pre viac informácií:{0}}

Pls kliknite sem pre časť 2

Niektoré gény na týchto chromozómoch (napr. SH3 a proteín 2 opakujúcej sa domény ankyrínu, Shank2) boli nezávisle spojené so zvýšeným rizikom neurovývojových porúch v ľudskej populácii alebo na experimentálnych modeloch, keďže majú niekoľko ďalších genetických rizikových faktorov (prehľad v [113] ]). Zistilo sa, že mnohé gény identifikované ich asociáciou s neurovývojovými poruchami regulujú počet a funkciu synapsií, hoci nedávne dôkazy naznačujú, že niektoré z nich môžu za určitých okolností ovplyvniť aj dendritickú arborizáciu. Napríklad transkripčný faktor myocytový zosilňovač 2c (MEF2c), ktorý je spojený so syndrómom fragilného X, bol identifikovaný ako negatívny regulátor počtu synapsií v mozgu myši [160]. Existujú nedávne dôkazy od Kamath & Chen (2020), že tento transkripčný faktor je aktívny aj v myšom cerebelárnom Purkyňovineurónypočas postnatálneho vývoja a negatívne reguluje dendritický rast v nichneurónylen s malými účinkami na číslo chrbtice [161]. Podobne elegantná štúdia mutácií Shank2 in špecifických pre chorobuneuronálnediferenciované indukované pluripotentné kmeňové bunky (iPSC) nedávno okrem synaptických zmien preukázali aj zmeny v dendritickej morfológii [128]. V tejto štúdii viedla mutácia Shank2 k nadmernému rastu dendritických tŕňov, ktorý sa zdal byť spôsobený autonómnou citlivosťou buniek na stimuly podporujúce rast. Došlo tiež k zvýšeniu počtu synapsií a podstatnému zvýšeniu frekvencie spontánneho excitačného postsynaptického potenciálu (EPSP) [128]. Genetické rizikové faktory pre neurovývojové ochorenia účinne interagujú so všetkými aspektmi molekulárnej regulácie dendritickej arborizácie a zahŕňajú gény pre proteíny spojené s mikrotubulami a zosieťované proteíny, proteíny bunkovej adhézie a skeletu, rastové faktory a ich receptorové tyrozínkinázy, regulátory transkripcie, kinázy, fosfatázy a ligázy (pozri tabuľku 2). Zdá sa, že genetický rizikový faktor neurovývojovej poruchy ovplyvňuje najmä prvky arborizácie a tvorby synapsií závislé od aktivity (podrobne zhrnuté v [113,162]). Medzi špecifické mutácie spojené s neurovývojovými poruchami patria okrem iného GluN2B, GABARA3 a GABARB3 [113, 163].

cistanche effect produkty neuroprotektívneho účinku

Ako bolo uvedené vyššie, morfologické zmeny vytvorené ako výsledok Shank2 mutácie viedli k jasným zmenám v elektrickej aktivite postihnutých buniek. Na porovnanie, podstatné zníženie zložitosti tŕňa a dĺžky a tvorby chrbtice zistené po knockdowne ARDIB u myší viedlo k veľmi obmedzeným zmenám v elektrofyziologických charakteristikách buniek (žiadna zmena v amplitúde, frekvencii a rozpadových prúdoch EPSP alebo IPSP) [ 55]. Avšak významné zmeny v intervale medzi udalosťami [55] v týchto bunkách naznačujú, že tieto morfologické zmeny môžu viesť k zmene funkcie okruhu. To vyvoláva zaujímavé otázky o väzbách medzi štruktúrou a funkciou a je zrejmé, že na úplné pochopenie vzťahu medzi štrukturálnymi zmenami a funkciou na úrovni bunky, lokálnej siete a celého mozgu je potrebná ďalšia práca. V štúdii Viale et al. (2019) dlhodobé zmeny správania u myší, vrátane hyperaktivity a abnormalít učenia, vyplynuli z 30–50-percentného zníženia arborizácie spôsobenej zmenenou kanonickou Wnt signalizáciou, ale neboli pozorované žiadne zmeny v palebných vlastnostiach buniek [56].

