďalej spochybňuje vplyv amiloridu, najmä pri progresívnej SM. V súlade s tým bola expresia ASIC v léziách MS pozorovaná prevažne na hranici lézie, čo je spojené s viac zápalovým prostredím [179]. Nedávna štúdia hodnotí merania pH v mozgovom tkanive pacientov so SM na základe zobrazovania a mohla by tak objasniť tento problém [189].

4.1.2 Fluoxetín

4.1.2.1 Pozadie

Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) sú dobre známymi terapeutikami na liečbu psychiatrických porúch [190]. Jedným z týchto SSRI je fluoxetín. Napriek jeho tradičnému používaniu sa v správe z roku 1991 spomína

20 pacientov so SM, ktorí zaznamenali klinické zlepšenie pri liečbe fluoxetínom [191]. Preto boli SSRI prepracované v oblastineurozápala neurodegeneráciu. Opätovné použitie SSRI bolo ďalej podporené poznatkami odvodenými z experimentov EAE. Tam profylaktická aj terapeutická aplikácia fluoxetínu zmiernila klinickú progresiu EAE a zlepšila remisiu ochorenia [192, 193]. Diskutuje sa o niekoľkých mechanizmoch, ktoré sú základom zlepšenia EAE. Predovšetkým aneuroprotektívnezvažuje sa spôsob účinku. Ukázalo sa, že fluoxetín stimuluje astrocytárnu glykogenolýzu a uvoľňovanie laktátu, čím zabezpečuje zásobovanie neurónov energiou [194, 195]. Okrem toho fluoxetín zvyšuje produkciu neurotrofických faktorov [196] a inhibuje napäťovo riadené vápnikové [197], ako aj sodíkové kanály [198]. Týmto spôsobom fluoxetín zabraňuje neurotoxicite indukovanej Ca2 plus a Na plus [197, 198]. Mimoneuroprotekcianiekoľko modelov naznačuje stabilizačný vplyv fluoxetínu na BBB prostredníctvom obnovenia molekúl s tesným spojením [199, 200]. Nakoniec, fluoxetín má niekoľko dôsledkov týkajúcich sa zápalovej odpovede. Medzi ne patrí inhibovaná mikrogliálna aktivácia [200], zhoršená prezentácia gliového antigénu [201] a následne znížené uvoľňovanie prozápalových cytokínov T bunkami [202].

Cistanche tubulosa má veľmi dobrý neuroprotektívny účinok

4.1.2.2 Štúdie

Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy II, ktorá sa začala v roku 2012, hodnotila vplyv fluoxetínu na progresiu ochorenia u 77 pacientov s PPMS a 55 pacientov so SPMS (FLUOX-PMS) [203]. Účastníci dostávali buď 40 mg/deň fluoxetínu alebo placebo počas 108 týždňov. PSE vyhodnotil čas do 12-týždňa a potvrdil 20-percentný nárast T25FW alebo 9HPT. V analýze primárnych a sekundárnych cieľov (napr. kognitívne testy a kritériá MRI) sa však nepozorovalo žiadne významné zlepšenie.

Fluoxetín sa ďalej skúmal v už opísanej viacramennej štúdii fázy IIb MS-SMART v dávke 40 mg/deň [184]. Stojedenásť pacientov so SPMS bolo zaradených do skupiny s fluoxetínom a 112 dostalo placebo. Fluoxetín však po 96 týždňoch neovplyvnil pSE, konkrétne PBVC. Naopak, PBVC bol po 24 týždňoch dokonca zvýšený v porovnaní s placebom. Pokiaľ ide o sekundárne ciele, liečba fluoxetínom znížila počet nových alebo zväčšujúcich sa lézií T2. Iné sekundárne koncové ukazovatele (napr. zmeny v EDSS) neboli splnené.

4.1.2.3 Komentár

Záverom možno povedať, že liečba fluoxetínom neviedla k pozitívnym výsledkom v dvoch štúdiách fázy II. Zatiaľ čo štúdia MS-SMART bola dostatočne výkonná [184], v štúdii FLUOX-PMS sa pozorovala neočakávane nízka miera progresie ochorenia, čo výrazne znížilo jej silu [203]. Okrem toho dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia u 42 pacientov s PPMS alebo SPMS nepreukázala výhodu liečby fluoxetínom [204]. Ak vezmeme do úvahy zlyhanie fluoxetínu vo všetkých troch štúdiách, presvedčivý priaznivý účinok pri progresívnej SM je nepravdepodobný.

Pri pohľade na spôsob účinku pôvodne predpokladaný prevládajúcineuroprotektívneúloha fluoxetínu môže byť vyvážená jeho protizápalovým účinkom. Liečba fluoxetínom vedie k rôznym imunomodulačným procesom, ktoré boli pozorované v štúdiách na zvieratách aj na ľuďoch [193, 205]. Podobne fluoxetín preukázal svoju účinnosť na zvieracích modeloch charakterizovaných silnou zápalovou patofyziológiou [192, 193]. Použitie zvieracích modelov charakterizovaných výraznou zápalovou patofyziológiou môže tiež vysvetliť, prečo sľubné údaje o liečbe fluoxetínom v predklinických experimentoch nebolo možné preniesť do klinických štúdií zahŕňajúcich pacientov s progresívnou SM. Na štúdium účinkov fluoxetínu na patofyziológiu priebehov progresívnych chorôb by bol možno vhodnejší zvierací model progresívnej SM, ako je EAE u neobéznych diabetických myší.

Ďalšia podpora pre predominantnú protizápalovú úlohu fluoxetínu pochádza z dvoch klinických štúdií. Po prvé, escitalopram, ďalšie SSRI, znížil kumulatívne riziko relapsov v porovnaní s kontrolami v otvorenej štúdii [206]. Tiež v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s RRMS a SPMS samotný fluoxetín znižoval tvorbu GEL [207]. V súlade s predpokladaným použitím fluoxetínu pri recidivujúcej SM je redukcia T2 lézií v štúdii MS-SMART, hoci toto pozorovanie je potrebné potvrdiť vzhľadom na to, že postgadolíniové skeny na začiatku chýbali [184]. Celkovo možno povedať, že fluoxetín potenciálne poskytuje výhody pacientom s relapsujúcou skôr ako progresívnou SM.

4.1.3 Riluzol

4.1.3.1 Pozadie

Glutamátová excitotoxicita je široko diskutovaný mechanizmus, ktorý prispieva k patofyziológii neurodegenerácie [208]. Základné procesy glutamátovej excitotoxicity zahŕňajú axonálne poškodenie a smrť neurónových buniek [209, 210]. Okrem toho glutamátová excitotoxicita vedie k poškodeniu oligodendrocytov a následnej demyelinizácii [208]. Antagonisty glutamátu si preto získali záujem ako naprneuroprotektívneterapie.

