Patofyziológia akútneho poškodenia obličiek súvisiaceho s COVID{0}}

Matthieu Legrand^1,2,Samira Bellová³a kol

Abstrakt |Hoci respiračné zlyhanie a hypoxémia sú hlavnými prejavmiCOVID-19, obličkyzapojenie je tiež bežné. Dostupné dôkazy podporujú množstvo potenciálnych patofyziologických ciest, prostredníctvom ktorých sa môže vyvinúť akútne poškodenie obličiek (AKI) v kontexteSARS-CoV-2infekcia. Histopatologické nálezy zdôraznili podobnosti aj rozdiely medzi AKI u pacientov sCOVID-19a u pacientov s AKI v sepse nesúvisiacej s COVID. Akútne tubulárne poranenie je bežné, aj keď je často mierne, aj keď je výrazne zníženéobličkyfunkciu. Systémová hemodynamická nestabilita veľmi pravdepodobne prispieva k tubulárnemu poškodeniu. Napriek opisom COVID{0}} ako syndrómu cytokínovej búrky sú hladiny cirkulujúcich cytokínov často nižšie u pacientov sCOVID-19ako u pacientov so syndrómom akútnej respiračnej tiesne s inými príčinami akoCOVID-19. Zápal tkaniva a lokálna infiltrácia imunitných buniek boli opakovane pozorované a môžu mať rozhodujúcu úlohuobličkyporanenia, ako môže byť poškodenie endotelu a mikrovaskulárne tromby. Zistenia vysokej vírusovej záťaže u pacientov, ktorí zomreli na AKI, naznačujú príspevok vírusovej invázie do obličiek, hoci otázka renálneho tropizmu zostáva kontroverzná. Zhoršená odpoveď na interferón typu I bola hlásená aj u pacientov s ťažkou formouCOVID-19. Vo svetle týchto pozorovaní, potenciálne patofyziologické mechanizmyCOVID-19-asociovaná AKI môže poskytnúť pohľad na terapeutické stratégie.

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

prášok z extraktu cistanche tubulosapreobličkové

Koronavírus 2 so závažným akútnym respiračným syndrómom (SARS-CoV-2) bol prvýkrát opísaný v decembri 2019 a je zodpovedný za koronavírusové ochorenie 2019 (COVID-19) a súčasnú globálnu pandémiu. Pľúcne prejavy COVID-19 sú najvýraznejšie, ale akútneobličkyporanenie (AKI) je teraz tiež uznané ako bežná komplikácia choroby a je často zrejmé pri prijatí do nemocnice. Hoci prvé správy z Číny naznačovali relatívne nízke miery postihnutia obličiek1–4, následné správy z USA a Európy naznačujú oveľa vyššiu mieru AKI, najmä na jednotke intenzívnej starostlivosti, pričom až 45 percent pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) ) vyžadujúce substitučnú liečbu obličiek (KRT)5–8. Úmrtnosť medzi hospitalizovanými pacientmi s AKI -19-spojenou s COVID (COVID-19 AKI) je vyššia ako u pacientov bez postihnutia obličiek8,9. Tak ako vo všetkých prípadoch AKI v kontexte multiorgánového zlyhania vyžadujúceho prijatie na JIS, úmrtnosť medzi pacientmi prijatými na JIS s COVID{10}} AKI vyžadujúcimi KRT je obzvlášť vysoká10. Neoficiálne hlásenia o nedostatočnom zotavení obličiek u tých, ktorí prežili, v porovnaní s hláseniami hlásenými pre iné formy AKI sú obzvlášť znepokojujúce7,9,10. Dlhodobé výsledky pacientov však ešte nie sú úplne pochopené, pretože sú komplikované predĺženými hospitalizáciami a nedostatočným sledovaním. Zistenie skutočnej epidemiológie COVID-19 AKI je ťažké vzhľadom na rozdiely v základných komorbiditách skúmaných populácií, ako aj na možné variácie v praxi a metódach diagnostiky a hlásenia AKI. Vek, anamnéza hypertenzie a diabetes mellitus boli opakovane spojené s vyšším rizikom AKI u pacientov s COVID-19. Chronická choroba obličiek (CKD) je dobre identifikovaným rizikovým faktorom pre AKI u hospitalizovaných pacientov a bola označená ako najrelevantnejší rizikový faktor pre AKI vyžadujúci KRT u 3 099 kriticky chorých pacientov s COVID-19 (odkaz 9). Niekoľko epidemiologických štúdií skutočne jasne preukázalo, že CKD predstavuje relevantný a nezávislý rizikový faktor horších výsledkov pri COVID-19. Štúdia prípadov a kontrol z roku 2021, ktorá porovnávala pacientov s COVID-19 s bežnou dánskou populáciou zodpovedajúcou veku, pohlaviu a komorbiditám, identifikovala súvislosť medzi nižšou odhadovanou mierou glomerulárnej filtrácie (eGFR) a mierou nemocnične diagnostikovaného COVID{{{101} 29}} a smrť10. Analýza OpenSAFELY premenných súvisiacich so smrťou súvisiacou s COVID{31}}u ~ 17 miliónov pacientov identifikovala CKD ako jednu z najčastejších komorbidít spojených s mortalitou (HR 2,52 pre pacientov s eGFR<30 ml/min/="" 1.73="" m2)11.="" moreover,="" ckd="" is="" often="" associated="" with="" other="" comorbidities="" such="" as="" diabetes="" mellitus,="" hypertension,="" and="" obesity,="" which="" have="" also="" been="" linked="" to="" mortality="" in="" patients="" with="" covid-19="" (ref.3).="" in="" this="" clinical="" scenario,="" the="" high="" mortality="" observed="" in="" comorbid="" and="" elderly="" patients="" may="" be="" related="" to="" a="" reduction="" in="" renal="" functional="" reserve="" (rfr),="" an="" impaired="" capacity="" of="" the="" kidney="" to="" increase="" gfr="" in="" response="" to="" stress,="" and="" reduced="" functioning="" nephron="">¹².