Je zaujímavé, že zmenená dendritická arborizácia sa ukázala ako jedna z prvých udalostí vedúcich k produkcii záchvatov v modeli zebrafish Dravetovho syndrómu [164], čo naznačuje, že genetické rizikové faktory môžu priamo ovplyvniť arborizáciu pred širšou dysmaturáciou alebo degeneráciou a chorobou. V tomto príklade viedla mutácia v analógu zebrafish napäťovo riadeného sodíkového kanála SCN1A k zníženej dendritickej arborizácii v GABAergicneurónyuž 3 dni po oplodnení (dpf), pred začiatkom epileptickej mozgovej aktivity od 4–5 dpf a stratou GABAergnejneurónyokolo 7 dpf [164].

Dendritické tŕne sú jednoznačne nevyhnutné pri prispievaní k tvorbe synapsií a funkčnému výstupu výsledných sietí. Tieto špecializácie dendritu zažívajú časté morfologické zmeny v reakcii na podnety, prostredie a umiestnenie, čo je základná kapacita pre synaptickú plasticitu. V závislosti od okolností sa tieto tŕne môžu stať relatívne stabilnými a zvýšiť (tj ako odpoveď na dlhodobú potenciáciu, LTP) alebo znížiť (tj ako odpoveď na dlhodobú depresiu, LTD) ich počet, tvar a veľkosť [64,165 ]. Cytoskelet tŕňov je vyrobený z hustej aktínovej matrice, zatiaľ čo dendrity sú konštruované z mikrotubulov [166]. Zmeny v štruktúre a funkcii aktínu (a mikrotubulov), ako aj abnormálny vývoj typov a počtu tŕňov v dendritoch, sú spojené s poruchami neurovývoja a neurodegeneratívnymi poruchami. V autistických mozgoch sa mutácia alebo nedostatok bunkových adhéznych molekúl NRXN a NLGN spája s poruchou synaptickej komunikácie a dozrievaním chrbtice. Ich nadmerná expresia však môže viesť k nadmernej produkcii nezrelých tŕňov podobných filopódiám [121, 167]. Abnormálna expresia génov Shank3 alebo cortactin vedie k nadmernej excitácii postsynaptických zakončení a synaptickej dysfunkcii. Proteíny rodiny Shank a Homer sú postsynaptické skeletové proteíny zapojené do transdukcie synaptických signálov z mGluR a NMDA receptorov a sú kľúčové pre dozrievanie a zväčšenie dendritických tŕňov. Abnormálna expresia týchto génov, ako je pozorovaná u jedincov s ASD, vedie k nadmernej excitácii postsynaptických zakončení a synaptickej dysfunkcii [64]. Kalcineurín (CaN) je fosfatáza citlivá na vápnik, ktorá sa aktivuje zvýšeným prítokom vápnika do chrbtice, napríklad po TBI, glutamátovej excitotoxicite a ischémii/hypoxii. Aktivovaný CaN môže viesť k defosforylácii a aktivácii aktín-depolymerizujúceho proteínového kofilínu. Nadmerná aktivita kofilínu vedie k zmršťovaniu a nestabilite chrbtice [168,169].