Jedným dobre známym antagonistom glutamátu je riluzol, ktorý sa bežne používa pri liečbe amyotrofickej laterálnej sklerózy [211]. Okrem potlačenia uvoľňovania glutamátu z nervových zakončení riluzol stabilizuje sodíkové kanály v inaktivovanom stave [211]. V súlade s tým naznačili EAE experimentyneuroprotektívneúčinky vyvolané aplikáciou riluzolu [210]. Okrem toho pilotná štúdia vykonaná u 16 pacientov s progresívnou SM preukázala zníženie miery atrofie krčka maternice v dôsledku liečby riluzolom (212).

4.1.3.2 Štúdie

Po uvedenej pilotnej štúdii s progresívnou SM bol riluzol ďalej skúmaný vo viacramennej štúdii fázy IIb MS-SMART [184]. Zaradených bolo 223 pacientov so SPMS, ktorí dostávali buď 100 mg/deň riluzolu alebo placebo počas 96 týždňov. Aktívna liečená skupina však nesplnila pSE (PBVC po 96 týždňoch) a všetky sekundárne výsledné parametre (napr. zmeny v EDSS alebo MSFC).

4.1.3.3 Komentár

Okrem štúdie MS-SMART a pilotnej štúdie sa riluzol ďalej hodnotil v kombinácii s interferónom- 1a podávaným týždenne [213]. Táto randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia fázy II zahŕňala 43 pacientov s RRMS alebo klinicky izolovaným syndrómom. Je potrebné poznamenať, že liečba riluzolom v tejto štúdii neznížila atrofiu mozgu. V súlade s výsledkami riluzolu liečba NMDA antagonistom memantínom nedokázala zlepšiť kognitívnu poruchu u pacientov s relapsujúcou a progresívnou SM [214]. Vzhľadom na nedostatočný účinok liečby riluzolom a memantínom na atrofiu CNS a klinické parametre vyvstáva otázka, do akej miery je excitotoxicita glutamátu relevantná pre neurodegeneratívne procesy pri SM. Na druhej strane vysoký počet glutamát-dependentných bunkových cieľov a mechanizmov účinku vedie k pleiotropným účinkom týchto antagonistov glutamátu [208]. Nakoniec ďalšia identifikácia relevantných zahrnutých signálnych dráh spolu s návrhom vysoko špecifických zlúčenín by mohla zlepšiť naše chápanie úlohy glutamátovej excitotoxicity pri neurodegenerácii počas MS.

4.1.4 Ubichinón – idebenón

4.1.4.1 Pozadie

Ubichinón (CoQ) je antioxidant a lipofilný elektrónový nosič v mitochondriálnom elektrónovom transportnom reťazci. Nízka rozpustnosť vo vode však robí CoQ nepraktickým pre klinickú aplikáciu [215]. Idebenón, vo vode rozpustný analóg CoQ s krátkym reťazcom [216], sa terapeuticky používa pri liečbe Friedreichovej ataxie a Leberovej dedičnej neuropatie zrakového nervu, ktoré sú obe spôsobené mitochondriálnou dysfunkciou [217]. Rovnako ako CoQ sa ukázalo, že podávanie idebenónu detoxikuje voľné radikály a inhibuje peroxidáciu lipidov [218]. Okrem toho liečba idebenónom potenciálne regeneruje mitochondriálnu funkciu prostredníctvom obnovenia toku elektrónov pomocou bypassového mechanizmu [219, 220]. Keďže oxidačný stres a mitochondriálna dysfunkcia tiež prispievajú k neuroaxonálnemu poškodeniu pri neurozápale a neurodegenerácii [8], idebenón sa považuje za domnelé činidlo pri SM [215].

Okrem tohoneuroprotektívneIdebenón má tiež protizápalové vlastnosti. V mikrogliách potlačil produkciu prozápalových faktorov (napr. interleukínu (IL)-1, tumor necrosis factor- ) a vyvolal posun smerom k fenotypu M2, ktorý súvisí s protizápalovým ochorením a regeneráciou [221] . Vzhľadom naneuroprotektívnea imunomodulačné vlastnosti, idebenón by mohol byť sľubným liekom pri SM.

4.1.4.2 Štúdie

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy I/II bol idebenón hodnotený u 77 pacientov s PPMS (IPPoMS) [222]. Po 1-ročnom období pred liečbou nasledovala aktívna fáza 2 roky s dennou aplikáciou 2250 mg idebenónu. PSE skúmala zmenu v kombinatorickom hmotnostne upravenom skóre postihnutia (CombiWISE), ktoré pozostávalo z EDSS, T25FW, 9HPT a Scrippsovej škály neurologického postihnutia [223]. Liečba však nemala žiadny vplyv na CombiWISE. Okrem toho hodnotenie sekundárnych cieľov, vrátane zmien vo zväčšení objemu komory, ako aj rozdielov v jednotlivých kategóriách CombiWISE, neodhalilo významné zlepšenia vyvolané idebenónom.

Potom boli všetci pacienti, ktorí dokončili skúšanie IPPoMS, pozvaní do otvorenej predĺženej štúdie [224]. Tam by mali všetci pacienti dostávať idebenón ešte jeden rok. Žiaľ, chýba zverejnenie rozširujúcej štúdie.

4.1.4.3 Komentár

Nedostatok dostupných klinických údajov bráni analýze úlohy idebenónu pri SM. Navyše, predklinické poznatky sú zriedkavé. Idebenón bol raz testovaný v EAE, pričom neovplyvnil výskyt, nástup a závažnosť ochorenia [225]. Ďalej, idebenón nemal žiadny vplyv naneurozápalalebo poškodenie axónov.

Dá sa špekulovať, že zlyhanie idebenónu súviselo so závislosťou jeho funkcie od cytoplazmatickej NAD(P)H: chinónoxidoreduktázy 1 (NQO1). NQO1 katalyzuje redukciu idebenónu na idebenón [220]. Zatiaľ čo samotný idebenón vykazuje oxidačné vlastnosti [226] a poškodzuje elektrónový transportný reťazec [227], priaznivé účinky sa pripisujú idebenónu [215]. Bohužiaľ, expresia NQO1 je obmedzená hlavne na astrocyty a podskupinu oligodendrocytov, zatiaľ čo v neurónoch je zriedkavá [228]. Preto potenciál pre priameneuroprotekciaje obmedzený [229]. Keďže je však expresia NQO1 indukovateľná, kombinácia s činidlami selektívne upregulujúcimi NQO1 v neurónoch môže vynútiť liečbu idebenónom pri neurodegenerácii [229].

