Časť 2: Polyfenoly ako koncept diétnej terapie pre endometriózu – aktuálny názor a perspektívy do budúcnosti

Pre viac informácií kontaktujtetina.xiang@wecistanche.com

Kliknite na odkaz pre časť 1:https://www.xjcistanche.com/news/polyphenols-as-a-diet-therapy-concept-for-endo-55045838.html

5. Potenciál polyfenolových zlúčenín pri liečbe endometriózy

Pribúdajú výskumy o priaznivom účinku bioaktívnych zlúčenín pri prevencii chronických neprenosných chorôb, vrátane kardiovaskulárnych chorôb a rakoviny. Viaceré štúdie hodnotili vzťah medzipolyfenolyflavonoidy a fytoestrogény a riziko rakoviny u žien. Grosso a kol. (2016) zistili, že pravidelná konzumácia stravy bohatej na flavonoidy je spojená so zníženým rizikom rakoviny prsníka a vaječníkov [80]. V metaanalýze Micek et al. (2020) zistili, že vyšší príjem fytoestrogénov (tj izoflavónov) v strave nepriamo koreluje s rizikom úmrtnosti na rakovinu prsníka a recidívy [81].Endometriózaa rakovina prsníka sú stavy závislé od estrogénu a zdieľajú podobné bunkové procesy, ako je proliferácia, invázia, neoangiogenéza, metastázy a rizikové faktory súvisiace s reprodukciou. Významné podobnosti medzi endometriózou a rakovinou podporujú skúmanie ochranného účinku prirodzených bioaktívnych molekúl proti tomuto ochoreniu [82].

Okrem toho je endometrióza spojená s chronickou systémovou chorobouzápal, oxidačný stresa aterogénny lipidový profil, čo vedie k iniciácii a udržiavaniu kardiovaskulárnych ochorení [83]. Metaanalýza ukázala lineárny vzťah medzi zvýšeným príjmom celkových flavonoidov v strave a nižším rizikom kardiovaskulárnych ochorení [84]. Podobné stravovacie návyky bohaté na bioaktívne potravinové zlúčeniny môžu mať priaznivé účinky na endometriózu.

Špecifické bioaktívne zlúčeniny rastlinného pôvodu, ktoré vykazujú antiproliferatívne, antioxidačné, protizápalové, antiangiogénne, proapoptotické, imunomodulačné a estrogén modulačné aktivity, môžu ovplyvniť rôzne dráhy zapojené do etiopatogenézy endometriózy a poskytnúť nové stratégie na liečbu resp. regresná endometrióza [85,86]. Početné predklinické výskumy a klinické štúdie v štúdiách endometriózy pripísali fytochemikáliám široké spektrum prospešných biologických aktivít a opísali molekulárne mechanizmy a dráhy, prostredníctvom ktorých môžu účinne ovplyvňovať progresiu ochorenia [68,87]. Štúdie o potenciálnych terapeutických fytochemikáliách sa väčšinou zameriavali na polyfenolové zlúčeniny.

Kliknutím sem získate ďalšie podrobnosti

Polyfenoly zahŕňajú veľkú skupinu bioaktívnych zlúčenín syntetizovaných rastlinami, ktoré sú neoddeliteľnou súčasťou ľudskej stravy a ktoré sú všeobecne uznávané pre ich viacnásobné funkčné prínosy podporujúce zdravie, najmä antioxidačné a protizápalové vlastnosti, s významom vendometrióza[88]. Phenol-Explorer, prvá komplexná databáza obsahu polyfenolov v potravinách (http://phenol-explorereu/) (prístup 12. apríla 2021), klasifikuje polyfenoly do šiestich primárnych skupín: flavonoidy, lignany, nefenolové metabolity, iné polyfenoly, fenolové kyseliny a stilbény. Flavonoidy tvoriace najväčšiu skupinu dietetických polyfenolov boli rozdelené do deviatich podskupín, vrátane antokyanov, chalkónov, dihydrochalkónov, dihydroflavonoly, flavonoly, flavanóny, flavóny, flavonoly a izoflavonoidy (http://phenol-explorer.eu/) (prístup 12. apríla 2021). Vyššie uvedená klasifikácia sa použila na organizáciu štruktúrne odlišných polyfenolových zlúčenín ako sľubných kandidátov na vývoj nových stratégií pri liečbe endometriózy. Tento článok popisuje molekulárne akčné profily polyfenolov, ktoré sa zameriavajú na komplexnú patofyziológiu základných chorobných procesov. Tabuľka 1 sumarizuje mechanizmy účinku polyfenolov a molekulárne ciele pri liečbe endometriózy.

5.1. Flakonoidy

5.1.1.Flavonoly kvercetín

Kvercetín je prirodzene sa vyskytujúci flavonol nachádzajúci sa v rôznych druhoch ovocia a zeleniny, ako je cibuľa, karfiol, jablká, bobuľové ovocie a čili papričky [89]. Kvercetín má protirakovinové účinky tým, že znižuje životaschopnosť rakovinových buniek a zvyšuje apoptózu a autofágiu prostredníctvom modulácie signálnych dráh Akt, cicavčieho cieľa rapamycínu (mTOR), a HIF{1}} [130]. Štúdia in vitro preukázala, že kvercetín inhibuje bunkovú proliferáciu a indukuje zastavenie bunkového cyklu a apoptózu v endocervikálnych bunkových líniách VK2/E6E7 a End1/E6E7. Symptómy bunkovej apoptózy zahŕňali fragmentáciu DNA, stratu mitochondriálneho membránového potenciálu a downreguláciu extracelulárneho signálu regulovanej kinázy 1/2 (ERK1/2), mitogénom aktivovanej proteínkinázy p38 (p38 MAPK) a signálnych molekúl AKT [89].