5.2. Lekcie o liečebných stratégiách z pokusov na zvieratách

Ako je opísané vyššie, procesy tvorby dendritov možno kategorizovať do prekrývajúcich sa krokov, ktoré sú regulované zmesou vnútorných, vonkajších procesov a procesov závislých od aktivity. Mnohé experimentálne štúdie poskytli údaje podporujúce hypotézu, že špecifická regulácia molekulárnych dráh môže zmeniť arborizáciu, a teda aj správanie (prostredníctvom zmien v synapsiách a komunikácie medzi bunkami). Zatiaľ čo mnohé z týchto experimentálnych podmienok zahŕňajú genetické modifikácie závislé od času a buniek, ktoré sú v súčasnosti terapeuticky nereálne, poskytujú niektoré dôležité lekcie pre vývoj budúcich terapeutických režimov. Jednou z takýchto lekcií je dôležitosť zacielenia ciest spôsobom závislým od veku. Existujú dôkazy, že jedna signálna dráha môže mať rôzne účinky dendritickej arborizácie počas celého vývojového procesu. Napríklad strata funkcie kanonickej Wnt signalizácie prostredníctvom expresie dominantno-negatívnej formy Wnt efektora u myši (dnTCF4, [56]) znížila dendritickú arborizáciu (znížená dĺžka vetvy, počet a niekoľko vetiev vyššieho rádu), čo vedie k dlhodobým zmenám hustoty chrbtice [56]. Toto bolo primárne poháňané funkciou Wnt od E21 do P7, preukázané vekovo špecifickými elektroporačnými experimentmi, ktoré boli dostatočné na to, aby spôsobili dendritické malformácie spôsobom nezávislým od aktivity. Na porovnanie, strata funkcie z P21–30 spôsobila zníženú tvorbu chrbtice a synapsií, ktorá bola závislá od aktivity [56]. Podobne Heppt a kol. (2020) [170] preukázali zmeny v signalizácii -katenínu v hipokampe narodených v dospelostineurónyu myši môže spôsobiť počiatočné zvýšenie arborizácie, ale v konečnom dôsledku vedie k menej prepracovaným altánkom, ako sa bežne vyskytujú. V príklade signalizácie EphA7 diskutovanej vyššie sa zistilo, že akcie závislé od veku sú poháňané rôznymi izoformami receptora, pričom jedna signalizuje cez cicavčí cieľ rapamycínu (mTOR) na inhibíciu dendritického rastu a druhá stimuluje tvorbu chrbtice [54,171]. Spoločne tieto štúdie ukazujú, že výsledok pre jednotlivca bude veľmi závisieť od špecifickej povahy zmenenej signalizácie, ktorá sa vyskytuje, nielen z hľadiska toho, ktoré proteíny sú ovplyvnené, ale aj kedy. To má mimoriadny význam pri zvažovaní vplyvu environmentálnych vplyvov na vývoj mozgu a rizika neurovývojových porúch.

Nie je jasné, akú kapacitu má mozog počas vývoja na kompenzáciu skorých patologických zmien. Existujú dôkazy o štrukturálnej „normalizácii“ dendritických tŕňov v priebehu času. Ako príklad je možné uviesť knockout neuregulínu 4, jedného z rodiny epitelových rastových faktorov, na ktorých sa podieľaneurónovéZistilo sa, že vývoj a súvisiaci s chorobami, ako je schizofrénia a depresia, podstatne znižuje predlžovanie dendritických buniek a vetvenie v mozgu myši, ktoré bolo detegovateľné pri P10, ale nie v kôre dospelých [172]. Mechanizmus tejto normalizácie sa ešte musí dôkladne preštudovať, aj keď vzhľadom na to, že je spôsobená genetickou mutáciou, znamená to buď vekovú špecifickosť v pôsobení príslušného génu/proteínu a/alebo schopnosť kompenzácie neskorším vývojom. - tal procesy. Potenciálne kompenzačné mechanizmy by mohli zahŕňať dynamické procesy reorganizácie stromov v závislosti od činnosti. Základom je schopnosť destabilizovať cytoskelet a umožniť dendritickú retrakciu, čo je mechanizmus, ktorý môže prispieť k náchylnosti na neurovývojové poruchy. Elegantná štúdia Khatri a kolegov (2018) [95] na myšacích mozgoch a primárnychneurónyukázali, že E6AP E3 ligáza (gén spojený s ASD) môže ubikvitinovať XAIP, člena rodiny proteínov inhibítorov apoptózy (IAP), čo vedie k jeho degradácii, a teda k zníženej inhibícii produkcie kaspázy. Zistilo sa, že následné zvýšenie kaspázy-3 destabilizuje tubulín, čo vedie k dendritickej retrakcii (čiastočne kompenzovanej pokračujúcim rastom iných dendritov). Zmenená funkcia tohto génu u pacientov s ASD môže prispieť k ochoreniu samotnému alebo k ďalšiemu narušeniu v kombinácii s inými rizikovými génmi alebo environmentálnymi výzvami.