Nedostatok údajov bráni predpokladu vplyvu idebenónu naneurozápal. Napriek tomu ohromujúci výkon v štúdii IPPoMS a poznatky získané z experimentov na zvieratách sú v rozpore s prospešnou úlohou idebenónu pri PPMS, prinajmenšom pri použití ako monoterapia.

cistanche recenzie : Cistanche má veľmi dobrý neuroprotektívny účinok

4.2 Neuroregeneratívne prístupy

4.2.1 Erytropoetín

4.2.1.1 Pozadie

Erytropoetín (EPO) je hormón stimulujúci erytropoézu v tele. Je zaujímavé, že štúdia tkanivovej expresie identifikovala EPO a jeho receptor (EPOR) v neurónoch, gliových a tiež endotelových bunkách CNS [230–232]. Nové dôkazy opisujú os EPO-EPO-R- ako endogénnuneuroprotektívnesystém sa aktivuje v reakcii na poškodenie neurónov v zmysle hypoxie, metabolického stresu alebo zápalu, ako bolo pozorované v EAE [233, 234]. V súlade s tým, exogénne podaný EPO zlepšil klinické príznakyneurozápalu myší [235–237]. Klinické zlepšenie závisí aspoň čiastočne od indukcie remyelinizácie. In vitro napríklad EPO podporuje diferenciáciu OPC a dozrievanie oligodendrocytov [230, 238]. Ďalej zvyšuje expresiu myelínových markerov po demyelinizácii vyvolanej kuprizónom a proliferácii OPC počas EAE [239, 240].

Okrem remyelinizácie EPO zabraňuje rôznym príznakom autoimunityneurozápalako je porucha BBB alebo axonálne poškodenie [235–237]. Základné mechanizmyneuroprotekciazahŕňajú neurotrofické [241], antioxidačné [242] a antiapoptotické procesy [243]. Ešte viac EPO moduluje zápalovú odpoveď, čo vedie k zvýšenej expanzii regulačných T buniek a potlačenej diferenciácii TH 17 buniek [236].

Okrem vyššie uvedených predklinických pozorovaní malá exploračná otvorená štúdia fázy I/IIa s liečbou vysokými dávkami EPO preukázala dlhotrvajúci významný nárast vzdialenosti chôdze a zlepšenie kognitívnej poruchy pri PPMS a SPMS [244]. Predĺžená liečba EPO bola ďalej hodnotená v malej štúdii v skupine SPMS, čo poukazuje na priaznivé účinky EPO z hľadiska neurofyziologických kritérií (napr. zvýšená intrakortikálna facilitácia) a trend zlepšenia únavy (245).

4.2.1.2 Štúdie

Po prvých sľubných klinických výsledkoch sa uskutočnila randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy II u 18 pacientov s PPMS a 34 pacientov so SPMS (bez relapsov počas posledných 2 rokov) (246). Priemerná dĺžka trvania ochorenia sa pohybovala medzi 16,7 rokmi v EPO a 14,9 rokmi v skupine s placebom. Účastníci dostávali buď 48,{10}} IU EPO alebo placebo počas 24 týždňov (v prvej polovici týždenne, potom každé dva týždne), po ktorých nasledovalo 24-týždňové obdobie pozorovania. IVMPS 1 g sa aplikoval pred prvou a druhou infúziou EPO alebo placeba. PSE skúmala zmenu zloženého skóre pozostávajúceho z maximálnej odchýlky chôdze

tance, zručnosť rúk a poznanie po 24 týždňoch. Pacienti liečení EPO vykazovali mierne zvýšenie zloženého skóre, čo naznačuje klinické zlepšenie. Tento trend však nebol významný a po 48 týždňoch ho nebolo možné pozorovať. Analýza klinických parametrov (napr. EDSS a MSFC), hodnotenie MRI (napr. objem lézií T2 a PBVC), ako aj výsledky hlásené pacientom (36-Položka Short-Form Health Survey [247]) neodhalili žiadne výhoda liečby EPO. Čo sa týka bezpečnostného profilu, väčšina pacientov v aktívnej liečebnej skupine potrebovala krvné odbery kvôli zvýšenému hematokritu a častejšie sa u nich vyskytovali hypertenzné epizódy.

4.2.1.3 Komentár

Zatiaľ čo prvá exploračná pilotná štúdia naznačila zlepšenia pri liečbe EPO, najmä pokiaľ ide o motorické funkcie [244], tieto výsledky nebolo možné reprodukovať v preskúmanej štúdii fázy II, aj keď bol pozorovaný pozitívny trend (246). Základným dôvodom zlyhania môže byť priemerné trvanie choroby viac ako 16 rokov. Remyelinizácia skutočne klesá s trvaním SM a je menej prítomná v chronických léziách [6, 87]. Prostriedky podporujúce remyelinizáciu by teda mohli byť účinnejšie pri skorších priebehoch ochorenia, pretože vplyv na dlhotrvajúce neaktívne lézie je pochybný. V súlade s týmto predpokladom malá dvojito zaslepená štúdia podporila účinnosť liečby EPO u pacientov s RRMS s akútnym relapsom (248). Prvé sľubné výsledky EPO pri AON v placebom kontrolovanej štúdii fázy II túto hypotézu ďalej podporujú [249]. Je presvedčivé, že výber pacientov v pokročilých štádiách progresie ochorenia mohol maskovať potenciálne existujúce priaznivé účinky liečby EPO.

Napriek tomu potenciálnemu použitiu EPO pri SM bránia vedľajšie účinky. Podávanie EPO nielen indukuje erytropoézu, ale má niekoľko ďalších dôsledkov, ako je vazokonstrikcia alebo trombocytémia, čím sa zvyšuje riziko tromboembolických príhod a hypertenzie (233). Z klinických štúdií boli teda vylúčení pacienti s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, tromboembolickými príhodami v anamnéze alebo imobilitou [246, 249, 250]. Okrem toho môže EPO spôsobiť zriedkavú, ale potenciálne smrteľnú čistú apláziu červených krviniek (251). Vzhľadom na expresiu EPO a EPO-R na niekoľkých malígnych nádoroch [252] a správy o expanzii nádoru pri liečbe EPO [253, 254] by tento liek nemali dostávať ani pacienti s malignitou v anamnéze. Celkovo možno povedať, že významný podiel pacientov, najmä tých, ktorí trpia multimorbiditou, by nebol vhodný na liečbu, aj keby EPO bol účinný pri SM.

