Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pls kliknite sem pre časť 1

Expresia CD30 a OX40 je nevyhnutná pre proliferáciu CD4 plus T buniek sprostredkujúcich ochorenie CD90.2 Bunky CD30OX40 vykazovali významný pokles proliferácie (obrázok 4p a q) a aktivácie (obrázok 4r a s). Proliferácia CD30OX40- CD4 plus T buniek stimulovaných konkanavalínom A (obrázok 6a a b) alebo fytohemaglutinínom (údaje nie sú uvedené) bola rovnako znížená o 50 percent v porovnaní s CD4 plus T bunkami z myší WT, hoci tento rozdiel nie dosahujú štatistickú významnosť v dôsledku niektorých odľahlých hodnôt. Pozitivita na štiepenú kaspázu 3 v lymfatických uzlinách bola porovnateľná u CD4 plus T buniek zdravých a nefritických WT a CD30OX40~ myší (obrázok 6c). Ki-67 bola riedka u CD4 plus T myší; avšak ich bunky zdravých WT a CD30OX40-r boli vyslovene Ki-67 pozitivitou v lymfatických uzlinách nefritických myší WT (obrázok 6d). Lymfatické uzliny nefritických myší CD30OX40-/ mali vzor farbenia porovnateľný so zdravými myšami (obrázok 6d). CD30OX40-/- nefritické myši vykazovali nižšie percentá proliferujúcich Ki-67 plus centrálnych pamäťových buniek, efektorových T buniek a Tregs (obrázok 6e) v lymfatických uzlinách.

Cistanche môže pomôcť pri liečbe ochorenia obličiek

Liečba protilátkami CD30LcOX40L zlepšuje indexy NTS

Terapeutický potenciál zacielenia na CD30 a OX40 sa hodnotil ošetrením myší protilátkami aCD30LxOX40L, aCD30L alebo aOX40L, ktoré sa začalo 3 dni pred indukciou NTS. Došlo k zníženiu albuminúrie (obrázok 7a), skóre PAS, skóre polmesiaca a tubulárnych odliatkov (obrázok 7b, c a e) u myší liečených protilátkami xCD30LaOX40L v porovnaní s myšami liečenými izotypom (obrázok 7a a b). Zistili sme významné zníženie skóre intraluminálnych trombov (obrázok 7d) a skóre akútneho tubulárneho poškodenia (obrázok 7f) u myší preventívne liečených protilátkami xCD30LaOX40L v porovnaní s myšami liečenými izotypom, zatiaľ čo po jedinej blokáde ligandov sa nepozoroval žiadny účinok.Obličky- infiltrujúce CD4 plus T bunky a neutrofily (obrázok 7g, h a j) boli významne znížené u myší liečených protilátkami aCD30LxOX40L. Žiadne zmeny v počteobličkydetegovali sa infiltrujúce CD8 plus T bunky a CD68 plus makrofágy (obrázok 7i a k).

Ak sa liečba protilátkami xCD30LxOX40L začala 3 dni po zistenom ochorení, skóre albuminúrie a glomerulárneho PAS malo tendenciu klesať, ale nezistil sa žiadny rozdiel v sérovom BUN (doplnkový obrázok 7A-C). V tomto prípade bola infiltrácia renálnych CD4 plus T buniek a neutrofilov tiež významne znížená (doplnkový obrázok S7F). Nebol žiadny rozdiel v celkovom počte CD4 plus T-buniek v periférnej krvi myší liečených buď izotypovou kontrolnou protilátkou alebo protilátkami aCD30LaOX40L (doplnkový obrázok 7G) alebo v expresii CD44 a CD62L v CD4 plus T bunkách v lymfatických uzlinách (doplnkový Obrázok 6H). Tregs sa tiež našli v porovnateľných počtoch v oboch skupinách (údaje nie sú uvedené). Markery Th1, Th17 a Treg na úrovni mRNA boli porovnateľné v lymfatických uzlinách myší liečených buď izotypovou kontrolnou protilátkou alebo protilátkami xCD30LaOX40L (doplnkový obrázok S7I). Keď sa bunky sleziny nefritických myší ošetrených protilátkami aCD30LxOX40L restimulovali králičím IgG, zistila sa však výrazne znížená proliferačná kapacita CD4 plus T buniek v porovnaní s myšami ošetrenými izotypom, bez ovplyvnenia apoptózy (obrázok 7). Neboli zistené žiadne rozdiely v titroch C3obličkyv sére myší liečených xCD30LoOX4OL počnúc 3 dňami po indukcii NTS v porovnaní s myšami liečenými izotypovou kontrolou (doplnkový obrázok S7D a E) sa nezistil žiadny rozdiel v myšom anti-králičom IgG.