Potenciál pre kompenzačnú opravu (vývojovú alebo farmakologickú) je primárnym zameraním modelov poranení neurovývojových porúch, ako sú tie, ktoré sú výsledkom zápalu alebo hypoxia-ischémie, ktoré vo všeobecnosti modelujú skoré jednotlivé poranenia mozgu. V jednom takomto modeli došlo k vývojovému poraneniu mozgu predčasným dodaním králičích súprav, čo viedlo k zmenenej arborizácii hipokampu.neurónyako aj znížený počet dendritických tŕňov [173]. Suplementácia estrogénu bola poskytnutá podskupine súprav pre predčasne narodené deti, u ktorých sa zistilo, že zlepšuje patológiu chrbtice na apikálnych dendritoch, v súlade s hypotézou, že príčinou tejto neuropatológie môže byť znížená expozícia materskému estrogénu. Liečba agonistom TrkB 7,8- dihydroxyflavónom (DHF) bola tiež schopná zlepšiť túto patológiu apikálnej chrbtice a obe liečby tiež redukovali správanie podobné úzkosti u potomkov [173]. Je zaujímavé, že zatiaľ čo znížené hladiny proteínov Cdc42 a Rac boli identifikované okrem morfologických zmien spôsobených predčasným pôrodom, tieto sa nezlepšili estrogénom pri liečbe DFH, čo naznačuje, že za patológiu chrbtice v tomto modeli poškodenia je zodpovedná alternatívna dráha. Táto štúdia podporuje myšlienku, že neurologické poškodenie možno liečiť farmakologickými prístupmi, ktoré sa buď zameriavajú na príčinu poranenia, alebo stimulujú opravu aktiváciou molekulárneho vývoja postihnutých mozgových štruktúr. Samozrejme, zatiaľ čo neurovývojové poruchy spôsobené poranením sú vo všeobecnosti výsledkom jedinej udalosti, stále môžu mať zložitú etiológiu ochorenia, ktorú je potrebné rozlúštiť, ak sa má vybrať vhodná liečba. Napríklad v prípade modelu poranenia mozgu vyvolaného zápalom u myší bola v mozgu dospelých pozorovaná znížená hustota chrbtice po systémovom zápalovom poranení, ku ktorému došlo pred vytvorením chrbtice [174]. V tomto prípade je dlhodobé narušenie chrbtice pravdepodobne výsledkom prechodného narušenia dozrievania parvalbumínuinterneuróny[174]. Terapeutické možnosti by preto mohli zahŕňať krátkodobé protizápalové lieky v ranom štádiu vývoja alebo oneskorené použitie liekov na stimuláciu vývoja interneurónov pri tvorbe chrbtice. Opodstatnenosť tohto prístupu ešte treba potvrdiť.

Navyše kneurónovéVnútorné geneticky regulované nadmerné prerezávanie opísané vyššie, existuje tiež možnosť nadmerného prerezávania vyvolaného gliami. Toto je ďalšia oblasť potenciálneho prekrývania medzi geneticky regulovanými a poraneniami vyvolanými neurologickými poraneniami. Je zaujímavé, že dysfunkcia mikroglií a astrocytov je spojená so širokou škálou neurovývojových porúch (prehľad [105, 106]) a mutácia génov spojených s ochorením, konkrétne v astrocytoch, môže rekapitulovať mnohé aspekty choroby [82] (prehľad v [106]). . Okrem toho existujú dôkazy, že fagocytárna aktivita mikroglií divokého typu (odvodených z transplantácie kostnej drene) môže zlepšiťneurónovéporuchy morfológie chrbtice a behaviorálne deficity v genetickom myšom modeli Rettovho syndrómu [175]. Spoliehanie sa na reguláciu dendritických tŕňov a synapsií odvodenú od mikroglií na klasických imunitných signalizačných molekulách naznačuje potenciálny mechanizmus, ktorým môžu environmentálne zmeny a poranenia prispievať spolu s genetickými faktormi k poruchám neurovývoja. Sellgren a kol. (2019) ukázali, že indukovaná mikrogliálna bunka s rizikovým variantom C4 (z iPSC odvodeného od schizofrenických pacientov) zvýšila fagocytárne pohltenie synaptických štruktúr vneurónyodvodené aj od iPSC. Ukázalo sa, že liečba minocyklínom, ako príklad protizápalovej terapie, znižuje túto mikrogliálnu fagocytózu synapsií v tomto in vitro modeli [176]. Retrospektívna štúdia vykonaná tými istými výskumníkmi na jednotlivcoch, ktorým boli predpísané antibiotiká, vrátane minocyklínu a doxycyklínu, po dobu najmenej 90 dní, ukázala znížený výskyt psychóz u týchto jedincov v porovnaní s populáciou ako celkom [176].