Na druhej strane, procesy ochrany tkaniva nemôžu byť sprostredkované len prostredníctvom klasického EPO-R. Predovšetkým sa zdá, že tieto účinky sú vyvolané interakciou odlišnej oblasti EPO s heteromérnym receptorom pozostávajúcim z jednej podjednotky EPO-R a spoločného reťazca zdieľaného členmi rodiny IL-3 receptorov [233, 255] . Ukázalo sa teda, že deriváty EPO vykazujúneuroprotekciabez ovplyvnenia erytropoézy [235]. Medzi týmito derivátmi je JM-4 [256]. Tento peptid chránil myši pred demyelinizáciou a zmierňoval prozápalovú odpoveď, čím sa zlepšili klinické príznaky EAE (256). Je potrebné poznamenať, že nedávno bola zahájená raná štúdia fázy I na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti JM-4 v kontexte SM [257].

4.2.2 Enzýmy karboxylázy – biotín

4.2.2.1 Pozadie

Biotín je všadeprítomný vo vode rozpustný vitamín, ktorý pôsobí ako nevyhnutný koenzým pre niekoľko karboxyláz [258]. Na základe kazuistiky o účinnosti biotínu pri SPMS boli zavedené prvé štúdie na vyhodnotenie biotínu ako potenciálneho cieľa pri progresívnej SM [259]. Znížené hladiny biotínu pozorované v cerebrospinálnej tekutine (CSF) a sére pacientov s SM viedli k ďalšiemu nárastu biotínu v kontexteneurozápal[260]. Navyše nedostatok biotinidázy, enzýmu potrebného na recykláciu biotínu [261], vedie k demyelinizácii a neurologickým symptómom, ktoré sú porovnateľné s MS [262].

Zdôvodnenie použitia biotínu je založené na hypotéze „virtuálnej hypoxie“ pri SM [258]. Predpokladá sa, že mitochondriálna dysfunkcia a zvýšená potreba energie v dôsledku demyelinizácie vedie k nesúladu ponuky a dopytu po energii. V dôsledku toho by tento nesúlad viedol k neuroaxonálnemu poškodeniu. Biotín potenciálne rieši zníženú produkciu energie aj zvýšený dopyt. Po prvé, zvýšené koncentrácie biotínu, ktoré sú kritickým koenzýmom troch karboxyláz zapojených do cyklu trikarboxylových kyselín, môžu podporiť zásobovanie neuronálnym ATP [263]. Po druhé, biotín je potrebný v oligodendrocytoch pre aktivitu dvoch karboxyláz, ktoré produkujú substrát syntézy mastných kyselín [263]. Týmto spôsobom môže biotín zvýšiť remyelinizáciu v dôsledku zvýšených hladín týchto mastných kyselín, ktoré sú potrebné na produkciu myelínu [264]. Obnovením soľnej vodivosti, a teda obmedzením excitácie membrány na Ranvierove uzly, môže biotín znížiť spotrebu energie [265].

Ďalší dôkaz podporujúci priaznivú úlohu biotínu pri SM pochádza z malej, nekontrolovanej štúdie s 23 pacientmi s PPMS a SPMS, ktorá uvádza zlepšené zrakové a motorické funkcie takmer u všetkých pacientov [266]. Po tejto pilotnej štúdii prvá štúdia fázy III u 154 pacientov s PPMS a SPMS (SPI) preukázala zmiernenie postihnutia prostredníctvom liečby biotínom [267].

4.2.2.2 Štúdie

Druhá dvojito zaslepená štúdia fázy III sa začala v roku 2016 (SPI2) [268], v ktorej bolo 227 pacientov s PPMS a 415 pacientov so SPMS bez relapsov v predchádzajúcich 2 rokoch náhodne priradených buď k 300 mg/deň biotínu alebo placebu. Všetci pacienti zostali v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej fáze štúdie, kým posledný účastník nedosiahol 15. mesiac. V tom čase všetci pacienti prešli na liečbu biotínom pri ďalšej plánovanej návšteve. Preto placebom kontrolovaná časť štúdie trvala 15 až 27 mesiacov (priemerné trvanie: 20,1 mesiaca). Pokračovanie liečby DMT bolo povolené počas celej štúdie. PSE hodnotila rozdiely v podiele pacientov s potvrdeným zlepšením skóre EDSS alebo T25FW po 12 mesiacoch. Bohužiaľ, biotín nedokázal poskytnúť významné výhody z hľadiska pSE. Okrem toho štúdia nesplnila žiadny sekundárny koncový ukazovateľ (napr. čas do progresie EDSS, zmena T25FW).

Okrem štúdie SPI2 sa uskutočnili dve štúdie v reálnom svete. Prvýkrát sa uskutočnilo u siedmich pacientov s PPMS a 36 pacientov so SPMS, vrátane pacientov s relapsom [269]. Použitím otvoreného dizajnu dostávali všetci pacienti 300 mg/deň biotínu počas 1 roka ako prídavnú liečbu v prípade už existujúceho DMT. Jedna tretina pacientov hlásila subjektívne zhoršenie SM, čo v dvoch prípadoch viedlo k zvýšenému skóre EDSS. Iba dvaja účastníci zaznamenali klinické zlepšenia, ktoré však nestačili na zníženie EDSS. Je prekvapujúce, že len 24 zo 43 pacientov dokončilo celé trvanie štúdie. Medzi hlavné dôvody vysadenia patrila nedostatočná účinnosť a zhoršenie symptómov.

Druhá otvorená štúdia v prostredí reálneho sveta zahŕňala 84 pacientov s PPMS a 94 pacientov so SPMS [270]. Súbežný príjem DMT bol povolený. PSE hodnotila zlepšenie invalidity po 12 mesiacoch liečby vysokými dávkami biotínu, merané znížením EDSS. Zníženie skóre EDSS bolo pozorované len u šiestich pacientov. Sekundárne výstupné parametre, analyzujúce postihnutie, rýchlosť spracovania a rádiologickú aktivitu, neodhalili v dotazníku pre pacienta žiadne iné výhody ako významné zlepšenie v dimenzii bolesti a nepohodlia. Hoci ARR nebola zvýšená v porovnaní s časom pred liečbou biotínom, hodnotenie MRI preukázalo rádiologickú aktivitu u približne 30 percent pacientov s MRI skenmi.