Antiproliferatívne a protizápalové účinky intraperitoneálne injikovaného kvercetínu boli pozorované na autoimplantovanom myšom modeli endometriózy. V reakcii na injekciu kvercetínu sa pozoroval pokles expresie cyklínu D1 v luminálnom a glandulárnom epiteli [89]. U potkanov s indukovanou endometriózou podávanie kvercetínu významne znížilo veľkosť endometriálnych implantátov a sérové ​​hladiny E2 a TNF- v porovnaní s príslušnou kontrolnou skupinou. Výsledky ukázali, že liečba kvercetínom významne zvýšila aktivitu antioxidačného NAD(P)H enzýmu chinónoxidoreduktázy 1 (NOO1) a expresiu jeho hlavného transkripčného faktora jadrového faktora erytroidného 2-súvisiaceho faktora 2 (Nrf2). Štúdia ukázala, že kvercetín, na rozdiel od konvenčnej liečby endometriózy, nežiaducim spôsobom neovplyvňuje produkciu estrogénu a progesterónu, čím sa zdôraznila výhoda tejto zlúčeniny oproti súčasne používaným liekom. Okrem toho sa zistila regresia endometriálnych lézií ako účinok zosilnenej autofágie prostredníctvom inhibície mTOR a markerov súvisiacich s autofágiou nadmernej expresie, vrátane Beclin-1 a Atg5, po kombinovanej liečbe kvercetínom a metformínom [90].

Priaznivé účinky prírodných účinných látok ovplyvňujúcich hlavné patofyziologické cesty endometriózy preukázané na predklinických modeloch vyžadujú dôkaz v klinických štúdiách. Signorile a kol. (2018) skúmali 30 pacientok definovaných ako štádium IV endometriózy liečených tri mesiace doplnkom stravy obsahujúcim napr. 200 mg kvercetínu. Klinickí lekári hodnotili zníženie zápalovej odpovede a symptómov endometriózy a jej škodlivé účinky na postihnuté orgány u pacientov s endometriózou. Získané experimentálne údaje preukázali významný účinok pri znižovaní bolesti a iných symptómov invalidizujúcich ochorení u pacientov liečených doplnkom stravy. Podstatný pokles hladín PGE2 v sére pozorovaný po liečbe indikoval doplnkový protizápalový potenciál. Okrem toho u liečených pacientok sa veľkosť ložísk endometriózy znížila v dôsledku zníženej koncentrácie CA-125 v sére, ako sa autori domnievajú. Autori naznačujú, že na stanovenie potenciálne praktických nových stratégií liečby endometriózy sú potrebné ďalšie štúdie doplnkov stravy v kombinácii so štandardnými terapiami [91].

5.1.2.Flavóny apigenín

Vedci tvrdia, že apigenín (4',5,6-trihydroxyflavón), prítomný vo významných množstvách v rôznych druhoch ovocia (jablká, hrozno, pomaranče) a zelenine (cibuľa, petržlen, zeler), je vhodný na prevenciu a liečbu rôznych chorôb, ako je cukrovka, metabolické poruchy, kardiovaskulárne a neurónové choroby a rakoviny [131]. Apigenín zabraňuje alebo inhibuje progresiu ochorenia zapojením sa do zastavenia bunkového cyklu, indukcie apoptózy, protizápalových mechanizmov a mechanizmov zachytávania voľných radikálov; preto sa tiež navrhuje ako potenciálne terapeutické činidlo pri poruchách reprodukcie [92]. V tomto kontexte apigenín znížil proliferáciu dvoch ľudských endometriotických bunkových línií spôsobom závislým od dávky a indukoval apoptózu inhibíciou fosforylácie proteínov ERK1/2 a c-Jun N-terminálnej kinázy (JNK) a zvýšením proapoptotických proteínov, vrátane BAX a cytochrómu c. Okrem toho bunky ošetrené apigenínom akumulovali nadmerné množstvo ROS, zažili peroxidáciu lipidov a stres endoplazmatického retikula a stratili potenciál mitochondriálnej membrány so zvýšením vápnikových iónov v cytosóle [92]. V ďalšej štúdii apigenín znížil mitogénnu aktivitu, zápalovú odpoveď a zoslabil TNF{14}}indukovanú bunkovú proliferáciu a syntézu COX-2/PGE2 prostredníctvom inaktivácie NF-kB dráhy v endometriotických stromálnych bunkách [93]. Biologický potenciál extraktov bohatých na apigenínové deriváty získaných z kvetov A. austriaca sa ukázal na modeli endometriózy u potkanov. Najaktívnejšia frakcia bohatá na apigenín pozoruhodne znížila objem adhézie a endometriotických implantátov a hladiny TNF-, VEGF a I-6 [94]. V súlade s výsledkami biologickej aktivity apigenínu sa tento flavón navrhuje ako potenciálne nové terapeutické činidlo na prekonanie súčasných obmedzení pri prevencii alebo liečbe endometriózy. Dôrazne sa však vyžaduje najmä ďalší predklinický základný výskum a klinické skúšky.