Zaujímavosťou je, že jedným zo skorých patologických príznakov Alzheimerovej choroby je prítomnosť abnormálnych a stratených stavcov [177]. Existuje potenciál, že je to spôsobené neurozápalom relatívne neskoro v progresii ochorenia, ale keďže jemná neuropatológia sa naďalej identifikuje skoro a pred klinickými príznakmi, mali by sa zvážiť aj alternatívne možnosti. Jedným z proteínov, ktoré sú najviac ovplyvnené A-plakmi, je kofilín, proteín depolymerizujúci aktínové vlákno, ktorý je nadmerne aktivovaný kalciovou excitotoxicitou a prostredníctvom aktivity využitia Rho-GTP a signálnej dráhy PI3K/Akt/mTOR. To má za následok potlačenie dynamiky aktínu, čo vedie k zníženiu stability chrbtice a jej zmršťovaniu a v konečnom dôsledku ku kolapsu chrbtice [8,178]. Podobne Parkinsonova choroba je charakterizovaná stratou chrbtice v striateneuróny: napríklad mediálne ostnaténeurónypočas progresie ochorenia dochádza k strate 30–40 percent chrbtice [179,180]. Kandidátom na stratu chrbtice pri Parkinsonovej chorobe je CaN (tiež známy ako PP2B), ktorého nadmerná aktivácia aktivuje signálne dráhy MEF2 a kofilínu, ako aj opakovanú kinázu 2 bohatú na leucín (Lrrk2), čo vedie k zmenšeniu a strate chrbtice. Preto, keď smerujeme k identifikácii realistických farmakologických možností na podporu dendritickej arborizácie a tvorby chrbtice, mali by sme mať na pamäti, že môžu mať využitie mimo oblasti neurovývojových porúch.