4.2.2.3 Komentár

Nielen neúspech v klinických štúdiách, ale aj nepresvedčivosť propagovanej úlohy biotínu pri autoimunitnom neurozápale spochybňuje ďalšie uplatnenie. Klinické zlepšenie prostredníctvom substitúcie biotínu v prípade nedostatku biotinidázy sa zdá byť konzistentné vo svetle vážneho nedostatku biotínu. Zdá sa však nepravdepodobné, že samotné zvýšenie prísunu mastných kyselín zvyšuje vysoko komplexné procesy remyelinizácie pri SM. Nedávne predklinické údaje navyše poskytujú dôkazy v rozpore s priaznivým vplyvom biotínu na autoimunitný neurozápal. Buonvicino et al uviedli, že biotín nedokázal zvýšiť hladiny ATP v myších kortikálnych neurónoch [271]. Okrem toho biotín nebol schopný chrániť neuróny pred excitotoxicitou vyvolanou glutamátom a oligodendrocyty pred poškodením sprostredkovaným kuprizónom. Ba čo viac, liečba biotínom neovplyvnila progresiu EAE u neobéznych diabetických myší, pripomínajúcich progresívnu MS [271]. Podľa našich najlepších vedomostí sa tiež nikdy nepreukázalo, že biotín podporuje remyelinizáciu in vitro alebo in vivo. Vzhľadom na nedostatok priaznivých účinkov liečby biotínom na atrofiu mozgu a hladiny neurofilamentov v sére v štúdii SPI2 [268],neuroprotektívneúčinok je tiež vysoko nepravdepodobný.

Okrem pochybností o mechanizme účinku niektoré štúdie zaznamenali zvýšený výskyt relapsov a MRI lézií pri liečbe vysokými dávkami biotínu aj u pacientov bez predchádzajúcich relapsov [267, 269, 270, 272–276]. Možný biotínom sprostredkovaný vplyv na integritu BBB nebol hodnotený. Okrem toho nie sú dostatočne objasnené imunomodulačné účinky vysokých dávok biotínu. Skúmanie PBMC získaných od pacientov liečených biotínom s klinickým alebo MRI zhoršením poukázalo na zmeny vo frekvenciách imunitných buniek [277]: zníženie celkového počtu lymfocytov, zníženie CD4 plus, ako aj CD8 plus T buniek a zvýšenie boli hlásené IgD-CD27 plus B bunky s pamäťou s prepínanou triedou. Bohužiaľ, subpopulácie CD4 plus T buniek neboli ďalej charakterizované, čo obmedzuje závery o účinkoch sprostredkovaných biotínom na zápalovú odpoveď.

Štúdia SPI2 však nepotvrdila obavy z vyššej miery relapsov [268]. Okrem toho veľká retrospektívna štúdia (IPBio-SeP) skúma výskyt relapsov u pacientov liečených biotínom (278). Priebežná analýza 1279 pacientov užívajúcich biotín a 483 kontrol nepreukázala rozdiel vo frekvencii relapsov po 16 mesiacoch.

Jedným z dôvodov rozdielnych výsledkov liečby biotínom v SPI v porovnaní so štúdiou SPI2 mohla byť výrazne vyššia miera odpovede na placebo v štúdii SPI2, ktorá výrazne znížila silu tejto štúdie [268]. Vzhľadom na oveľa vyšší počet pacientov v štúdii SPI2 je však pravdepodobnejšie, že priaznivé účinky pozorované v štúdii SPI vyplynuli z chyby 1. typu [268]. Okrem toho sa miera progresie invalidity znížila v oboch skupinách štúdie SPI2. To zase mohlo spôsobiť, že obdobie pozorovania bolo príliš krátke na zobrazenieneuroregeneratívneúčinky. Pozoruhodným bodom v dizajne štúdie štúdie SPI2 je pSE, pretože hodnotila zlepšenie zdravotného postihnutia. Zdá sa však, že oneskorenie progresie ochorenia je oveľa reálnejšie ako výrazné zlepšenie klinických symptómov.

Celkovo, vzhľadom na negatívne výsledky štúdie SPI2 a dve štúdie v reálnych podmienkach, je priaznivý účinok biotínu pri progresívnej SM nepravdepodobný.

4.3 Iné prístupy

4.3.1 Glykogénsyntáza kináza-3-lítium

4.3.1.1 Pozadie

Lítium je jedným z prvých liekov schválených FDA a je stabilizátorom nálady nevyhnutným na liečbu bipolárnych porúch (279). Predklinické údaje získané z niekoľkých modelov EAE vedú k použitiu lítia pri neurozápalových stavoch [280, 281]. Hoci lítium ovplyvňuje rôzne ciele, zlepšenieneurozápalZdá sa, že je sprostredkovaná hlavne supresiou glykogénsyntázy kinázy-3 (GSK-3) [280]. Inhibícia GSK-3 napríklad interferuje s tvorbou buniek TH 1 [282] a TH 17 [283]. Potlačenie GSK-3 môže tiež zachovať integritu BBB prostredníctvom upregulácie WNT/-katenínovej dráhy [284]. Existujú ďalšie dôkazy o účasti lítia a GSK{11}} na SM, keďže hladiny lítia v sére sú znížené u pacientov s RRMS [285], zatiaľ čo expresia GSK{13}} bola zvýšená u pacientov trpiacich PPMS [286] .

4.3.1.2 Štúdie

Po sľubných predklinických výsledkoch sa uskutočnila otvorená, hodnotiteľmi zaslepená štúdia fázy I/II u 3 pacientov s PPMS a 20 pacientov so SPMS [287]. Trvanie choroby sa pohybovalo od 3 do 43 rokov. Štúdia sa uskutočnila v skríženom dizajne s náhodným priradením k liečbe lítiom buď v prvom alebo druhom roku. Dávky lítia sa pohybovali medzi 150 a 300 mg/deň. Súčasná liečba DMT (natalizumab, interferón-, GA) bola povolená. Aplikácia lítia viedla k pozitívnym, ale nevýznamným trendom pre pSE, tj PBVC. Okrem toho liečba lítiom neovplyvnila sekundárne klinické ciele (napr. zmena v EDSS, MSFC), ale výrazne zlepšila výsledky hlásené pacientmi z hľadiska mentálnych domén dotazníka kvality života MS{14}} [288].

4.3.1.3 Komentár

Okrem otvoreného dizajnu bránia interpretácii výsledkov heterogénne základné charakteristiky, pokiaľ ide o rozdielne trvanie ochorenia a súčasná aplikácia DMT u niektorých pacientov. Bohužiaľ neexistujú žiadne údaje o koreláciách medzi výslednými výsledkami a príjmom DMT alebo sérovými hladinami lítia u pacientov, čo mohlo byť zaujímavé vzhľadom na podávané nízke dávky.