DISKUSIA

V tejto štúdii demonštrujeme významný príspevok kostimulačnej signalizácie prostredníctvom členov superrodiny TNF CD30 a OX40 k CD4 plus glomerulonefritíde myšieho imunitného komplexu závislej od T-buniek. Ukazujeme, že preemptívna blokáda ligandov CD30 a OX40 významne zlepšuje ochorenie indukciou periférnej tolerancie prostredníctvom výrazného zníženia proliferácie CD4 plus efektorových T-buniek a defektnej migrácie Th17 buniek sprostredkovanej CCR{10}}obličky.

Na základe súčasných poznatkov o zapojení CD30 a OX40 do autoimunity sme skúmali, či sa tieto receptory podieľajú na patogenéze NTS. CD30 a OX40 sú upregulované na T bunkách pri stretnutí s antigénom. Expresia CD30 a OX40, ako aj CD30L a OX40L bola zvýšená na CD4 plus T bunkách v našom modeli NTS, ktorý sa už predtým zistil aj u pacientov so SLE.{9}} CD30 a OX40 sa najvýraznejšie zvýšili na Th17 bunkách. a Tregs, zatiaľ čo CD30L bol zvýšený na Tregs a OX40L vykazoval zvýšenú expresiu na oboch. Je zaujímavé, že ligandy CD30L a OX40L boli downregulované na dendritických bunkách, neutrofiloch a monocytoch počas neskoršieho priebehu NTS. Predpokladáme, že k tejto downregulácii dochádza po dlhšej aktivácii kontraaktívne.

Zistilo sa, že CD30OX40-/myši sú úplne chránené pred ochorením, zatiaľ čo fenotyp NTS u CD30~ a OX40 bol porovnateľný s kontrolami WT. Ani zdravé CD30OX40-/- myši, ani myši s jedným knockoutom nevykazovali zmeny vo fenotype leukocytov alebo zmeny v relatívnom počte buniek v sekundárnych lymfoidných orgánoch.

Ukázalo sa, že odlišné subpopulácie CD4 plus T-buniek, ako sú Th1 a Th17 bunky, kriticky ovplyvňujú NTS prostredníctvom náboru makrofágov a neutrofilov.28,5

Obrázok 4| CD30OX40-/myši vykazujú poruchu prenosu buniek Thelper cell 17 (Th17). Po adoptívnom prenose buniek CD4* T buniek z myší CD90.1 divokého typu (W) a myší CD90.2 CD30OX407 v pomere 1:1 u myší Rag1 (n =5 myší), myši boli podrobené nefrotoxickej sérovej nefritíde a sledované počas 4 dní. (ac) Percentá Thelper buniek 1 (Th1), (df) T pomocných buniek 2 (Th2) a (g -iTh17 bunky buď CD90.1 WT alebo CD90.2 CD30OX40-/myši boli hodnotené v (a,b,de,g,h) slezinách (c,f,i) aobličky. Expresia chemokínových receptorov (k) CXC chemokín (pokračovanie)