5.3. Výber liečby pre budúcu farmakologickú intervenciu

Pri zvažovaní potenciálnych terapeutických možností pre neurovývojové poruchy existuje bežná potreba podpory rastu a stabilizácie dendritických tŕňov. Reakcia chrbtice v týchto podmienkach je zložitejšia a je pravdepodobné, že v neskoršom vývojovom časovom bode je potrebná druhá, pre chorobu špecifickejšia, terapeutická možnosť na podporu vhodného vývoja špecializovaných štruktúr. V prípade dendritickej arborizácie sa vo väčšine situácií javí dostatočný rast primárnych dendritov, takže je pravdepodobné, že najvýhodnejšie môže byť ošetrenie počas medzistupňov vývoja na podporu sekundárneho a terciárneho vetvenia a predlžovania. Na dosiahnutie týchto účinkov je možné zvážiť množstvo terapeutických možností. Terapeuticky najreálnejšie z nich je v súčasnosti pravdepodobne použitie rastových faktorov. Tieto majú požadované účinky na arborizáciu a môžu sa stabilne vyrábať a dodávať. Ako je opísané vyššie, ukázalo sa, že agonista TrkB DHF podporuje dendritický rast v králičom modeli predčasného pôrodu in vivo. Pridanie rekombinantných rastových faktorov sa úspešne používa in vitro (napr. [84]). V klinickej situácii môže byť možné podávať tieto faktory minipumpou do mozgovomiechového moku, aj keď je možné, že by sa dal použiť technologicky vyspelejší prístup. Multidisciplinárny prístup viedol k vývoju biodegradovateľnej mikrokapsuly obsahujúcej NGF, ktorá môže byť dodaná do cieľových buniek. Úspešne ukázali, že mikrokapsuly naplnené NGF zvyšujú rast neuritov, zložitosť vetvenia a tvorbu synapsií v primárnych potkaních hipokampálnych a astrocytových kokultúrach [181]. Táto práca má potenciál umožniť morfologickú a funkčnú rekonštrukciu neuritov a možnú regeneráciu okruhu podávaním kapsúl priamo do postihnutej oblasti. Hoci sú potrebné ďalšie štúdie in vivo, aby sa to potvrdilo, v predchádzajúcej publikácii úspešne preukázali, že cielené a in situ podávanie je možné a účinné; priama in vivo mikroinjekcia blokátora sodíkových kanálov QX-314 (na najpravdepodobnejšiu inhibíciu aktivácie receptora bolesti TRPV1) naplnených mikrokapsulami významne znížila bolesť v modeli perzistentnej zápalovej bolesti u potkanov [182]. Táto technológia by mohla otvoriť nové cesty vo vývoji personalizovanej medicíny na riešenie individuálnych a jedinečných, ale aj bežných a široko zdieľaných abnormalít. Rasa, CDC42, Rho a CREB prispievajú k základným signálnym dráham v dendritickej arborizácii, ako je opísané vyššie, a preto môžu vytvárať príťažlivé terapeutické ciele so širokou použiteľnosťou. Rho-asociovaná coiled-coil obsahujúca inhibítor proteínkinázy (ROCK) fasudil sa použila v myšom modeli chronického stresom vyvolaného narušenia hipokampálnej dendritickej arborizácie [183]. Táto konkrétna štúdia nemá podstatnú použiteľnosť na súčasnú klinickú otázku, pretože sa používa u dospelých myší ako predbežná liečba. Poskytuje však zásadný dôkaz, že systémové podávanie inhibítora do tejto dráhy môže zlepšiť podstatné zníženie počtu chrbtice a zabrániť narušeniu správania [183]. Potenciálnym problémom pri ich terapeutickom zacielení je, že môžu byť príliš všadeprítomné na druh selektívnej korekcie narušenia tŕňa, ktorá bude pravdepodobne potrebná. To by však mohlo byť aj výhodou, keďže by to mohlo fungovať na choroby s iným genotypom, ale ekvivalentnými fenotypmi. Štúdia Hayashi-Takagiho a kol. (2015) ukázali, že inhibícia Rac1 môže byť účinne použitá na zlepšenie učenia a pamäte [184]. Táto štúdia je jednou z mnohých, ktoré využívajú genetické techniky na poskytovanie cielenej terapie, čo je prístup, ktorý úspešne používa aj Shields (2017) na špecifické zníženie aktivácie AMPA-receptorov na dopaminergnýchneurónyna liečbu a na zníženie správania podobného Parkinsonovej chorobe [185]. V súčasnosti nie je jasné, či je takéto podávanie liekov „uľahčené génovou modifikáciou“ v klinickej populácii realistické, ale buď so zlepšením metód génového zacielenia, špecifickou stratifikáciou pacientov alebo s vývojom iných systémov cieleného podávania. druh terapie špecifickej pre bunky môže byť v budúcnosti realitou.

Existuje dlhá fáza reorganizácie kortikálnych sietí závislej od aktivity, ktoré sa vo všeobecnosti považujú za prirodzené obdobie plasticity, ktoré umožňuje dobiehanie rastu alebo zvýšenú destabilizáciu a prerezávanie nežiaducich spojení podľa potreby. Takéto normálne procesy však môžu byť narušené, ak dôjde k strate buniek alebo oneskorenému dozrievaniu buniek (vrátane arborizácie) v kritických obdobiach, aby sa uľahčila vhodná reorganizácia závislá od aktivity. Zatiaľ čo niektorými z našich terapeutických cieľov môže byť predchádzanie týmto skorším udalostiam, alternatívnou možnosťou môže byť podpora procesov závislých od aktivity v neskorších vývojových štádiách. Alosterická modulácia neurotransmiterových receptorov môže byť alternatívou. Určite sa zistilo, že negatívna alosterická modulácia mGluR5 zlepšuje opakujúce sa správanie a narušuje sociálnu interakciu v genetickom modeli ASD [186]. Bol tiež urobený prípad modulácie mGluR2 a 3, ako výsledok údajov z myšacieho modelu ochorenia podobného schizofrénii po prenatálnom strese [187]. Existuje tiež dôkaz, že pozitívna alebo negatívna alosterická modulácia rodiny mGluR môže zmeniť funkciu gliových buniek [188], čo môže pomôcť zlepšiť narušený vývoj spôsobený aktiváciou týchto buniek. Dôležité je, že práca LaCrosse et al. (2015) demonštruje, že alosterická modulácia mGluR5 je tiež schopná modifikovať dendritickú arborizáciu a tvorbu chrbtice v mozgu potkana [189]. Bolo by potrebných viac práce, aby sa zabezpečilo, že liečba tohto druhu bola podaná v správnom čase, a môže sa stať, že v špecifických štádiách vývoja alebo v kontexte špecifického genetického pozadia by bola vhodnejšia zvýšená inhibičná signalizácia.

