Časť 1: Asociácie sérového inzulínu podobného rastového faktora 1 s novými kardiovaskulárnymi príhodami a následnou smrťou u hemodialyzovaných pacientov: kohorta DREAM
Mar 03, 2022
Kontakt: emily.li@wecistanche.com
Rino Nakaya1,Tetsuo Shoji2.3, Yuki Nagata2.3. Shinya Nakatani1, Katsuhito Mori4. Tomoaki Morioka1. Stupeň Yoshihiro TSsujimoto a Masanori Emoto1,3.4
„Katedra metabolizmu, endokrinológie a molekulárnej medicíny, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japonsko
„Katedra cievnej medicíny, Univerzita v Osake City Graduate School of Medicine, Osaka, Japonsko
3Cievne vedecké centrum pre translačný výskum, Lekárska fakulta pre mestskú univerzitu v Osake, Osaka, Japonsko 4Katedra nefrológie, Lekárska fakulta pre mestskú univerzitu v Osake, Osaka, Japonsko 5Oddelenie interného lekárstva, Nemocnica Aijinkai Healthcare Corporation Inoue Hospital, Suita, Japonsko.
Cieľ:Pacienti schronický obličkychoroba(CKD) majú zvýšené riziko úmrtia na kardiovaskulárne ochorenia (CVD). Je známe, že nízka hladina inzulínu podobného rastového faktora 1 (IGF-1) v sére predpovedá vyššie riziko úmrtnosti zo všetkých príčin u pacientov na dialýze, hoci nie je známe, či IGF-1 predpovedá kardiovaskulárne výsledky.
Metódy:Bola to prospektívna kohortová štúdia pacientov s udržiavacou hemodialýzou sledovaná počas 5 rokov. Sérové hladiny IGF-1 sa merali na začiatku a pacienti boli rozdelení do IGF-1 tertilov. Kľúčovými výsledkami bola úmrtnosť zo všetkých príčin, zložená z nových KVO a úmrtia po nových KVO. Ďalšími dôsledkami bola hospitalizácia pre infekciu a následná smrť. Asociácia bola analyzovaná pomocou Coxových modelov proporcionálnych rizík.
Výsledky:U 516 analyzovaných pacientov sme identifikovali 106 úmrtí zo všetkých príčin, 190 nových príhod KVO a 61 následných úmrtí. Okrem toho bolo 169 hospitalizácií pre infekciu a 47 následných úmrtí. Riziko úmrtia zo všetkých príčin bolo najvyššie v najnižšom tertile IGF-1 a táto súvislosť zostala významná v modeloch upravených podľa viacerých premenných. Pokiaľ ide o výsledky CVD, IGF{10}} nesúvisel s novými príhodami CVD, ale významne súvisel s následnou smrťou v upravených modeloch. Podobne IGF{11}} nebol nezávislým prediktorom hospitalizácie pre infekciu, ale predpovedal následnú smrť.
Závery:Nízka hladina IGF-1 nebola významným prediktorom nových príhod KVO, ale nezávislým prediktorom následnej smrti u hemodialyzovaných pacientov. Keďže boli pozorované podobné súvislosti s výsledkami infekcie, IGF-1 môže byť biomarkerom krehkosti alebo krehkosti v tejto populácii.
Kľúčové slová: Chronické ochorenie obličiek, Inzulínu podobný rastový faktor 1, Dialýza, Kardiovaskulárne ochorenie, Krehkosť
Úvod
Riziko kardiovaskulárnej smrti je 10-30-krát vyššie u pacientov sobličkyzlyhaniepodstupujú hemodialýzu v porovnaní s bežnou populáciou1. Hemodialyzovaní pacienti majú vyššie riziko nielen pre výskyt kardiovaskulárnych ochorení
(CVD), ale aj pre smrť po udalostiach KVO2. Tieto dva faktory synergicky zvyšujú riziko kardiovaskulárnej smrti).