Znížené hladiny GFR a RFR môžu tiež podporovať rozvoj AKI, ako naznačujú epidemiologické štúdie. V štúdii so 4020 po sebe idúcimi hospitalizovanými pacientmi s COVID-19 vo Wu-chane v Číne bolo identifikovaných 285 (7,09 percenta) pacientov s AKI. Skoré aj neskoré formy AKI (t. j. AKI pri prezentácii a AKI rozvíjajúce sa po prezentácii) boli spojené so zvýšeným rizikom úmrtnosti v nemocnici. Navyše CKD, vyšší vek a hladiny zápalových biomarkerov boli spojené so zvýšeným rizikom neskorého AKI13. V ďalšej štúdii s 1 603 pacientmi následne prijatými do univerzitnej referenčnej nemocnice v Španielsku malo 21,0 percent pacientov pri prijatí zvýšené hladiny kreatinínu v sére, z ktorých 43,5 percent malo v minulosti CKD; AKI14 sa vyvinulo u 11,4 percent pacientov s normálnou hladinou kreatinínu v sére pri prijatí. V ďalšej štúdii so 777 pacientmi hospitalizovanými v Janove v Taliansku sa u 176 (22,6 percenta) vyvinula AKI; z nich 79 (45 percent) vykazovalo akútne zhoršenie už existujúceho CKD a 21 (12 percent) vyžadovalo KRT. Nezávislé premenné pre vývoj AKI boli prítomnosť CKD, hladina C-reaktívneho proteínu a požiadavka na podporu ventilácie15. Napriek tomu je jasné, že patofyziológia je multifaktoriálna a existujú rôzne subfenotypy COVID-19 AKI. V tomto prehľade diskutujeme o súčasnom chápaní patofyziológie COVID{30}} AKI a skúmame potenciálne mechanizmy, ktorými môže infekcia SARS-CoV-2 vyvolať priame a nepriame účinky na obličky, a faktory, ktoré nie sú špecifický pre COVID-19, ale môže ovplyvniť funkciu obličiek prostredníctvom hemodynamických zmien a/alebo presluchov orgánov (obr. 1).