Baicalein

Baicaleín (5,6,7-trihydroxyflavón) je flavonoid získaný z koreňa Scutellaria baicalensis Georgiho, čo je tradičná bylina v čínskej bylinnej medicíne [132]. Farmakologické vlastnosti baicaleínu, ako sú protinádorové, antibakteriálne, antivírusové, antialergické, antioxidačné a cytoprotektívne účinky, boli nedávno preskúmané [95]. Protirakovinové účinky, cieľové mechanizmy a signálne dráhy baicaleínu sú stále viac predmetom záujmu vedcov. Baicaleín bol študovaný pri mnohých typoch malignít, vrátane rakoviny močového mechúra, melanómu, prostaty a prsníka, ako aj pri gynekologických nádoroch, ako je rakovina krčka maternice a rakovina vaječníkov [133]. Baicaleín silne inhiboval proliferáciu buniek MCF-7 rakoviny prsníka a indukoval apoptózu prostredníctvom potlačenia 17 -estradiolom indukovanej transaktivácie [134]Iné štúdie in vivo odhalili inhibičný účinok baicaleínu proti rakovine krčka maternice [135]. Doteraz opísané molekulárne mechanizmy zahŕňajú reguláciu bunkového cyklu inhibíciou niekoľkých cyklínov alebo cyklín-dependentných kináz (CDK), zastavenie bunkovej proliferácie prostredníctvom Wnt/-katenínovej signálnej dráhy, potlačenie expresie PD-L1 na podporu protinádorovej imunity, ako aj ako indukcia apoptózy a autofágie prostredníctvom ERK/fosfatidylinozitol-4,5-bisfosfát 3-kinázy (PI3K)/Akt dráhy a aktivácie kaspázy [136-138]. Kvôli hláseným protinádorovým vlastnostiam Jin et al. (2017) a Ke a kol. (2021) vyhodnotili baicaleínový antiendometriotický potenciál pomocou ľudských endometriálnych stromálnych buniek in vitro. Výsledky ukázali, že baicaleín znižuje životaschopnosť ektopických endometriálnych stromálnych buniek a indukuje apoptózu prostredníctvom signálnej dráhy NF-kB. Po liečbe baicaleínom sa hladina antiapoptotického proteínu BCL-2 výrazne znížila. Počet buniek vo fáze G1 sa zvýšil so súčasným poklesom počtu buniek vo fázach S a G2/M v porovnaní s neošetrenými kontrolnými bunkami [95]. Novšie zistenia naznačujú, že baicaleín znižuje invazívnosť ektopických endometriálnych stromálnych buniek, ako to dokazuje analýza proteínov súvisiacich s inváziou, vrátane MMP-9, MMP-2 a membránového typu 1-matrix metaloproteinázy (MT 1-MMP)[96]. Na myšom modeli endometriózy intraperitoneálne podanie baicaleínu inhibovalo rast ektopických lézií, znížilo MT1-MMP, proproteínovú konvertázu MMP (FURIN) a expresiu TGFB1. Baikaleín so silnou proapoptickou a antiinvazívnou aktivitou teda môže poskytnúť novú stratégiu liečby endometriózy, ako navrhli autori [96]. Sľubné výsledky predklinického výskumu naznačujú, že vykonanie klinických štúdií o liečbe endometriózy pomocou baicaleínu je zaručené a odporúčané na získanie silných dôkazov o terapeutickom potenciáli baicaleínu.

Wogonin

Wogonín (O-metylovaný flavón), ďalšia flavonoidová zlúčenina nachádzajúca sa v extrakte z koreňa Scutellaria baicalensis Georgi, bola v predklinických štúdiách hlásená ako protinádorová látka[97]. Antiproliferatívny účinok wogonínu bol analyzovaný v bunkovej línii ľudskej endometriálnej stromálnej T-HESC bunkovej línie a primárnych stromálnych bunkových kultúrach vytvorených z biopsií endometria od žien s endometriózou. V týchto in vitro modeloch wogonín významne inhiboval primárnu a T-HESC bunkovú proliferáciu, čo spôsobilo zastavenie bunkového cyklu vo fáze G2/M a zoslabenie expresie ERa. V myšom modeli endometriózy wogonín zmenšil veľkosť lézie a znížil počet buniek v stave proliferácie, pričom súčasne zvýšil počet apoptotických buniek [97].

5.1.3. Izoflavonoidy Daidzeín a Genisteín

Izoflavóny, podskupina flavonoidov nachádzajúcich sa v sójových bôboch, majú podobnú štruktúru ako estradiol, ale údajne vykazujú antagonistické estrogénové vlastnosti [22]. Štrukturálne podobnosti v dôsledku ich heterocyklickej fenolovej štruktúry uľahčujú väzbu izoflavónov na estrogénové receptory ER a ER a napodobňujú estrogénne účinky [139]. Sójové izoflavóny sa nachádzajú hlavne ako glykozidy s daidzeínom a genisteín sú hlavnými predstaviteľmi izoflavónových aglykónov hojne sa vyskytujúcich v sójových bôboch, ktoré sú konvertované -glykozidázou odvodenou z baktérií, ktoré kolonizujú tenké a hrubé črevo [140,141].

Niekoľko štúdií in vitro a in vivo skúmalo účinok izoflavónov na endometriózu. Izoflavónové aglykóny bohaté na daidzeín (DRIA) inhibovali bunkovú proliferáciu endometriotických stromálnych buniek v klinicky relevantných koncentráciách. DRIA viedli k zníženej expresii I-6, IL-8, COX-2 a obmedzenej aktivite aromatázy, ako aj k zníženiu hladín glukokortikoidmi regulovanej kinázy a PGE v sére. DRIA tiež znížili počet, hmotnosť a proliferatívnu aktivitu Ki-67 lézií podobných endometrióze v myšacom endometriotickom modeli [142]. Ďalšia štúdia ukázala, že genisteín spôsobuje regresiu endometriotického implantátu na modeli potkanov. V prítomnosti estrogénu genisteín preukázal antagonistickú estrogénovú aktivitu na endometriotických implantátoch [98]. Výsledky zo štúdií na zvieratách naznačujú, že DRIA sú potenciálne terapeutické činidlo na zlepšenie liečebných stratégií pri endometrióze.

Klinický výskum ukázal znížené riziko rozvoja endometriózy po požití sójových izoflavónov. Významná korelácia medzi vyššími hladinami izoflavónu v moči (genisteín a daidzeín) a zníženým rizikom pokročilej endometriózy (štádium I a IV), ale nie včasným výskytom endometriózy (štádium I a II), bola pozorovaná v štúdii prípadovej kontroly zahŕňajúcej japonské ženy [ 99]. Budúce klinické štúdie a metaanalýzy zamerané na výhody konzumácie produktov bohatých na fytoestrogény pacientkami s endometriózou sú veľmi potrebné.

puerarín

Puerarín je primárna bioaktívna zložka izolovaná z koreňa Pueraria lobata. Má preukázaný potenciál pri zvládaní kardiovaskulárnych chorôb, cerebrovaskulárnych porúch, rakoviny, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, cukrovky a diabetických komplikácií[143]. Puerarín vykazoval vazodilatačný účinok aktiváciou veľkého vodivostného napätia a vápnikom aktivovaných draslíkových kanálov na modeloch potkanov. Puerarín by mohol významne inhibovať diabetické vaskulárne komplikácie znížením P-selektínu, lipoproteínov s nízkou hustotou a cholesterolu v krvi a znížením expresie mRNA adhéznych molekúl vaskulárnych buniek aorty u diabetických potkanov. Preventívna aktivita puerarínu proti neurodegenerácii vyvolanej oxidačným stresom sa pripisuje blokovaniu nadprodukcie ROS a peroxidácii lipidov, indukcii expresie jadrového proteínu Nrf2 a aktivácii katalázy a GSH peroxidázy a hladín transkripcie a translácie hemoxygenázy 1 [143].