Zvýšené riziko úmrtia na KVO u pacientov s chronickouobličkychoroba(CKD), vrátane pacientov na hemodialýze, sa vysvetľuje tradičnými a netradičnými rizikovými faktormi4). Obezita je jedným z hlavných kardiovaskulárnych rizikových faktorov v bežnej populácii. Nízka telesná hmotnosť je však stanoveným prediktorom smrti u pacientov sobličkyzlyhanie5)Nízka telesná hmotnosť u dialyzovaných pacientov nie je nevyhnutne vysvetlená zníženým príjmom výživy a existuje komplexná patofyziológia nazývaná plytvanie energiou proteínov (PEW), pri ktorom pacienti strácajú telesné bielkoviny a tuk5. Okrem zníženého príjmu, zápalu a oxidačného stresu by niektoré metabolické a endokrinologické abnormality mohli prispieť k PEW u pacientov so zlyhaním obličiek zvýšením katabolizmu a/alebo znížením anabolizmu. Takéto metabolické a endokrinologické abnormality, ktoré sú spojené s rizikom úmrtnosti, zahŕňajú inzulínovú rezistenciu, vysoké hladiny glukózy v krvi v dôsledku inzulínovej rezistencie8, nízke hladiny testosterónu, nízke hladiny adrenálneho androgéndehydroepiandrosterón sulfátu10, nízke hladiny voľného trijódtyronínu1) a nízky rast podobný inzulínu hladiny faktora 1 (IGF-1)12). Tieto faktory teda môžu byť netradičnými rizikovými faktormi v tejto populácii.
Rastový hormón (GH) sa vylučuje z predného laloku hypofýzy a pôsobí v pečeni na produkciu IGF-1.IGF-1 sa viaže na svoje špecifické väzbové proteíny3 v obehu, pričom má relatívne stabilnú hladinu v sére bez zjavného cirkadiánneho rytmu na rozdiel od GH14). Hoci účinok IGF-1 na vychytávanie glukózy je menší ako 10 percent účinku inzulínu, IGF-1 je účinnejší na diferenciáciu a proliferáciu buniek ako inzulín, čím prispieva k rastu a udržiavaniu muskuloskeletálneho systému15 . Nízka hladina IGF-1 súvisí s nízkou silou držania rúk a nízkou fyzickou výkonnosťou u starších ľudí16. Pri akromegálii so zvýšenými hladinami GH a IGF-1 sú časté hypertenzia, diabetes a dyslipidémia7 a CVD je hlavnou príčinou smrti v tejto skupine pacientov18. Zdá sa teda, že nadbytok GH a/alebo IGF-1 zvyšuje riziko KVO. Naopak, nižšia hladina IGF{14}} bola tiež hlásená ako spojená s akútnym koronárnym syndrómom vo všeobecnej populácii 19).
Čo sa týka IGF-1 u pacientov sobličkyzlyhanie, bola hlásená nízka hladina IGF{0}}, ktorá predpovedala úmrtnosť zo všetkých príčin u pacientov začínajúcich liečbu hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou2 a pacientov na náhodnej hemodialýze20). Nízka hladina IGF-1 bola spojená s nízkou silou rukoväte u hemodialyzovaných pacientov21). Doteraz však žiadna štúdia neskúmala, či IGF-1 predpovedá riziko výskytu nových príhod KVO alebo riziko úmrtia po príhodách KVO u pacientov so zlyhaním obličiek. Hoci riziká týchto dvoch výsledkov KVO sú zvýšené u pacientov sobličkyzlyhanie, informácie o prediktoroch posledného výsledku sú dosť obmedzené.
Identifikácia faktorov spojených s rizikom úmrtnosti po udalostiach by zlepšila naše pochopenie mechanizmu extrémne vysokej úmrtnosti v tejto populácii.
Cieľ
Táto štúdia sa začala skúmať súvislosti medzi koncentráciou IGF{0}} v sére a dvoma výsledkami CVD v kohorte hemodialyzovaných pacientov.
Metódy
Študovať dizajn
Toto je jednocentrová prospektívna kohortová štúdia pacientov na udržiavacej hemodialýze. V tejto analýze boli kľúčovou expozíciou hladiny IGF-1 v sére. Kľúčovými výsledkami boli úmrtnosť zo všetkých príčin, nové príhody KVO a smrť po nových príhodách KVO. V ďalších analýzach sme skúmali asociácie sérového IGF-1 s hospitalizáciou pre infekciu a smrťou po hospitalizácii pre infekciu.
Účastníci štúdie
Účastníkmi tejto analýzy boli prevládajúci hemodialyzovaní pacienti s meraním sérového IGF{0}} na začiatku, ktorí boli vybraní z celkového počtu 518 účastníkov kohorty DREAM, ktorá bola sledovaná od konca roku 2004 do konca roku 2009. DREAM kohortová štúdia bola vykonaná v súlade s Helsinskou deklaráciou a Etickými smernicami pre klinické štúdie Ministerstva zdravotníctva, práce a sociálnych vecí Japonska (pôvodná verzia z roku 2003, ktorá bola upravená v rokoch 2004 a 2006). Protokol schválila etická komisia nemocnice Inoue (schválenie č. 121). Všetci účastníci dali pred registráciou písomný informovaný súhlas. Kohortová štúdia DREAM bola zaregistrovaná v Registri klinických skúšok Univerzitnej nemocnice Medical Information Network (UMIN-CTR; ID, UMIN000006168).