Obrázok 5|Deficit CD30OX40 neovplyvňuje diferenciáciu CD4 plus T buniek. (a) Reprezentatívne bodové grafy a (b) podiely CD4 plus T buniek s fenotypom pomocných T buniek 17 (Th17) po stimulácii CD4* T buniek z myší divokého typu (WT) a CD30OX40~7 za podmienok polarizácie Th17 (n { {13}} myší na skupinu). (c) Reprezentatívne bodové grafy a (d) podiely CD4*T buniek s fenotypom T pomocných buniek 1 (Th1) po stimulácii CD4 plus T buniek od myší WT a CD30OX40~ za podmienok polarizácie Th1 (n {{22 }} myší na skupinu). Všetky údaje ukazujú priemer ± SEM z 2 nezávislých experimentov. Ifn, interferón; II, interleukín.

Preukázali sme, že ochrana pred ochorením je závislá od CD4 plus T-buniek indukciou NTS u Rag{2}}/myší rekonštituovaných s CD4 plus T-bunkami. Porovnateľné počty CD4 plus buniek v slezinách oboch skupín skoro po prenose T-buniek vylúčili defektnú rekonštitúciu CD30OX40-- buniek. Počas ochorenia boli počty CD4 plus T buniek významne znížené v slezinách Rag1- myší, ktoré dostávali CD4 plus T bunky od CD30OX40~-myší. Rag{14}}/myši vykazovali významne miernejšie ochorenie po 14 dňoch, keď boli rekonštituované s CD30OX40~-CD4 plus T bunkami v porovnaní s WT CD4 plus T bunkami. Zistilo sa, že CD30OX40-/- CD4 plus T bunky (menovite pamäťové bunky, efektorové CD4 plus T bunky a Tregs) majú zníženú proliferatívnu kapacitu in vitro aj in vivo v lymfatických uzlinách.

Adekvátne imunitné reakcie pri stretnutí s antigénom vyžadujú rýchlu proliferáciu, diferenciáciu a migráciu T buniek. Proliferácia T-buniek v sekundárnych lymfoidných orgánoch nie je spojená len s odpoveďami namierenými proti antigénu, ale môže tiež podporovať autoimunitu, keď prebieha homeostatická proliferácia.obličky- infiltrujúce T bunky, makrofágy a neutrofily boli znížené u CD30OX40-/myší podrobených NTS, celková celularita v lymfatických uzlinách bola stabilná. Proliferácia T-buniek v lymfatických uzlinách nefritických myší CD30OX40- sa však znížila na úroveň zdravých myší WT, čo naznačuje potenciálne zníženie klonov patogénnych T-buniek pri zachovaní podmienok rovnovážneho stavu. Defekt v repertoári T-buniek je teda príčinou zníženiaobličkyinfiltrujúce bunky CD4 plus boli vylúčené.

Hoci signalizácia prostredníctvom CD30 a OX40 bola spojená s diferenciáciou T-buniek,8 strata CD30 a OX40 – v našich rukách – neovplyvnila negatívne potenciál CD4 plus T buniek diferencovať sa smerom k fenotypu Th1 alebo Th17 za polarizačných podmienok. in vitro. však

údaje o úlohe OX40 pri podpore Th17 sa zdajú byť dichotomické.38,40

V súlade s našimi údajmi in vitro vykazovali adoptívne prenesené bunky CD90.2 CD30OX40-- zvýšené percentá buniek Th1, Th2 a Th17 v slezinách v porovnaní s bunkami CD90.1 WT. Naše zistenie možno vysvetliť kompenzačnou upreguláciou signalizácie CD28 za nefyziologických podmienok in vitro a adoptívneho prenosu, kde CD30 a OX40 nie sú dostupné na bunkách CD4 plus. V súlade s tým boli CD4 plus T bunky exprimujúce CD28 nájdené vo výrazne zvýšenom počte v lymfatických uzlinách nefritických CD30OX407/- myší v porovnaní s WT myšami. Spoločne prenesené CD30OX40-/bunky mali zvýšené percentá Th1 a Th2 buniek vobličkyv porovnaní s bunkami WT, napodobňujúci zvýšený fenotyp Th1 a Th2 CD4 CD30OX40~ buniek v slezine. Tieto zistenia sú v súlade so zvýšenou expresiou CXCR3 na CD30OX40-- bunkách v slezine, pretože je známe, že CXCR3 sprostredkováva migráciu Th1 do obličky.1 CCR6 sprostredkováva migráciu Th17 doobličky.2 Významné zníženie expresie CCR6 na CD30OX40-- cls má za následok zníženú migráciu buniek CD30OX40- Th17 do obličiek a nakoniec znižuje poškodenie tkaniva. Napriek tomu musíme mať na pamäti, že absolútne počty infiltrujúcich CD4 plus T buniek doobličkyboli masívne znížené, keď boli prenesené CD30OX40~/- bunky, čo dokonca vysvetľuje ochranu týchto myší