Ďalej vzhľadom na rôznorodosť postihnutých cieľov nemožno vylúčiť zhoršenie neurozápalu vyvolané lítiom. Medzi možno zapojené mechanizmy patrí dysfunkcia remyelinizácie sprostredkovaná WNT/-katenínom [289]. Ďalším príkladom je aktivácia proteínkinázy Akt-1 lítiom, keďže najnovšie údaje preukazujú škodlivú úlohu Akt{6}} v EAE [290]. V súlade s tým retrospektívna analýza liečby lítiom vrátane 101 amerických veteránov so všetkými typmi SM odhalila zvýšenú mieru relapsov. Zhoršenie EDSS sa však výrazne spomalilo (291).

Vzhľadom na malý počet účastníkov, metodologické obmedzenia a nedostatok iných prospektívnych štúdií zostáva úloha lítia pri SM stále nepolapiteľná.

5 Diskusia

V tomto prehľade poskytujeme aktuálne informácie o klinických štúdiách hodnotiacich stratégie podporujúce remyelinizáciu,neuroprotektívneliečby a iné prístupy, ktoré buď zlyhali, alebo boli prerušené z iných dôvodov. Pokračujeme tak v našej sérii predchádzajúcich prehľadov neúspešných štúdií v kontexte SM [292–295]. Za zmienku stojí, že aktuálna aktualizácia neúspešných alebo prerušených štúdií imunomodulačných látok bola nedávno uvedená v samostatnom článku [9].

Najdôležitejším ponaučením z neúspešných pokusov je požiadavka na ďalší výskum. Mnohé zo zapojených ciest sú známe. V konečnom dôsledku však nerozumieme ich súhre, ktorá vedie k remyelinizácii, a čo je dôležitejšie, mechanizmom, ktoré sú základom jej nedostatočnosti [6]. U niektorých pacientov nie je jasné, prečo remyelinizácia zlyháva, zatiaľ čo iní vykazujú vysoký podiel remyelinizovaných lézií [87]. Na ich dostatočné riešenie sú potrebné ďalšie poznatky o kľúčových procesoch remyelinizácie. Vzhľadom na heterogenitu lézií, rozmanitosť priebehov ochorenia a zložitosť SM sa teda zdá nepravdepodobné, že cielenie na jednotlivé dráhy bude účinné (296). Preto sa zdá byť sľubnejšia kombinácia prístupov, ktoré podporujú nielen proliferáciu a diferenciáciu OPC, ale vytvárajú aj priaznivé mikroprostredie [297]. Okrem toho kombinácia s imunomodulačnými liekmi môže vytvoriť menej zápalové, ale priaznivejšie prostredie, ktoré zvyšuje remyelinizáciu a poskytuje ďalší prínos širším riešením patofyziológie SM. Z preskúmaných liekov, ktoré boli testované v kombinácii s imunomodulačnými látkami, bola väčšina látok skúmaná ako prídavné terapeutiká k interferónu- [22, 60, 71, 98, 120, 169]. Vzhľadom na množstvo mechanizmov sprostredkovaných interferónom však existuje vysoké riziko (nepredvídaných) interakcií [38]. Vzhľadom na tieto nepredvídateľné interakcie môže použitie zlúčenín v kombinácii s interferónom viesť k antagonistickým účinkom. Napríklad v prípade atorvastatínu kombinované použitie s interferónom potenciálne antagonizovalo interferónom sprostredkovanú supresiu MMP a fosforyláciu STAT 1 [36, 37]. To môže oslabiť priaznivé klinické účinky v skupine s aktívnou liečbou. Na druhej strane, kombinácia interferónu- so zlúčeninami, ktoré vyvolávajú porovnateľné procesy, môže pokryť rozdiely medzi aktívnou liečbou a kontrolnou skupinou, ako je opísané pre inozín (pozri 3.1.4) a minocyklín (pozri 3.3.2). Naproti tomu monoklonálne protilátky, ako je natalizumab, by mohli byť vhodnejšou alternatívou, pretože poskytujú niekoľko výhod oproti interferónom. Po prvé, selektívnejšie mechanizmy účinku uľahčujú kombinácie so sľubnými zlúčeninami, pretože interakcie na molekulárnej úrovni sa dajú ľahšie predpovedať [298]. Po druhé, monoklonálne protilátkové terapie poskytujú vyšší stupeň kontroly ochorenia, ako aj silnejšie potlačenie zápalovej aktivity, čo z nich robí priaznivého partnera v doplnkových štúdiách sneuroregeneratívneagentov [299].

Tiež sme pozorovali trend prehodnotiť známe terapeutiká, ktoré sú licencované pre iné ochorenia v kontexte autoimunitných ochorení.neurozápal. Vyšetrovatelia tak nielen minimalizujú riziko nepredvídaných nežiaducich reakcií, ale tiež znižujú náklady a urýchľujú postup cez rôzne fázy klinických skúšok, aby vstúpili na trh. Žiadny z týchto liekov však nebol výrazne úspešný [22, 142, 169, 183, 184, 203, 222, 246, 287]. Spolu s nedostatočnou účinnosťou sa v niektorých prípadoch ukázalo, že počiatočná indikácia na schválenie spôsobuje vedľajšie účinky obmedzujúce použitie pri SM, ako je vidieť v prípade EPO [233]. Posledný príklad však ukazuje, že navrhovanie nových a špecifickejších derivátov môže byť spôsob, ako znížiť vedľajšie účinky, ale stále ťažiť z pôvodného odôvodnenia.

Vzhľadom na časté zlyhania prístupov, ktoré preukázali účinnosť v predklinických experimentoch, je zrejmé, že zvieracie modely pomáhajú študovať špecifické aspekty autoimunity CNS, ale nemôžu pripomínať celú zložitosť SM. Napríklad kuprizónový model poskytuje cenné informácie o procesoch remyelinizácie, ale zanedbáva zápalový vplyv [110]. Ďalším užitočným nástrojom na štúdium neuroregeneračných schopností je model využívajúci injekcie gliotoxínu lyzolecitínu z bielej hmoty [300]. Toto akútne poškodenie v lokalizovanej oblasti umožňuje hodnotiť remyelinizáciu v neprítomnosti pokračujúceho poškodenia tkaniva [301]. K tomuto poškodeniu však dochádza bez chronického postihnutia lymfocytov (296). Na druhej strane EAE má mnoho imunologických a histologických charakteristík s MS. Intenzita prebiehajúcej zápalovej odpovede však môže brániť vyšetreniu remyelinizácie (296).