Funkcie COVID-19 AKI

Epidemiológia

Hlásený výskyt a závažnosť AKI v prostredí COVID-19 závisí od klinického prostredia a použitých definícií. Väčšina štúdií použila konsenzuálnu definíciu AKI zlepšujúcu globálne výsledky ochorenia obličiek (KDIGO) a niekoľko štúdií, ktoré použili túto definíciu, uviedlo, že u viac ako 30 – 50 percent hospitalizovaných pacientov s COVID-19 sa vyvinie nejaká forma AKI, s rastúcim podielom osôb vyžadujúcich intenzívnu starostlivosť^3,7,9,12,13. Podľa jednej metaanalýzy z roku 2020 bol spoločný výskyt AKI medzi hospitalizovanými pacientmi s COVID-19 28,6 percenta (95 percent CI 19,8 – 39,5) v USA a Európe a 5,5 percenta (95 percent CI 4,1 – 7,4 ) v Číne16. Celosvetovo má medzi pacientmi prijatými na JIS odhadom 29 percent AKI; tento podiel je až 78 percent u tých, ktorí vyžadujú intubáciu17. Iné štúdie uvádzajú, že až 20 percent pacientov na JIS potrebovalo KRT18–22. V rozsiahlej retrospektívnej, pozorovacej kohorte zdravotníckeho systému v New Yorku, 46 percent z 3 993 hospitalizovaných pacientov vyvinulo AKI, pričom 39 percent, 19 percent a 42 percent malo KDIGO štádium 1, 2 a 3 AKI, v tomto poradí19. Tieto údaje sa odrážajú v samostatnej veľkej kohorte pacientov v New Yorku, z ktorých 3 854 (39,9 percenta) malo hospitalizovanú COVID{40}} AKI, pričom 42,7 percenta, 21,8 percenta a 35,5 percenta malo štádiá 1, 2 a 3 AKI, resp8. V tejto druhej kohorte, ktorá tiež zahŕňala pacientov na oddelení a JIS, 638 z 1 370 pacientov s AKI v štádiu 3 (46,5 percenta alebo 16,6 percenta z celkového počtu) dostávalo KRT. Dôležité je, že obe tieto kohortové štúdie sú obmedzené v tom, že na identifikáciu osôb s AKI použili iba kritériá sérového kreatinínu podľa konsenzuálnych definícií KDIGO. Treba poznamenať, že boli hlásené veľké geografické rozdiely vo výskyte AKI medzi americkými veteránmi hospitalizovanými s COVID-19 v rozsahu od 10 percent do 56 percent 23. Toto zistenie spolu s dôkazmi, že miera COVID{64} } AKI časom klesali (zo 40 percent v marci 2020 na 27 percent v júli 2020)23 s podobnými zisteniami hlásenými v newyorskej štúdii24, naznačuje, že zmeny v manažmente pacientov mali pozitívny vplyv na výsledky obličiek a výskyt AKI medzi pacientmi s COVID{71}}.

Klinické príznaky

Early reports of COVID-19 AKI noted the presence of haematuria and/or proteinuria1,18. In one cohort study of 701 patients with COVID-19, 44% and 26% of patients presented with proteinuria and haematuria, respectively2; severity of haematuria or proteinuria (2–3+ on dipstick) was associated with the risk of hospital mortality in a step-wise manner2,18. A more recent cohort study demonstrated much higher rates of proteinuria (defined as a protein-to-creatinine ratio of >0.5, 1+ or higher on dipstick or>30mg/dl on urinalysis) and haematuria (defined as 1+or higher on dipstick or urinalysis), in 80% of patients with COVID-19 AKI19. Furthermore, >50 percent pacientov bez AKI, ako je definované kritériami KDIGO sérového kreatinínu, malo hematúriu a viac ako 70 percent malo proteinúriu. Prítomnosť abnormalít analýzy moču u tých, ktorí nespĺňajú definíciu AKI, naznačuje existenciu poškodenia obličiek bez pozoruhodných akútnych zmien funkcie obličiek. Fanconiho syndróm (charakterizovaný proteinúriou, renálnym únikom fosfátov, hyperurikozúriou a normoglykemickou glykozúriou) predchádza epizódam AKI25 (obr. 2). Táto prezentácia je v súlade so štádiom 1S nových odporúčaní pre stanovenie štádia AKI, keď existujú dôkazy o poškodení obličiek, ktoré nie je detekované kritériami kreatinínu a vylučovania moču²⁶

Patofyziológia COVID-19 AKI

Predpokladá sa, že patofyziológia COVID{0}} AKI zahŕňa lokálne a systémové zápalové a imunitné reakcie, poškodenie endotelu a aktiváciu koagulačných dráh a renín-angiotenzínového systému31,35. Priama vírusová infekcia s renálnym tropizmom vírusu bola tiež navrhnutá, ale zostáva kontroverzná36.