Obrázok 7|Preventívna liečba protilátkami aCD30LoOX40L znižuje histologické poškodenie a indexy ochorenia pri nefrotoxickej sérovej nefritíde (NTS). Liečba protilátkami xCD30LaOX40L sa začala 3 dni pred indukciou NTS. (a) Albuminúria bola hodnotená u myší liečených izotypom aCD30LxOX40L, CD30L alebo xOX40L po 14 dňoch NTS (n =5 myší na skupinu), (b) Glomerulárne skóre kyseliny periodickej-Schiff (PAS), (c Hodnotilo sa skóre polmesiaca, (d) skóre kapilárnych intraluminálnych trombov, (e) tubulárne odliatky a (f) skóre akútneho tubulárneho poškodenia. Hodnotili sa počty (g,h)CD4 plus T buniek, (i) CD8 plus T buniek, (i)neutrofilov a (k) CD68 plus makrofágov.() Splenocyty nefritických myší liečených protilátkami aCD30L a aOX40L (n { {18}} myši na skupinu) alebo izotypová protilátka (n =4) počnúc 3 dňami po zistenej chorobe boli stimulované králičím lgG počas 24 hodín. Uvádzajú sa percentá neskorých apoptotických CD4 plus buniek (anexín V propidium jodid [PI) a proliferujúcich (Ki-67) CD4* buniek. Údaje ukazujú (a,l) priemer ± SEM; sú uvedené mediány (bg,ik) vodorovnou čiarou. Údaje sú reprezentatívne pre 2 nezávislé experimenty.*P<><0.01. hpf,="" high-power="" field.="" to="" optimize="" viewing="" of="" this="" image,="" please="" see="" the="" online="" version="" of="" this="" article="" at="">obličky-international.org.

hoci tých niekoľko infiltrujúcich buniek vykazovalo výrazný Th1 fenotyp.

Tregs limitujú NTS v regionálnych drenážnych lymfatických uzlinách,7,30 ale aj v rámciobličkyv predĺženej fáze ochorenia. Odobasic a kol. predpokladal, že OX40L zvyšuje funkciu Treg v NTS. Predchádzajúce údaje však ďalej ukázali, že aj v neprítomnosti Tregs kombinované zrušenie signálov CD30 a OX40 zachránilo myši pred smrteľným autoimunitným ochorením. V našich rukách sa nezistili žiadne zmeny v percentách Tregs u nefritických myší CD30OX40 v porovnaní s myšami WT, ale efektorové a pamäťové T bunky, ako aj Tregs, u myší CD30OX40-- proliferovali menej. Zdá sa teda, že periférna tolerancia, indukovaná blokovaním signalizácie CD30 a OX40, je skôr indukovaná blokovaním patogénnych efektorových klonov T-buniek než zvyšovaním počtu Treg. Napriek tomu sú potrebné ďalšie experimenty, aby sa preskúmalo, či je funkcia Treg ovplyvnená v našom prostredí.