Okrem toho je vysoko relevantné vybrať zvieracie modely podľa predpokladaného mechanizmu účinku testovaných zlúčenín. Napríklad látky liečiace neurodegeneráciu by sa mali študovať na modeloch, ktoré zdieľajú patofyziologické znaky progresívnej MS, ako je EAE u neobéznych diabetických MS myší [271, 302]. Napriek tomu je potrebné, aby sa sľubné látky hodnotili nielen na jednom zvieracom modeli, ale aj na rôznych prístupoch in vivo a in vitro, ktoré pokrývajú rôzne aspekty spojené s SM.

Ďalším dôležitým aspektom sú často pozorované problémy týkajúce sa reprodukovateľnosti predklinických údajov medzi rôznymi laboratóriami. Tieto problémy sú čiastočne založené na silnej závislosti experimentov od faktorov, ako je kmeň alebo genetické pozadie zvierat, životné prostredie alebo strava [303]. Nádejným prístupom k zlepšeniu reprodukovateľnosti poznatkov získaných z experimentov na zvieratách môžu byť predklinické randomizované kontrolované štúdie (pRCT), ktoré sa vykonávajú v mnohých rôznych laboratóriách za štandardizovaných podmienok [304]. Tieto RCT by mohli poskytnúť vyšší stupeň porovnateľnosti a platnosti predklinických údajov. Preto by tieto pRCT mohli byť dôležitým krokom na preklenutie priepasti medzi predklinickými štúdiami a klinickými štúdiami fázy I.

Okrem toho je potrebné prediskutovať, do akej miery by sa zlúčeniny v skorých klinických skúškach mali nevyhnutne hodnotiť výlučne na základe dosiahnutia štatistickej významnosti cieľových bodov štúdie. V niektorých prípadoch, ako napríklad GSK239512 [120], mohla byť veľkosť účinku nadhodnotená. Preto, možno aj vzhľadom na už aj tak vysoké náklady, mnohé štúdie boli pravdepodobne podhodnotené. Napriek tomu tieto štúdie môžu poskytnúť dôležité poznatky o mechanizmoch účinku hodnotených zlúčenín. Ešte dôležitejšie je, že analýzy podskupín možno použiť na výber pacientov, ktorí môžu mať prospech z liečby v následných klinických štúdiách. Nádejných kandidátov preto netreba zavrhovať len preto, že sa im nepodarilo splniť pSE.

6 Závery

Kľúčovým záverom je kritická požiadavka na vhodné návrhy štúdií. Najdôležitejšie je, že stále existuje potreba spoľahlivých a citlivých parametrov výsledkov vo vyšetrovacích štúdiáchneuroregeneratívneterapeutiká. K dnešnému dňu nie je k dispozícii žiadny marker, ktorý by dokázal rozlíšiť medzi existujúcim a remyelinizovaným myelínom [6]. Okrem toho nie je jasné, ako správne kvantifikovať remyelinizáciu. Objavili sa rôzne zobrazovacie techniky, vrátane MTR, DTI alebo pozitrónovej emisnej tomografie, a už sa preukázalo, že zobrazujú rozsah remyelinizácie [305–307]. Tieto metódy však nie sú široko používané alebo dostatočne overené [308]. V skúmaných štúdiách sa len v štúdii GSK239512 použila jedna z týchto techník podľa [120]. Ďalším prístupom k detekcii remyelinizačných účinkov je meranie multifokálnych VEP, technika, ktorá využíva simultánne stimulácie zorného poľa [96]. Týmto spôsobom multifokálne VEP poskytujú vyšší stupeň citlivosti a špecificity pri detekcii regenerácie prednej zrakovej dráhy v porovnaní s konvenčnými VEP [309].

Z hľadiska skúmanianeuroprotektívnebudúce štúdie môžu zahŕňať aj meranie ľahkého reťazca neurofilamentov (NFL). Neurofilamenty sú súčasťou neurónového cytoskeletu a sú obzvlášť obohatené o axóny. Neurofilamenty sa teda uvoľňujú do CSF ​​a séra po neuroaxonálnom poškodení [310], vďaka čomu je meranie NFL sľubným nástrojom na objasnenieneuroprotektívneúčinky. Hoci NFL nie je špecifická pre MS, ukázalo sa, že je biomarkerom aktivity ochorenia a prediktorom dlhodobého výsledku pri SM, ktorý sleduje neurozápalové aj neurodegeneratívne poškodenie [310–312].

Okrem týchto parametrov je ešte kritickejšia požiadavka na adekvátne kritériá klinického výsledku. Zlúčeniny budú úspešnou terapeutickou možnosťou pre starostlivosť o pacienta iba vtedy, ak nielen zlepšia paraklinické parametre, ale poskytnú pacientom relevantný prínos. Preto sú naliehavo potrebné citlivé klinické koncové body, ktoré zobrazujú účinky neuroregenerácie (napr. zlepšenie kognitívnych symptómov). Najmä integrované klinické skóre odrážajúce rôzne klinické dimenzie, ako sa používajú v štúdiách SYNERGY [98] a IPPoMS [222], sa zdajú byť priaznivé na posúdenie klinických účinkovneuroprotektívneaneuroregeneratívneagentov.

Ďalej priaznivé účinkyneuroprotekciasa pripisujú hlavne regenerácii z poškodenia axónov a zníženej akumulácii poškodenia neurónov v priebehu času [6]. Preto je nepravdepodobné, že by sa klinické účinky pozorovali po jednom relapse. Možno ich skôr vidieť po rokoch v zmysle oneskorenej invalidity a progresie ochorenia, čím si vyžadujú dlhodobé štúdie [308]. Väčšina súčasných štúdií však nespĺňa túto potrebu rozsiahleho následného obdobia.

Ďalším dôležitým aspektom vzhľadom na dizajn štúdie, najmä remyelinizačných terapií, je vek zahrnutých pacientov. Ak vezmeme ako príklad analýzu podskupín štúdie RENEW, rozdiely v účinnosti remyelinizačných prístupov závislé od veku sú jasné [106]. Napríklad remyelinizačné kapacity s vekom klesajú [107]. Budúce štúdie musia ukázať, či tento pokles vedie k zníženej úspešnosti remyelinizačných terapií alebo možno, naopak, k zlepšeniu výsledkov remyelinizačných terapií v dôsledku širšieho rozpätia zlepšenia. Preto je potrebné pri navrhovaní štúdie týchto terapií zohľadniť vek účastníkov vo forme prísnejších vekových obmedzení a prístupov prispôsobenia veku. Okrem vplyvu veku sa zdá, že hlavný vplyv na účinnosť má aj trvanie ochorenianeuroregeneratívneako ajneuroprotektívneterapie. Zdá sa, že základné dôvody zahŕňajú pokročilé poškodenie neuroaxonálnych štruktúr. Po prvé, prítomnosť funkčne intaktných axónov je povinným predpokladom remyelinizácie [6]. Po druhé, integrita neurónových sietí sa zdá byť v pokročilých štádiách ochorenia výrazne znížená, čo znižuje potenciálny úspechneuroprotektívneprístupy [111]. Preto je presnejšie zváženie trvania ochorenia nevyhnutné pre návrh štúdie budúcich štúdií.