Sérový test IGF-1
Krv bola odobratá z prístupu krvi pred začiatkom dialýzy na začiatku týždňa a sérum bolo oddelené a uchovávané zmrazené pri -80 stupni. v špeciálnom referenčnom laboratóriu (Tokio, Japonsko). Vnútro- a inter-testové variačné koeficienty boli<2.4% and=""><2.6%,>
výsledky
Vopred naplánované kľúčové výsledky tejto štúdie boli úmrtnosť zo všetkých príčin, nové príhody KVO a smrť po príhodách KVO. V tejto kohorte boli udalosti CVD definované ako zložený z ischemickej choroby srdca, mŕtvice, ochorenia periférnych artérií (PAD), kongestívneho zlyhania srdca (CHF), ochorenia chlopní a náhlej smrti počas obdobia pozorovania. Smrť po CVD udalosti bola definovaná ako smrť zo všetkých príčin po novej CVD udalosti. Podrobné definície udalostí CVD boli opísané skôr10) a sú k dispozícii v doplnkovej tabuľke 1.
Aby sme interpretovali výsledky týkajúce sa dvoch výsledkov CVD, vykonali sme ďalšie analýzy asociácií IGF-1 s výsledkami infekcie. Ako ďalšie výsledky sme identifikovali hospitalizáciu pre infekciu a následnú smrť. Hospitalizáciu pre infekciu sme definovali ako hospitalizáciu, ktorej hlavným dôvodom bolo infekčné ochorenie pozorované počas sledovaného obdobia. Smrť po infekcii bola definovaná ako smrť zo všetkých príčin po hospitalizácii pre infekciu.
Počas 5-ročného obdobia pozorovania sme zaznamenali aj prechod z hemodialýzy na peritoneálnu dialýzu alebo transplantáciu obličky a presun do iných inštitúcií.
Iné premenné
Zhromaždili sme údaje o hlavných demografických faktoroch (vek, pohlavie,diabetikobličkychorobaalebo nie, trvanie hemodialýzy a predchádzajúce KVO), tradičné rizikové faktory (súčasné fajčenie, hypertenzia a dyslipidémia), netradičné rizikové faktory súvisiace s PEW a zápalom (index telesnej hmotnosti [BMI], sérový albumín a C-reaktívny proteín [CRP), minerálna kostná porucha (MBD) CKD (sérový vápnik, fosfát, intaktný parathormón [PTH] a použitie aktivátora receptora vitamínu D [VDRA) a renálna anémia (hematokrit, dávka činidla stimulujúceho erytropoézu [ESA ] a použitie intravenózneho železa). Tieto údaje boli získané zo zdravotných záznamov. Meral sa aj voľný T4 a hormón stimulujúci štítnu žľazu (TSH), pretože je známe, že hypotyreóza znižuje hladiny IGF-1 v sére22.
Hypertenzia bola definovaná ako 140/90 mmHg alebo vyššia a/alebo užívanie antihypertenzív23). Dyslipidémia bola definovaná ako lipoproteínový cholesterol bez vysokej hustoty (Non-HDL-C) vyšší alebo rovný 150 mg/dl a/alebo cholesterol s vysokou hustotou (HDL-C) menší alebo rovný 40 mg/dl a /alebo užívanie statínov. Tieto hladiny lipidov boli odvodené z cieľových hladín pre pacientov s CKD odporúčaných v pokynoch pre klinickú prax Japonskej spoločnosti pre aterosklerózu2.Hypotyreóza
bola definovaná ako 1) liečená náhradou levotyroxínu (liečená hypotyreóza) alebo 2) nízky voľný T4(<0.8 ng/dl)with="" high="" tsh(="">4.0 IU/L)25. Žiadny pacient nemal centrálnu hypotyreózu (nízky voľný T4 s nízkym TSH). Štatistické metódy
Pacienti v tejto analýze boli rozdelení do IGF-1 tertilov a základné charakteristiky boli porovnané medzi IGF-1 tertilmi. Kategorické premenné boli zhrnuté ako čísla (percentá) a porovnané pomocou x2 testu. Spojité premenné boli zhrnuté ako mediány (medzikvartilové rozsahy) a porovnané pomocou Kruskal-Wallisovho testu. Faktory spojené s IGF-1 boli hodnotené pomocou lineárnej regresnej analýzy upravenej pre viaceré premenné, v ktorej bola hladina IGF-1 v sére logaritmicky transformovaná tak, aby vyhovovala modelu.