Puerarín sa bežne považuje za fytoestrogén, pretože sa viaže na estrogénové receptory a súťaží s estradiolom o antiestrogénny účinok [144]. Jeho úloha pri liečbe endometriózy, poruchy závislej od estrogénu, bola dobre objasnená v niekoľkých štúdiách. Puerarín potlačil inváziu a vaskularizáciu endometriózneho tkaniva aktivovaného E2 znížením akumulácie MMP-9, ICAM-1 a VEGF a zvýšením hladiny tkanivového inhibítora metaloproteinázy 1 (TIMP{7}}) v primárnych endometriotických stromálnych bunkách a in vivo modeli kuracích chorioalantoických membrán [100]. Puerarín môže potlačiť estrogénom stimulovanú proliferáciu endometriotických stromálnych buniek a znížiť hladinu transkripcie a proteínu cyklínu D1 a cdc25A podporou náboru korepresorov ER a obmedzením náboru koaktivátorov. Výskum naznačuje, že interakcia medzi ER a korepresorovými komplexmi závislá od puerarínu môže byť kľúčová pre antiestrogénny účinok puerarínu, čo naznačuje, že tento izoflavón by mohol byť potenciálnou terapeutickou zlúčeninou na liečbu endometriózy [101]. Výskumy in vivo ukázali, že puerarín inhibuje aromatázu a COX-2 v ektopickom endometriu, čím znižuje E2 a PGE2 a následne zabraňuje rastu ektopických endometriotických buniek [102]. Klinické štúdie o potenciáli puerarínu pri liečbe endometriózy sa doteraz neuskutočnili.

5.1.4. Flavanóny naringenín

Naringenín, ktorý sa nachádza hlavne v citrusových plodoch, je známy tým, že má antioxidačné, antiproliferatívne, protizápalové a antiangiogénne vlastnosti pri chronických a metabolických ochoreniach [145,146]. Pri rakovinách, ako uviedli predklinické štúdie, naringenín indukoval bunkovú smrť sprostredkovanú ROS a inhiboval bunkovú migráciu a inváziu (146, 147). Naringenín ako fytoestrogén zhoršuje ERo signalizáciu interferenciou so signálnymi dráhami MAPK, PI3K a ERK1/2 (148). Vzhľadom na biologický potenciál vedci vykonali výskum na vyhodnotenie zlepšovacej úlohy naringenínu pri endometrióze.

Štúdie in vitro ukázali, že naringenín potláča proliferáciu a indukuje apoptózu v bunkách endometriózy znížením mitochondriálneho membránového potenciálu a tvorby ROS. Apoptotický účinok naringenínu zahŕňal aktiváciu bunkových signálnych dráh PI3K a MAPK [103]. Štúdia na zvieratách odhalila potenciál naringenínu proti endometrióze znížením expresie rôznych prognostických markerov endometriózy (TAK1, PAK1, VEGF, PCNA, MMP2 a MMP-9) v endometriotických léziách vyvinutých u potkanov. Naringenín zabránil šíreniu endometriózy prostredníctvom protizápalových mechanizmov moduláciou sérovej hladiny TNF-, NO a proapoptotických účinkov, ako je nadmerná produkcia ROS a strata potenciálu mitochondriálnej membrány. Ďalej, naringenín vyvolal depléciu Nrf2, transkripčného faktora kontrolujúceho transkripciu endogénnych antioxidačných enzýmov, ktoré chránia bunky pred oxidačným poškodením a následnou down-reguláciou cytoprotektívnych génov, čím inhibujú proliferáciu endometriotických buniek [104]. Vedci naznačujú, že hlavný smer budúcich štúdií sa týka pokračovania výskumu potenciálu naringenínu v liečbe endometriózy aplikáciou vzoriek endometria od väčšej populácie endometriotických pacientok [104].

5.1.5. Chalkóny xanthohumol

Xanthohumol, prenylovaný flavonoid, pochádza z chalkónu naringenínu a nachádza sa v samičích súkvetiach chmeľu (Humulus lupulus L.)[149]. Početné štúdie preukázali jeho pleiotropnú chemopreventívnu aktivitu pri rakovine vďaka jeho antiproliferatívnym, protizápalovým a antiangiogénnym vlastnostiam [149]. Xanthohumol účinne inhiboval rozvoj endometriotických lézií a znižoval hladinu proteínu PI3K v BALB/c myšom modeli endometriózy. Okrem toho xanthohumol znížil hustotu mikrociev a neovplyvnil nepriaznivo orgány reprodukčného traktu, čo naznačuje jeho potenciál pre selektívnu liečbu endometriózy [105].

5.1.6. Flavanoly epigalokatechín galát

Epigalokatechín galát (EGCG) je hlavný flavanol nachádzajúci sa v čiernom a bielom čaji, najmä v zelenom čaji [150]. Tejto zlúčenine sa dostalo enormnej farmakologickej pozornosti kvôli jej predpokladaným priaznivým zdravotným účinkom na liečbu rôznych typov rakoviny na základe jej antioxidačných, antiangiogénnych a antiproliferatívnych vlastností [151, 152]. Štúdie ex vivo ukázali, že EGCG potlačil bunkovú proliferáciu a vyvolal bunkovú smrť v endometriálnych epiteliálnych bunkách z ľudských biopsií [119]. Je zaujímavé, že EGCG účinnejšie inhibovalo bunkovú proliferáciu endometriotických stromálnych buniek ako ich normálne náprotivky, ako sú endometriálne stromálne bunky [152]. Štúdie, ktoré vykonali Matsuzaki a Darcha (2014) odhalili, že liečba EGCG významne inhibovala proliferáciu,