Preventívna kombinovaná aplikácia xCD30L a xOX40L blokujúcich protilátok u myší s NTS preukázala, že blokáda kostimulačnej dráhy CD30 a OX40 znižuje vylučovanie obličkového albumínu a čo je najdôležitejšie, histopatologické indexy, ako aj bunkovú infiltráciu CD4 plus T buniek a neutrofilov doobličky. Keď sa kombinovaná blokáda protilátok začala 3 dni po nástupe ochorenia, indexy ochorenia sa tiež znížili, hoci účinky neboli také výrazné. Celkový počet T buniek CD4 krvi a lymfatických uzlín sa nelíšil a pomery efektorových T buniek, centrálnych pamäťových T buniek, efektorových pamäťových T buniek a naivných T buniek boli porovnateľné medzi liečenými a neliečenými myšami. To je dôležité pre možnú budúcu klinickú aplikáciu, pretože to ukazuje, že systémová imunitná odpoveď nie je zmenená. Kostimulačná blokáda je teda atraktívnou terapeutickou možnosťou pri autoimunitných ochoreniach sprostredkovaných T-bunkami. Tento terapeutický prístup má tú výhodu, že selektívne blokuje expanziu a migráciu antigén-špecifických T buniek, čo vedie k tolerancii voči cudzím a vlastným antigénom. 4-45“

Samostatná blokáda buď CD30L alebo OX40L s použitím preventívnych protilátok v nefritickej myši nepreukázala významné zlepšenie, ako je vidieť pri dvojitej blokáde CD30L a OX40L. Pokiaľ ide o úlohu OX40, v experimentálnych modeloch nefritídy sa našli odlišné výsledky. Hoci v súlade s našimi zisteniami agonistické monoklonálne protilátky OX40 zhoršili ochorenie obličiek na myšom modeli SLE, ochranný účinok OX40L bol nedávno hlásený pri crescentickej glomerulonefritíde. Analogicky k predchádzajúcim zisteniam sa zdá, že CD30 a OX40 fungujú synergicky v našom NTS K rôznym výsledkom však môže prispieť aj experimentálne nastavenie a výber modelov, ako je hostiteľ antiséra, načasovanie a množstvo aplikácie protilátky.

Táto štúdia navrhuje potenciál kombinovanej blokády kostimulačných dráh CD30 a OX40 ako novú terapeutickú stratégiu na dosiahnutie periférnej tolerancie pri autoimunite znížením patogénnej hyperproliferácie v sekundárnych lymfoidných orgánoch a migráciou buniek Th17 podporujúcich ochorenie. Okrem toho je pravdepodobné, že kombinovaná blokáda CD30 a OX40 by mala za následok menej život ohrozujúcich infekcií ako tradičné imunosupresívne terapie.

DISCLOSURE

Všetci autori nedeklarovali žiadne konkurenčné záujmy.

POĎAKOVANIE

Túto prácu podporili rakúske vedecké fondy pre PE (P27537-B26) a rakúska národná banka OeNB (číslo 17212 pre KE), ako aj doktorandské programy MOL MED a MOLIN (W1241) Lekárskej univerzity Graz, ktoré sú podporované rakúskymi vedeckými fondmi. KS je financovaný výskumným grantom od spoločnosti Baxter, ktorý inicioval výskumný pracovník. Vizuálny abstrakt bol vytvorený pomocou BioRender.com.

AUTORSKÉ PRÍSPEVKY

Štúdiu navrhli KA, AHK, PE, ARR, ALL, HY, JPL a KE; KA, AHK, AAM, DJC, IA, CS, KAK, KS, MS a KE vykonávali experimenty; KA, AHK, DJC a KE analyzovali údaje; KA vyrobila figúrky; KA a KE vypracovali a revidovali článok; všetci autori schválili konečnú verziu článku.

DOPLŇUJÚCI MATERIÁL Doplnkový súbor (PDF)

Obrázok S1. Expresia CD30, CD30L, OX40 a OX40L v slezine, lymfatických uzlinách aobličky.

Obrázok S2. Leukocytový fenotyp zdravého CD30-/-, OX40-/ a CD30OX40-/-

Obrázok S3. Tregs v lymfatických uzlinách WT a CD30OX40-/myš. Obrázok S4. Čistota izolovaných CD4 plus T buniek.