Najprv sme skúmali neupravenú asociáciu IGF{0}} tertilu s mortalitou zo všetkých príčin pomocou Kaplan-Meierovej analýzy s log-rank testom. Potom sa asociácia vyhodnotila pomocou modelov proporcionálnych rizík Cox upravených o viacero premenných. Najprv sa vypočítal pomer rizika pomocou neupraveného Coxovho modelu (model 1). Potom sa vykonala úprava pre hlavné demografické faktory (model 2). Okrem hlavných demografických faktorov sa vykonala ďalšia úprava pre tradičné rizikové faktory (model 3), premenné súvisiace s PEW a zápalom (model 4), parametre CKD-MBD (model 5), parametre súvisiace s renálnou anémiou (model 6) alebo prítomnosťou hypotyreózy (model 7).
Aby sa preskúmala súvislosť medzi IGF-1 a smrťou špecifickou pre príčinu, úmrtnosť zo všetkých príčin bola rozdelená na kardiovaskulárnu smrť, nekardiovaskulárnu smrť a smrť z neznámej príčiny v závislosti od záznamu priamych príčin smrti. Nekardiovaskulárne príčiny sa ďalej delili na infekčné a iné ako infekčné. Vzhľadom na malý počet týchto rozdelených výsledkov sa IGF-1 považovalo za spojitú premennú, pomer rizika bol vyjadrený na 1-SD vyšší IGF-1 a úprava sa vykonala iba pre vek a sex.
Súvislosť medzi IGF{0}} a novými príhodami KVO sa analyzovala podobne ako pri analýze mortality zo všetkých príčin s použitím rovnakých štatistických modelov na úpravu.
Súvislosť medzi IGF{0}} a smrťou po novej príhode CVD sa analyzovala pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy a Coxovho modelu proporcionálnych rizík s viacerými premennými. Na tento účel sa analyzoval čas od prvej novej príhody KVO do smrti zo všetkých príčin u pacientov, ktorí mali nové príhody KVO. Vzhľadom na obmedzený počet úmrtí po udalostiach CVD sa IGF-1 považovalo za spojitú premennú, pomer rizika bol vyjadrený na 1-SD vyšší IGF-1 a úprava sa vykonala pre päť hlavné demografické faktory.
Ako ďalšiu analýzu sme tiež skúmali súvislosti IGF-1 s hospitalizáciou pre infekciu a smrťou po infekcii. Coxova analýza upravená o viacero premenných sa uskutočnila s použitím rovnakého prístupu, aký je opísaný pre analýzu úmrtia po novej udalosti CVD.
Obojstranná hodnota P < 0,05="" sa="" považovala="" za="" štatisticky="" významnú.="" všetky="" tieto="" analýzy="" sa="" uskutočnili="" s="" použitím="" jmp="" verzie="" 14.2="" (sas="" institute="" japan="" ltd.="" tokyo,="">
Výsledky
Účastníci štúdie
Pacienti na túto analýzu boli vybraní z celkového počtu 518 účastníkov kohorty DREAM. Pretože dvaja účastníci boli vylúčení z dôvodu chýbajúcich údajov o IGF-1, analyzovalo sa zostávajúcich 516 pacientov (obr. 1). Tabuľka 1 uvádza charakteristiky pacienta na začiatku podľa tertilu IGF-1. Pacienti s nižšími hladinami IGF-1 mali vyšší vek, nižší BMI, nižší albumín, nižšie hladiny fosfátov a vyššiu prevalenciu hypotyreózy, zatiaľ čo medzi tertilmi IGF-1 nebol významný rozdiel v CRP. Lineárna regresná analýza upravená o mnoho premenných odhalila, že vek, pohlavie, trvanie dialýzy, BMI, sérový albumín a prítomnosť hypotyreózy boli nezávisle spojené s hladinou sérového IGF-1 (doplnková tabuľka 2).