migráciu a inváziu endometriálnych a endometriotických stromálnych buniek prostredníctvom inhibície MAPK a signálnych dráh Smad. EGCG tiež zoslabil bunkami sprostredkovanú kontrakciu kolagénového gélu podľa endometriotických aj endometriálnych buniek. Liečba EGCG podstatne znížila expresiu markerov SMA, kolagénu-I, fibronektínu (FN) a rastového faktora spojivového tkaniva (CTGF), o ktorých je známe, že sa podieľajú na fibrogenéze v endometriotických stromálnych bunkách [106]. Ďalšia štúdia preukázala, že liečba EGCG počas dvoch týždňov znížila endometriotické lézie znížením expresie angiogénnej VEGFA mRNA a zvýšením expresie NF-kB a MAPK1 mRNA [153]. Nasledujúce experimenty ukázali, že EGCG má inhibičný účinok na angiogenézu spojenú s endometriózou znížením počtu a veľkosti mikrociev a expresie a signalizácie VEGF-C/VEGF receptora 2 (VEGFR-2) [107]. Proliečivo EGCG (pro-EGCG. EGCG out acetát) so zlepšenou stabilitou a biologickou dostupnosťou vykazovalo vyššiu antioxidačnú, antiangiogénnu a inhibičnú aktivitu ako EGCG v myšom modeli. Liečba pro-EGCG viedla k slabej neovaskularizácii lézie a zníženiu koncentrácie VEGF v plazme [108]. EGCG, ktorý má silné protirakovinové účinky, by mohol predstavovať antiangiogénne činidlo pre endometriózu.

V súčasnosti Čínska univerzita v Hong Kongu začala klinickú skúšku na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti zeleného čaju pri endometrióze. V štúdii sa 185 pacientok s endometriómom náhodne rozdelí do experimentálnej skupiny, ktorá bude dostávať vysoko čisté EGCG (400 mg SUNPHENON EGCG) dvakrát denne, alebo do skupiny s placebom. Podávanie doplnku bude trvať tri mesiace pred plánovanou operáciou. Zmena veľkosti endometriotickej lézie bude primárnym meraným výsledkom štúdie. Ďalej, monitorovanie bolesti, kvality života, endometriotických lézií zhromaždených ako biopsie, počet a hustota neovaskulatúry a závažné nežiaduce udalosti a vedľajšie účinky sú naplánované ako sekundárne výsledky (Clinical Trials.gov ID: NCT02832271).

5.2. Ostatné polyfenoly Kurkumín

Kurkumín je polyfenolový monomér extrahovaný z kurkumy Curcuma longa L. Vedecký výskum naznačuje, že kurkumín predstavuje niektoré potenciálne terapeutické úlohy ako protizápalové, protirakovinové činidlo a činidlo proti starnutiu [154]. Niekoľko štúdií in vitro a in vivo preukázalo jeho farmakologickú aktivitu pri liečbe endometriózy.

V ľudských endometriotických stromálnych bunkách kurkumín zoslabil TNF- -stimulovanú expresiu ICAM-1, VCAM-1 a sekréciu IL-6, IL-8 a MCP -1 inhibíciou aktivácie transkripčného faktora NF-kB [109]. Kurkumín navyše znížil proliferáciu endometriálnych buniek znížením hladín estrogénu [110]. Okrem toho liečba kurkumínom zmenila morfológiu ľudských endometriotických a endometriálnych stromálnych buniek a interferovala s bunkovou proliferáciou a delením buniek. Kurkumín zastavil bunkový cyklus v G1 fáze a indukoval apoptózu prostredníctvom downregulácie expresie VEGF v ľudských endometriotických a endometriálnych stromálnych bunkách [111]. Nedávna štúdia ukázala, že kurkumín je silným inhibítorom sekrécie prozápalových a proangiogénnych chemokínov a cytokínov stromálnymi bunkami odvodenými z eutopického endometria pri endometrióze a normálnymi endometriálnymi stromálnymi bunkami [112].

Na myšom modeli bolo podávanie kurkumínu spojené so znížením progresie endometriózy a aktiváciou apoptózy. Kurkumín spôsobil regresiu endometriózy prevažne prostredníctvom mitochondriálnej dráhy apoptózy sprostredkovanej cytochrómom c a apoptotické reakcie zahŕňajú p53-závislé aj nezávislé dráhy. Kurkumín pôsobil ako inhibítor translokácie NF-kB a downreguloval MMP-3, čím sprostredkoval regresiu endometriózy [113]. Okrem toho kurkumínová terapia u myší s endometriózou preukázala ochrannú úlohu proti peroxidácii lipidov a oxidácii proteínov [114]. V experimentálnych modeloch potkanov kurkumín znižoval hmotnosť a objem endometriotických tkanív spôsobom závislým od dávky prostredníctvom downregulácie expresie VEGF [115]. Kurkumín inhiboval vývoj endometriotických ložísk interferenciou s hustotou mikrociev, pričom vykazoval silnú antiangiogénnu aktivitu [116]. Stručne povedané, kurkumín sa zameriava na viaceré molekuly

a bunkové mechanizmy v patogenéze endometriózy, ako je zápal, prichytenie a angiogenéza, ktoré môžu výrazne zlepšiť a zmierniť manažment endometriózy.

Je zaujímavé, že Lekárska univerzita vo Viedni prijala pacientky s endometriózou do randomizovanej intervenčnej klinickej štúdie výživového doplnku kurkumínu nazývaného Flexofytol podávaného v dvoch kapsulách obsahujúcich 42 mg kurkumínu dvakrát denne počas štyroch mesiacov. Klinickí lekári predpokladali, že priemerné skóre bolesti od východiskovej hodnoty do štyroch mesiacov po začatí liečby bude primárnym meraným výsledkom. Ako sekundárne výsledky definovali zníženie počtu dní s bolesťou, zmiernenie dyspareúnie, dyzúrie, dyschézie a zmenu v kvalite života a sexuálnych funkciách (Clinical Trials.gov ID: NCT04150406).

5.3. Fenolové kyseliny Kyselina rozmarínová

Kyselina rozmarínová, ktorá sa nachádza v niekoľkých rastlinách, ako je Rosmarinus Officinalis, Salvia officinalis a Thymus sp., je fenolová zlúčenina s rôznymi zdraviu prospešnými a terapeutickými vlastnosťami [155,156]. Jeho antioxidačné, protizápalové, protinádorové a antiangiogénne funkcie môžu byť relevantné pre liečbu endometriózy. Farellov tím (2018) hodnotil antiendometriózny potenciál kyseliny rozmarínovej a kyseliny karnosovej (fenolický diterpén), ktoré sa vyskytujú spoločne v rozmaríne (Rosmarinus officinalis) a šalvii obyčajnej (Salvia officinalis). Aplikovali kultúru ľudských endometriálnych stromálnych buniek a BALB/c model s indukovanými endometriotickými léziami. V štúdii obe zlúčeniny potlačili bunkovú proliferáciu a znížili veľkosť endometriotických lézií u myší. Okrem toho kyselina rozmarínová podporovala apoptózu v endometriotickom tkanive a znižovala intracelulárnu akumuláciu ROS v ľudských endometriálnych stromálnych bunkách [97].