Obrázok S5.Rag1-myši sa účinne rekonštituujú pomocou CD4 plus T-buniek z myší WT a CD30OX40-/-.

Obrázok S6. Stratégie hradlovania pre prietokovú cytometriu Th1 a Th17, obrázok S7. Začiatok liečby protilátkami xCD30LxOX40L po zistenom ochorení zlepšuje infiltráciu obličkových buniek pri NTS. Doplnkové metódy.

LITERATÚRA

1. Chen L Flys DB. Molekulárne mechanizmy kostimulácie a inhibície T buniek. Nat Rey Immunol, 2013:13:227-242.

2. Adams AB, Ford ML, Larsen CP. Kostimulačná blokáda pri autoimunite a transplantácii: cesta CD28.J Immunol.2016:197:2045-2050. 3. Croft M, Duan W, Choi H a kol. TNF superrodina pri zápalových ochoreniach: preklad základných poznatkov. Trendy Immunol. 2012;33:144-152.

4. Gaspal F, Bekiaris V, Kim MY a kol. Kritická synergia signálov CD30 a OX40 v homeostáze CD4 T buniek a imunite Th1 voči Salmonella. J Immunol, 2008:180:2824-2829.

5. Gaspal FMC, Kim MY, McConnell FM a kol. Myšiam s nedostatkom signálov OX40 a CD30 chýbajú pamäťové protilátkové odpovede z dôvodu nedostatočnej pamäte CD4 T buniek. J Immunol. 2005;174:3891-3896.

6. Gaspal FM, Withers D, Saini M a kol. Zrušenie signálov CD30 a OX40 zabraňuje autoimunitnému ochoreniu u FoxP3-deficientných myší. J Exp Med. 2011; 208:1579-1584.

7. Z.Croft M. Úloha členov superrodiny TNE vo funkcii a ochoreniach T-buniek. Nat Rev Immunol. 2009; 9:271-285.

8. Wright CW, Rumble JM, Duckett CS. CD30 aktivuje kanonickú aj alternatívnu dráhu NF-kappaB v bunkách anaplastického veľkobunkového lymfómu. J Biol Chem. 2007;282:10252-10262.

9. Chakrabarty S, Nagata M, Yasuda H a kol. Kritické úlohy interakcií CD30/CD3OL pri myšacom autoimunitnom diabete. Cin Exp Immunol. 2003;133:318-325.

10. Sun X, Yamada H, Shibata K a kol. Ligand CD30 je cieľom novej biologickej terapie proti kolitíde spojenej s odpoveďami Th17. J Immunol.2010;185:7671-7680.

11. Shinoda K, Sun X, Oyamada A, et al. Požiadavka expresie CD30 na CD4 T bunkách v patogenéze experimentálnej autoimunitnej encefalomyelitídy. J Neuroimmunol.2016;291:39-45.

12. Wu X, Rosenbaum JT, Adamus G, a kol. Aktivácia OX40 predlžuje a zhoršuje autoimunitnú experimentálnu uveitídu. Investujte Ophthalmol Vs Sci. 2011;52:8520-8526.

13. Aristides RSS, He H, Westlake RM a kol. Kostimulačná molekula OX40Li je kritická pre Th1 aj Th2 reakcie pri alergickom zápale. Eur J Immunol. 2002;32:2874-2880.

14. Saijo S, Asano M, Horai R a kol. Potlačenie autoimunitnej artritídy u myší s deficitom interleukínu-1-, u ktorých je aktivácia T buniek narušená v dôsledku nízkych hladín CD40 ligandu a expresie OX40 na T bunkách. Arthritis Rheum. 2002;46:533-544.

15. Odobasic D, Ruth A, Oudin V, a kol. Ligand OX40 je inhibičný počas efektorovej fázy crescentickej glomerulonefritídy. Transplantácia nefrolového číselníka. 2019; 34:429-441.