Kontrastné výsledky toho istého činidla pri rôznych ochoreniach, ako sa pozorovalo v štúdiách s atorvastatínom (pozri 3.1.1) alebo EPO (pozri 4.2.1), podčiarkujú dôležitosť prísneho oddelenia týchto jednotiek v klinických štúdiách. Spolu s relevantnosťou rôznych patofyziologických konceptov, ktoré sú základom priebehu ochorenia [3], toto pozorovanie zdôrazňuje dôležitosť starostlivého výberu vhodnej populácie pacientov pre úspech klinických štúdií.

Napokon jeho prehľad ďalej zdôrazňuje potrebu zverejňovania neúspešných klinických štúdií. Hoci tieto štúdie nesplnili očakávania, napriek tomu poskytujú základné informácie o patofyziológii SM. Okrem toho pomáhajú porozumieť problémom týkajúcim sa prekladu poznatkov získaných z predklinických štúdií a sú nevyhnutné pre pokrok v dizajne štúdie. Výskumní pracovníci a časopisy by preto mali byť ďalej povzbudzovaní, aby zverejňovali negatívne výsledky.

Cistanche má veľmi dobrý neuroprotektívny účinok

vyhlásenia

Financovanie Financovanie s otvoreným prístupom povolené a organizované Projektom DEAL.

Konflikty záujmov Niklas Huntemann: nevyhlasuje žiadne konflikty záujmov. Leoni Rolfes nevyhlasuje žiadne konflikty záujmov. Marc Pawlitz-ki: nevyhlasuje žiadne konflikty záujmov. Tobias Ruck: dostal osobné poplatky od Alexion, Biogen, Merck Serono, Sanofi-Genzyme, Roche a Teva, granty od Alexion a Sanofi-Genzyme a nefinančnú podporu od Merck Serono. Stefen Pfeufer: dostal cestovné náhrady od Sanofi Genzyme a Merck Serono, honoráre za prednášky od Sanofi Genzyme, Biogen a Mylan Healthcare a podporu výskumu od Merck Serono, Diamed a Nemeckej spoločnosti pre sklerózu multiplex Severné Porýnie-Vestfálsko. Heinz Wiendl: získal granty od nemeckého ministerstva školstva a výskumu

(BMBF), Deutsche Forschungsgesellschaft (DFG), Else Kröner Fresenius Foundation, Fresenius Foundation, Európska únia, Hertie Foundation, NRW Ministerstvo školstva a výskumu, Interdisciplinárne centrum pre klinické štúdie (IZKF) Muenster, Biogen, Glaxo- SmithKline GmbH, Roche a Sanofi-Genzyme; poplatky za konzultácie od spoločností AbbVie, Actelion, Argenx, Biogen, EMD Serono, Idorsia, IGES, Immunic, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Švajčiarskej spoločnosti pre sklerózu multiplex a UCB; podpora cestovania na stretnutia na iné účely od spoločností Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme,Teva a WebMD Global; poplatky za účasť na kontrolných činnostiach, ako sú rady na monitorovanie údajov od spoločnosti Polpharma Biologics; platba za prednášky od Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme, Teva a WebMD Global; honorár za odborné svedectvo od protidrogovej komisie Nemeckej lekárskej asociácie. Sven G. Meuth: dostal honoráre za prednášky a cestovné náhrady za účasť na stretnutiach od Almirall, Amicus Therapeutics Germany, Bayer Health Care, Biogen, Celgene, Diamed, Genzyme, MedDay Pharmaceuticals, Merck Serono, Novartis, Novo Nordisk, ONO Pharma, Roche, Sanofi-Aventis, Chugai Pharma, QuintilesIMS a Teva. Jeho výskum financuje nemecké ministerstvo školstva a výskumu (BMBF), Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Else Kröner Fresenius Foundation, Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA), Nemecká akademická výmenná služba, Hertie Nadácia, Interdisciplinárne centrum pre klinické štúdie (IZKF) Muenster, Nemecká nadácia pre neurológiu a Alexion, Almirall, Amicus Therapeutics Nemecko, Biogen, Diamed, Fresenius Medical Care, Genzyme, HERZ Burgdorf, Merck Serono, Novartis, ONO Pharma, Roche a Teva.

Dostupnosť údajov a materiálu Neuplatňuje sa.

Etické schválenie Neuplatňuje sa.

Súhlas s účasťou Neuplatňuje sa.

Súhlas so zverejnením Neuplatňuje sa.

Dostupnosť kódu sa neuplatňuje.

Autorské príspevky NH: koncepcia a dizajn štúdie, získavanie údajov, analýza a interpretácia údajov, písanie rukopisu. LR: koncepcia a dizajn štúdie, získavanie údajov, písanie rukopisu. MP: kritická revízia rukopisu pre intelektuálny obsah. TR: kritická revízia rukopisu pre intelektuálny obsah. SP: kritická revízia rukopisu pre intelektuálny obsah. HW: kritická revízia rukopisu pre intelektuálny obsah. SGM: koncepcia a dizajn štúdie, kritická revízia rukopisu pre intelektuálny obsah.

Otvorený prístup Tento článok je licencovaný na základe licencie Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.{2}} Medzinárodná licencia, ktorá povoľuje akékoľvek nekomerčné použitie, zdieľanie, adaptáciu, distribúciu a reprodukciu na akomkoľvek médiu alebo formáte, ak uvediete príslušné meno na pôvodného autora (autorov) a zdroj, uveďte odkaz na licenciu Creative Commons a uveďte, či boli vykonané zmeny. Obrázky alebo iný materiál tretích strán v tomto článku sú zahrnuté v licencii Creative Commons článku, pokiaľ nie je uvedené inak v úverovom limite k materiálu. Ak materiál nie je zahrnutý v licencii Creative Commons k článku a vaše zamýšľané použitie nie je povolené zákonnými predpismi alebo prekračuje povolené použitie, budete musieť získať povolenie priamo od držiteľa autorských práv. Ak chcete zobraziť kópiu tejto licencie, navštívte stránku http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.