Poslednou triedou potenciálnych terapií, ktoré sú už klinicky realistické, sú protizápalové látky. Práca Sellgrena a kol. (2019) [176], opísaný vyššie, zdôrazňuje potenciál protizápalovej terapie na zníženie nadmernej aktivity glií a nadmernej fagocytózy vyvíjajúcej sa dendritickej chrbtice. Akútny zápal je bežne spojený s aktiváciou MMP-9, ktorá môže proteolyticky degradovať -dystroglykán, čo vedie k zníženej extenzii neuritov [70]. Toto je potenciálny mechanizmus narušenia arborizácie v situáciách, ako je predčasný pôrod a hypoxicko-ischemická encefalopatia, kde je vysoká prozápalová záťaž [190, 191]. Existujú tiež dôkazy, že pri excitačno-inhibičnej nerovnováhe, čo je situácia, o ktorej sa bežne predpokladá, že existuje pri väčšine neurovývojových porúch, môže byť nadmerná excitácia sama osebe prozápalová (192), a preto tu môže byť potenciálna úloha mierneho protizápalového účinku. zápalovú terapiu na zmiernenie tohto stavu a prevenciu procesov, ako je nadmerné prerezávanie spôsobené gliami pri neurovývojových poruchách. Existuje obava, že použitie protizápalových látok počas skorého vývinu môže nepriaznivo ovplyvniť normálne vývinové procesy [190], ale to je menej relevantné v pomerne neskorých vývinových štádiách, ktoré by boli vhodné pre tu navrhované liečby. Treba poznamenať, že steroidné protizápalové lieky pravdepodobne nie sú ideálnymi terapeutickými možnosťami. Dlhodobé zvýšenie kortikosterónu u dospelých myší určite súvisí so zníženým počtom a dĺžkou bazálnych dendritov, ktoré pretrvávajú aj po období liečby (193).

6. Závery

V komplexnej neurobiológii neurovývinových porúch zohráva kľúčovú úlohu zmenená dendritická arborizácia a formovanie chrbtice. Starostlivo organizovaná molekulárna regulácia rastu stromov predstavuje viacero potenciálnych ciest pre terapeutickú intervenciu v týchto podmienkach na normalizáciu vývojovej trajektórie. Niektoré z týchto cielených dráh môžu byť dostatočne všadeprítomné na to, aby boli užitočné pri širokom spektre porúch, aj keď je pravdepodobné, že cielenie špecifické pre chorobu (a bunku) nakoniec poskytne najväčší terapeutický zisk. Existuje jasný dôkaz z vedeckého výskumu, ktorý je tu preskúmaný, že načasovanie intervencie je dôležité, ale aj to, že včasná liečba nie je nevyhnutne jedinou terapeutickou možnosťou a že zisky možno dosiahnuť prechodnou cielenou zmenou kľúčového procesu. pri dendritickej arborizácii a tvorbe chrbtice. Aby sa tento cieľ dosiahol, potrebujeme koordinované a terapeuticky zamerané zameranie na výskum v tejto oblasti v nasledujúcich rokoch.

Autorské príspevky: Obaja autori prispeli k tejto práci rovnakým dielom. Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie: AGV je podporovaný Bloomsbury Ph.D. Študentstvo.

Konflikt záujmov: Autori nevyhlasujú žiadny konflikt záujmov. Investori nezohrávali žiadnu úlohu pri navrhovaní štúdie; pri zbere, analýzach alebo interpretácii údajov; v písaní rukopisu, alebo v rozhodnutí o zverejnení výsledkov.