16. Caligaris-Cappio F, Bertero MT, Converso M, et al. Cirkulujúce hladiny rozpustného CD30, markera buniek produkujúcich cytokíny typu Th2-, sú zvýšené u pacientov so systémovým lupus erythematosus a korelujú s aktivitou ochorenia. Clin Exp Rheumatol.1995;13:339-343.

17. Dong L, Hu S, Chen F, a kol. Zvýšená expresia gangliozidu GM1 v periférnych CD4 plus T bunkách koreluje s rozpustnou formou CD30 u pacientov so systémovým lupus erythematosus. J Biomed Biotechnol.2010;2010:569053. 18. Graham DSC, Graham RR, Manku H a kol. Polymorfizmus v géne TNF superrodiny TNFSF4 prepožičiava náchylnosť na systémový lupus erythematosus. Nat Genet. 2008; 40:{11}}.

19. Dolff S, Quandt D, Wilde B a kol. Zvýšená expresia kostimulačných markerov CD134 a CD80 na T-bunkách produkujúcich interleukín-17 u pacientov so systémovým lupus erythematosus. Arthritis Res Ther.2010;12:R150. 20. Aten J, Roos A, Claessen N, a kol. Silná a selektívna glomerulárna lokalizácia ligandu CD134 a receptora TNF-1 pri proliferatívnej lupusovej nefritíde. J Am Soc Nephrol.2000;11:{12}}.

21. Javaid B, Quigg RJ. Liečba glomerulonefritídy: Budeme mať niekedy iné možnosti ako steroidy a cytotoxické látky?ObličkyInt.2005;67:1692-1703. 22. Jefferson JA. Komplikácie imunosupresie pri glomerulárnom ochorení, Clin JAm Soc Nephrol, 2018:13:1264-1275.

23. Lechler R, Chai JG, Marelli-Berg F, a kol. Príspevky energie T-buniek k tolerancii periférnych T-buniek. Imunológia.2001;103:262-269. 24. Riella LV, Sayegh MH. Kostimulačná blokáda T-buniek vobličkytransplantácia: späť na lavičku.ObličkyInt Suppl.2011;1:25-30. 25. Gauvreau GM, Boulet LP, Cockcroft DW a kol. Blokáda OX40L a alergénom indukované reakcie dýchacích ciest u jedincov s miernou astmou. Clin Exp Allergy.2014;44:29-37.

26. Nawaf MG, Ulvmar MH, Withers DR a kol. Súbežná blokáda ligandu OX40 a CD30 ruší autoimunitu riadenú CD4- súvisiacu s blokádou CTLA4 a PD1, pričom zachováva vynikajúcu imunitu proti nádoru proti CD8. J Immunol.2017;199:{10}}.

27. Eller K, Weber T, Pruenster M, a kol. Nedostatok CCR7 zhoršuje poškodenie pri akútnej nefritíde v dôsledku aberantnej lokalizácie regulačných T-buniek.JAm Soc Nephrol.2010;21:42-52

28. Kurts C, Panzer U, Anders HJ a kol. Imunitný systém aobličkychoroba: základné pojmy a klinické dôsledky. Nat Rev Immunol. 2013; 13:738-753.

29. Rosenkranz AR, Mendrick DL, Cothran RS, a kol. Nedostatok P-selektínu zhoršuje experimentálnu glomerulonefritídu: ochranná úloha endotelového P-selektínu pri zápale. J Clin Invest.1999;103:649-659.

30. Wolf D, Hochegger K, Wolf AM a kol. CD4 plus CD25 plus regulačné T bunky inhibujú experimentálnu antiglomerulárnu glomerulonefritídu bazálnej membrány u myší. J Am Soc Nephrol.2005;16:1360-1370. 31. Kitching AR, Holdsworth SR, Ploplis VA, et al. Plazminogén a

aktivátory plazminogénu chránia pred poškodením obličiek pri crescentickej glomerulonefritíde. J Exp Med. 1997;185:963-968.