IGF-1 a All-Cause Mortality
Počas 5-ročného obdobia pozorovania zomrelo 106 (21 percent) účastníkov. Na základe priamej príčiny smrti zomrelo 38 pacientov na kardiovaskulárne príčiny (náhla smrť, N=14; srdcové zlyhanie, N=13; mŕtvica, N=5;ischemická choroba srdca, N{ {7}}; arytmia, N=2; a ischemická kolitída, N=1) a 48 pacientov zomrelo na nekardiovaskulárne príčiny (infekcia, N=24; malignita, N{{13 }}; respiračné zlyhanie, N=3; cirhóza pečene,N=2; urémia,N=2; a iné,N=9), pričom priama príčina smrti bola neznáme pre 20 pacientov. Kaplan-Meierova analýza ukázala, že riziko úmrtnosti zo všetkých príčin bolo medzi tertilmi IGF-1 odlišné (obr. 2A). Súvislosť medzi IGF{23}} a úmrtnosťou zo všetkých príčin sa ďalej analyzovala pomocou Coxových modelov proporcionálnych rizík (tabuľka 2). Zistilo sa, že IGF-1 súvisí s mortalitou zo všetkých príčin v rôznych modeloch upravených pre hlavné demografické faktory a faktory súvisiace s PEW a zápalom, parametrami CKD-MBD, premennými renálnej anémie alebo prítomnosťou hypotyreózy. Okrajovo významný výsledok poskytla aj úprava o tradičné rizikové faktory (model 3).
IGF-1 a smrť špecifická pre príčinu
Kaplan-Meierove krivky sa významne líšili podľa tertilu IGF-1, pokiaľ ide o kardiovaskulárnu a nekardiovaskulárnu smrť, ale nie pre smrť z neznámej príčiny (obr. 2B). Inverzné asociácie IGF-1 a kardiovaskulárnej a nekardiovaskulárnej smrti zostali významné v Coxových modeloch, v ktorých bol IGF-1 zadaný ako spojitá premenná a upravený podľa veku a pohlavia. Keď sa nekardiovaskulárne príčiny ďalej delili na infekciu a inú ako infekciu, tieto výsledky boli nepriamo spojené s IGF-1 (doplnková tabuľka 3).
IGF-1 a výsledky CVD
Nové KVO boli zaznamenané u 190 pacientov (37 percent). Kaplan-Meierova analýza ukázala, že IGF-1 tertil významne súvisí s novými udalosťami CVD (obr. 3A). Táto súvislosť však už nebola významná, keď sa analyzovala pomocou Coxových modelov upravených pre hlavné demografické faktory (tabuľka 3). .
Zo 190 pacientov, u ktorých sa vyskytli nové KVO, 61 pacientov po takejto udalosti zomrelo. Na základe priamej príčiny smrti zomrelo 38 pacientov na kardiovaskulárne príčiny (náhla smrť, N=14; srdcové zlyhanie, N=13; mŕtvica, N=5; ischemická choroba srdca, N{ {6}};arytmia, N=2; a ischemická kolitída, N=1) a 14 pacientov zomrelo na nekardiovaskulárne príčiny (infekcia, N=9; respiračné zlyhanie, N{{ 12}}; a iní, N=3), zatiaľ čo u zostávajúcich 9 pacientov bola priama príčina neznáma. Kaplan-Meierova analýza ukázala, že nižšia hladina IGF-1 bola významne spojená s vyšším rizikom úmrtia po novej CVD príhode (obr. 4A). Táto asociácia zostala významná, keď sa analyzovala pomocou Coxovho modelu upraveného pre možné mätúce faktory (tabuľka 4).
IGF-1 a výsledky infekcií
Identifikovali sme 169 pacientov (33 percent), ktorí boli hospitalizovaní pre infekciu. Kaplan-Meierova analýza ukázala, že IGF-1 tertil významne súvisí s hospitalizáciou pre infekciu (obr. 3B). Táto asociácia však už nebola významná, keď sa analyzovala pomocou Coxových modelov upravených pre hlavné demografické faktory (tabuľka 3).
Zo 169 pacientov hospitalizovaných pre infekciu 47 pacientov po infekcii zomrelo. Na základe priamej príčiny smrti zomrelo 13 pacientov na kardiovaskulárne príčiny (náhla smrť, N=5; srdcové zlyhanie, N=5; ischemická choroba srdca, N=2; a mozgová príhoda, N =1) a 29 pacientov zomrelo na nekardiovaskulárne príčiny (infekcia, N=22; urémia, N=2; a iní, N=5), pričom priama príčina nebola známa zvyšných 5 pacientov. Kaplan-Meierova analýza ukázala, že nižšia hladina IGF-1 bola významne spojená s vyšším rizikom úmrtia po infekcii (obr. 4B). Táto asociácia zostala významná, keď sa analyzovala pomocou Coxovho modelu upraveného pre možné mätúce faktory (tabuľka ④).