5.4.Stilbenes Resv eratrol

Resveratrol je fytoalexínový polyfenol, ktorý rôzne rastliny prirodzene produkujú v reakcii na ultrafialové žiarenie a plesňové infekcie [157l. Resveratrol sa prirodzene vyskytuje v mnohých rastlinných druhoch, vrátane arašidov, bobúľ, strukovín a tráv; najbohatším zdrojom resveratrolu je však hrozno a červené víno. Prvé vedecké správy o fenoméne resveratrolu prezentované v roku 1992 naznačili, že resveratrol je kardioprotektívnym činidlom zameraným na francúzsky paradox a iniciovali rozsiahly výskum tejto zlúčeniny [158]. Okrem svojich kardioprotektívnych účinkov sa resveratrol stal dobre známym vďaka svojmu protirakovinovému potenciálu, ktorý sa prvýkrát preukázal o niekoľko rokov neskôr, ako sa ukázalo svojou schopnosťou potlačiť všetky štádiá karcinogenézy [159]. Odvtedy početné štúdie naznačujú, že resveratrol má rôzne zdraviu prospešné vlastnosti, vrátane protirakovinových, protizápalových, antioxidačných, antimikrobiálnych a antiangiogénnych funkcií[160]. Môže tiež chrániť pred mnohými chorobami súvisiacimi s vekom, ako sú kardiovaskulárne choroby, cukrovka, artritída a neurodegeneratívne poruchy [161].

Bolo navrhnutých niekoľko možných molekulárnych cieľov pre ochranné účinky resveratrolu. COX-2, kľúčový regulátor vývoja tumorigenézy a homeostázy krvného obehu, bol inhibovaný resveratrolom v modeloch rakoviny in vitro a in vivo. Kardiovaskulárne výhody resveratrolu sa týkajú jeho vlastnosti uľahčiť endoteliálnu produkciu NO, predchádzať trombogénnym a aterogénnym procesom relaxáciou buniek hladkého svalstva ciev a reguláciou prietoku krvi [161]. Schopnosť resveratrolu predĺžiť životnosť je základom aktivácie homológu 1 regulácie informácií o tichom párení (SIRT1), históndeacetylázy triedy IⅢI zodpovednej za kontrolu génovej expresie, opravy DNA, metabolizmu, reakcie na oxidačný stres, mitochondriálnej funkcie a biogenézy. SIRT1 chráni bunky pred onkogénnou transformáciou a pôsobí na špecifické ciele v definovaných bunkových signálnych dráhach v nádoroch. Uvádza sa, že resveratrol má neuroprotektívne, protinádorové funkcie prostredníctvom aktivácie SIRT1 [162].

Resveratrol je široko považovaný za inovatívny prírodný prostriedok v alternatívnej a doplnkovej terapii ťažkých stavov ovplyvnením viacerých kľúčových transdukčných dráh zapojených do progresie ochorenia. Predpokladá sa, že protizápalový potenciál resveratrolu, vrátane inhibície syntézy prostaglandínov, pravdepodobne prispieva k prevencii a liečbe endometriózy [163]. Terapeutický účinok resveratrolu na endometriózu prvýkrát zhodnotil Bruner-Tran et al.(2011). Uviedli, že resveratrol môže znížiť počet a veľkosť endometriotických lézií v modeli nahých myší. Účinok resveratrolu koreloval so zníženou proliferáciou endometriálnych buniek a zvýšenou apoptotickou bunkovou smrťou v léziách. V in vitro štúdii resveratrol indukoval koncentračne závislé zníženie invazívnosti endometriálnych stromálnych buniek [117]. Od tejto správy výrazne vzrástol záujem o resveratrol, vrátane ochranných mechanizmov resveratrolu pri endometrióze.

V ďalšom výskume resveratrol znížil proliferáciu ľudských endometriálnych epiteliálnych buniek a zvýšil apoptózu v primárnych kultúrach |119]. V porovnaní s estrogénom pôsobil resveratrol pri nízkych koncentráciách ako agonista, zatiaľ čo pri vysokých koncentráciách hral antagonistickú úlohu. V imunokompromitovanom myšom modeli endometriózy sa pozorovala znížená bunková proliferácia v lézii so súčasným znížením hladín epitelového ERa [118]. Nedávna štúdia navyše odhalila, že liečba resveratrolom znížila expresiu IGF-1 a HGF, kľúčových molekúl pri raste endometriotických lézií a angiogenéze, v eutopických a ektopických endometriálnych stromálnych bunkách odvodených od pacientok s endometriózou [120]. Ďalšia nedávna štúdia skúmala účinok resveratrolu v rôznych koncentráciách na rast tkaniva, angiogenézu a sekréciu NO a expresiu génov súvisiacich s apoptózou v ľudskom endometriotickom a endometriálnom tkanive v 3D kultúre. Priemerný rast endometriotického a endometriálneho tkaniva vykazoval významnú inhibíciu závislú od dávky počas liečby resveratrolom. Okrem toho resveratrol v závislosti od dávky a času znižoval koncentráciu NO v endometriotických a endometriálnych tkanivách. Experimentálne údaje tiež ukázali, že expresia proapoptotických génov P53, BAX, CASP3 a SIRT1 sa významne zvýšila v endometriotickom a endometriálnom tkanive po liečbe rôznymi dávkami resveratrolu [121]. Štúdia in vitro preukázala protizápalový účinok resveratrolu, ktorý sa odráža v supresii MCP-1, I-6, I-8 a RANTES v ektopických endometriálnych stromálnych bunkách endometriotických žien [122] .

Niekoľko sľubných konzistentných štúdií in vivo uvádza priaznivé účinky resveratrolu na endometriotické lézie na zvieracích modeloch. Konkrétne resveratrol zmiernil zápalovú odpoveď v peritoneálnom prostredí a znížil rozvoj endometriózy prostredníctvom svojich antiangiogénnych a protizápalových vlastností. Inhibičný účinok resveratrolu bol hodnotený použitím experimentálne indukovaného potkanieho modelu endometriózy. Výsledky ukázali významné zmenšenie veľkosti implantátu, zníženie VEGF a MCP-1 v peritoneálnej tekutine a VEGF v plazme a výrazné potlačenie expresie VEGF v endometriotickom tkanive v rámci značných histologických zmien v endometriotických ložiskách po { {3}}denná liečba resveratrolom v dávke 10 mg/kg [123]. V podobnom modeli potkanov s indukovanou endometriózou bola účinnosť resveratrolu hodnotená na základe jeho schopnosti inhibovať angiogenézu a zápal. Po 21-dňovom podávaní resveratrol v dávke 60 mg/kg zmenšil plochy implantátov a znížil hladiny VEGF a MCP-1. Je zaujímavé, že terapeutický potenciál resveratrolu bol porovnateľný s leuprolidacetátom, ktorý sa používa ako liek pri konvenčnej liečbe endometriózy |124]. V ďalšej štúdii na modeli endometriózy u potkanov preukázal resveratrol zlepšujúce účinky na endometriotické implantáty vďaka svojim silným antioxidačným vlastnostiam. Po liečbe vedci pozorovali na dávke závislú redukciu objemu endometriotických implantátov a zvýšenú aktivitu SOD a GPX v sére a tkanivách potkanov [125]. V novšej štúdii Kong a kol. (2020) prezentovali úlohu epitelovo-mezenchymálneho prechodu v patogenéze endometriózy a supresívny potenciál resveratrolu v dráhach spojených s metastázami pri endometrióze. Resveratrol inhiboval proliferáciu, migráciu a inváziu endometriálnych stromálnych buniek v in vitro kultúrach a potláčal ektopický rast endometria na myšom modeli endometriózy. Kongov tím pozoroval, že resveratrol potlačil proces epiteliálno-mezenchymálneho prechodu u endometrióznych myší a endometriálnych buniek. V týchto experimentálnych modeloch resveratrol downreguloval expresiu proteínu 1 (MTAl) spojeného s metastázami a transkripčného faktora homeobox 2 viažuceho E-box so zinkovým prstom (ZEB2), základných zložiek, ktoré prispievajú k metastázam podporovaním transformácie epitelových buniek na mezenchymálne bunky. [126].

Klinickí lekári tiež skúmali terapeutický potenciál resveratrolu pri endometrióze v niekoľkých klinických štúdiách. Väčšina klinických štúdií vo všeobecnosti predpokladala schopnosť resveratrolu zosilňovať účinky perorálnych kontraceptív pri liečbe endometriózy prostredníctvom hypoestrogénneho účinku [164]. Maia a kol. (2012) hodnotili výhody spojenia resveratrolu s perorálnymi kontraceptívami na zvládnutie bolesti súvisiacej s endometriózou. Sledovali účinok resveratrolu u 12 pacientok, ktorým sa nepodarilo dosiahnuť úľavu od bolesti po liečbe perorálnou antikoncepciou obsahujúcou drospirenón s etinylestradiolom. Po dvoch mesiacoch užívania 30 mg resveratrolu k štandardnej hormonálnej terapii 82 percent pacientok hlásilo úplné vymiznutie dysmenorey a významné zníženie výskytu bolesti. V samostatnom experimente tí istí autori skúmali potenciál resveratrolu na reguláciu expresie COX-2 a aromatázy, keďže zníženie týchto enzýmov je významné pri prekonávaní chronickej panvovej bolesti. Klinickí lekári analyzovali expresiu aromatázy a COX-2 v endometriálnom tkanive 42 pacientok, z ktorých 26 pacientok dostávalo kombináciu resveratrolu s perorálnou antikoncepciou. Výsledky ukázali, že kombinovaná liečba úspešne znižuje expresiu aromatázy a COX-2 v porovnaní so samotnou hormonálnou terapiou [127].

Ďalšia klinická štúdia skúmajúca použitie resveratrolu ako adjuvantnej liečby bolesti predpokladala randomizované, dvojito zaslepené, kontrolované porovnanie resveratrolu oproti placebu na liečbu bolesti súvisiacej s endometriózou. Štúdie sa zúčastnilo 44 vhodných žien s laparoskopickou diagnózou endometriózy. Skúmalo sa, či 40 mg/deň resveratrolu s monofázickou antikoncepčnou tabletkou môže zmierniť skóre bolesti po 42 dňoch podávania. Výsledok nepreukázal žiadny rozdiel medzi liečbami pri porovnaní skóre bolesti medzi skupinami po liečbe resveratrolom plus antikoncepciou a antikoncepciou s placebom. Sekundárne výsledky tohto výskumu merali hladiny CA-125 a prolaktínu. Získané údaje dokumentovali zníženie plazmatickej hladiny CA-125 v skupine s placebom aj s resveratrolom, ale nezistili zmeny v hladine prolaktínu [165].

Nedávno výskumníci z Teheránskej univerzity lekárskych vied vykonali prieskumnú klinickú štúdiu, ktorá zahŕňala 34 pacientov s neplodnosťou spojenou s endometriózou. Účastníci štúdie, náhodne a rovnomerne rozdelení do kontrolnej a liečebnej skupiny, užívali 400 mg resveratrolu dvakrát denne počas 12-14 týždňov spolu s perorálnymi kontraceptívami v posledných troch týždňoch. Klinická štúdia ukázala, že resveratrol môže modifikovať zápalový proces v endometriu žien s endometriózou. Získané výsledky odhalili downreguláciu mRNA a proteínovej expresie MMP-2 a MMP-9 v tkanive endometria, endometriálnej tekutine a sére po liečbe resveratrolom. Na záver autori zdôraznili potrebu ďalšieho výskumu účinku resveratrolu na expresiu MMP-2 a MMP-9 u žien s endometriózou [128].

Rovnaká skupina vedcov skúmala účinok resveratrolu na expresiu VEGF a TNF v eutopickom endometriu neplodných pacientok s endometriózou v rámci implantačného okna v randomizovanej exploračnej štúdii. Ako predtým, štúdie sa zúčastnilo 34 pacientov rozdelených do placebom kontrolovanej skupiny a liečebnej skupiny 17 pacientov, ktorým sa podávalo 400 mg resveratrolu počas 12 až 14 týždňov. Získané výsledky ukázali, že resveratrol znížil expresiu VEGF a TNF ako markerov angiogenézy a zápalu. Podľa autorov sú potrebné ďalšie klinické štúdie na odhalenie účasti resveratrolu v rôznych dráhach, ako je angiogenéza, zápal a oxidačný stres, aby sa potvrdil potenciál resveratrolu ako terapeutického prístupu pri liečbe endometriózy [129].

6. Závery a perspektívy do budúcnosti

Patofyziologické mechanizmy zapojené do vývoja extrémne heterogénneho ochorenia, akým je endometrióza, ešte nie sú úplne objasnené a dostupné liečebné zásahy sú v súčasnosti obmedzené. Objavenie nových terapeutických činidiel a zlepšenie existujúcich liečebných stratégií sa javí ako nevyhnutné. Prírodné polyfenoly vykazujú profil pleiotropného účinku a mohli by prejavovať antiendometriotické účinky prostredníctvom komplexných interakcií s viacerými molekulárnymi cieľmi spojenými s endometriózou, ako je bunková proliferácia, apoptóza, zápal, oxidačný stres, angiogenéza a invazívnosť. Navyše, niektoré z týchto fytochemikálií môžu prejavovať silný fytoestrogénový účinok modulujúci estrogénové siete bez vyvolania závažných vedľajších účinkov, ktoré sú v rozpore s konvenčnou antiestrogénnou terapiou proti endometrióze. Dostupné výsledky niektorých štúdií ukazujú, že prírodné bioaktívne zlúčeniny neovplyvňujú plodnosť, reprodukčné orgány a vývoj potomstva [105,108]. Alternatívny prístup k liečbe endometriózy s terapeutickým potenciálom podobným konvenčnej liečbe je navyše lacný a vhodný na dlhodobú a bezpečnú liečbu pacientok s endometriózou.

Existujúce dôkazy naznačujúce atraktívnosť prirodzene sa vyskytujúcich látok na liečbu endometriózy však poskytli najmä predklinický výskum in vitro a štúdie na zvieratách. Napriek niekoľkým vykonaným klinickým skúškam stále nie je dostatok dôkazov na odporúčanie implementácie stratégií prirodzenej liečby v každodenných klinických aplikáciách. Okrem toho podrobné farmakokinetické a farmakodynamické údaje o podávaní mnohých polyfenolov stále nie sú k dispozícii; preto sú potrebné ďalšie klinické štúdie na potvrdenie účinnosti týchto zlúčenín pri liečbe endometriózy. Ďalším významným obmedzením je nedostatok fyziologického významu vysokých dávok polyfenolov, ktoré nie sú dosiahnuteľné pri bežnej konzumácii potravy, zvyčajne aplikovaných v experimentálnych modeloch endometriózy in vitro. Väčšina štúdií in vitro navyše ukázala terapeutický potenciál prirodzene sa vyskytujúcich polyfenolov bez toho, aby sa zohľadňovalo ich gastrointestinálne trávenie a metabolizmus črevnými mikroorganizmami. Rozsiahly gastrointestinálny metabolizmus polyfenolových zlúčenín ovplyvňuje ich biologickú dostupnosť a črevnú absorpciu a následne ich terapeutickú účinnosť v tkanivách a orgánoch. Okrem toho pri kombinovaní prírodných látok s konvenčnou farmakoterapiou sú povinné štúdie o interakciách bioaktívna zlúčenina-liečivo. Vyžaduje sa znalosť presných mechanizmov pôsobenia prírodných zlúčenín v sieti niekoľkých bunkových signálnych dráh endometriózy a sú potrebné ďalšie štúdie na túto tému.

Stojí za to zdôrazniť, že nadmerná konzumácia polyfenolov, najmä ako vysoko koncentrovaných doplnkov izolovaných z potravinovej matrice, môže spôsobiť škodlivé účinky na zdravie [166]. Bol hlásený znížený transport tiamínu a kyseliny listovej v dôsledku predabsorpčných interakcií polyfenolov počas trávenia v gastrointestinálnom trakte. Podobne možno pozorovať významné zmeny v biologickej dostupnosti niektorých liekov v dôsledku interakcie polyfenolov s transportérmi liekov alebo tráviacimi enzýmami [167]. Okrem toho môžu polyfenoly prejavovať chelatačný účinok železa a znižovať absorpciu železa, čo vedie k zhoršeniu stavu železa. Predtým publikovaný výskum predpokladal, že izoflavóny získané zo sóje nepriaznivo ovplyvňujú pacientky s endometriózou a rakovinou prsníka a endometria citlivou na estrogén v dôsledku biologických aktivít podobných estrogénu a hormonálne interferujúcich vlastností [168, 169]. Najnovšie klinické štúdie však nepotvrdili nežiaduce účinky izoflavónov a iných fytoestrogénov na ženy s rizikovými a aktívnymi rakovinami závislými od estrogénu [170,171]. Podľa najnovších správ sú potraviny a doplnky bohaté na izoflavóny bezpečnými diétnymi faktormi pre ženy v peri- a postmenopauze a pacientky s endometriózou [99,172].

Podľa nášho názoru je nepravdepodobné, že by liečba endometriózy na prírodnej báze slúžila ako exkluzívna terapeutická stratégia a mala silný liečebný účinok, ale môže prekonať symptómy súvisiace s endometriózou. V kombinácii s presnými medicínskymi metódami individuálne prispôsobenými potrebám pacientov môžu prírodné zlúčeniny tvoriť neoddeliteľnú súčasť a ústredný smer vývoja budúcich terapeutických konceptov endometriózy.

Financovanie: Táto publikácia bola spolufinancovaná v rámci programu poľského ministerstva vedy a vyššieho vzdelávania: „Dokonalosť regionálnej iniciatívy“ v rokoch 2019-2022(č. 005/RID/2018/19), suma financovania 12 000 000 PLN. Konflikty záujmov: Autori nevyhlasujú žiadny konflikt záujmov.