Nešpecifické faktory, ktoré sú bežné u kriticky chorých pacientov, ako je mechanická ventilácia, hypoxia, hypotenzia, nízky srdcový výdaj a nefrotoxické látky, môžu tiež prispieť k poškodeniu obličiek a/alebo funkčnému poklesu u najvážnejšie postihnutých pacientov (rámček 1). .

Ďalšia analýza vzoriek biopsie obličiek od 17 pacientov s infekciou SARS-CoV-2 a väčšinou miernymi príznakmi COVID-19 identifikovala AKI a proteinúriu u 15 a 11 pacientov. Akútne tubulárne poškodenie (n=14; 82 percent), kolapsujúca glomerulopatia (n=7; 41 percent) a poškodenie endotelu alebo trombotická mikroangiopatia (n=6; 35 percent) boli najčastejšími histologickými zistenia41 (doplnková tabuľka 1). Detekcia vírusu (pomocou imunohistochémie pre SARS-CoV-2 nukleokapsidu a hybridizáciu RNA in situ) boli negatívne hospitalizované vzorky, na ktorých bola vykonaná. Ďalšia séria z Francúzska preukázala tubulárne poškodenie v najťažšie chorej kohorte, zatiaľ čo glomerulárna patológia bola obmedzená na pacientov bez JIS34. Treba poznamenať, že väčšina biopsií bola vykonaná niekoľko týždňov po nástupe symptómov COVID{18}} a väčšina z nich nepreukázala významnú infekciu obličiek SARS-CoV{20}}. Napriek počiatočným obavám z metodológie a interpretácie niektorých skorých štúdií, ktoré uvádzali priamy vírusový tropizmus obličiek36,42–44, jedna štúdia, ktorá identifikovala a izolovala SARS-CoV-2 z postmortálneho tkaniva obličiek, preukázala, že vírus by mohol replikovať v tubulárnych epiteliálnych bunkách obličiek primátov, čo ukazuje jeho schopnosť infikovať obličkové bunky45. Výskumníci ďalej zistili, že 23 z 32 pacientov s AKI (72 percent) vykazovalo vírusovú RNA v tkanive obličiek, zatiaľ čo vírusová RNA bola identifikovaná iba u 3 zo 7 (43 percent) pacientov bez AKI. Iná pitevná štúdia, ktorá vykonala mikrodisekciu obličiek od 6 pacientov s COVID-19, identifikovala SARS-CoV-2 v rôznych obličkových kompartmentoch, najmä v glomerule43. Vírusová RNA a proteín boli tiež detegované v obličkách in situ hybridizáciou s konfokálnou mikroskopiou. Okrem toho boli vo vzorkách moču pozorované častice SARS-CoV{41}}33,46,47 – toto zistenie odráža buď uvoľnenie vírusu z infikovaných, poškodených tubulárnych epitelových buniek, alebo filtráciu vírusových fragmentov, pretože hmotnosť SARS-CoV-2 (600 kDa) by mala zabrániť jeho filtrácii cez neporušenú glomerulárnu filtračnú bariéru48. Množstvo dôkazov teda teraz naznačuje, že SARS-CoV-2 môže infikovať obličkové tkanivo; avšak priamu úlohu vírusu vo vývoji AKI treba ešte potvrdiť.

Kolapsujúca glomerulopatia

Kolapsujúca glomerulopatia bola hlásená u niekoľkých pacientov s COVID{0}} (doplnková tabuľka 1). Táto entita bola opísaná ako nefropatia spojená s COVID-19- (COVAN) a zdá sa, že sa vyskytuje väčšinou u pacientov s nezávažnými respiračnými symptómami COVID-19 a izolovanou AKI alebo u pacientov s glomerulárnou proteinúriou30,32, 34. Je potrebné poznamenať, že kolapsujúca glomerulopatia bola predtým opísaná v kontexte iných vírusových infekcií, vrátane infekcií HIV parvovírusom B19, cytomegalovírusom a vírusom Epstein-Barr. COVAN je spojený s vysoko rizikovými genotypmi APOL1 a bol pozorovaný väčšinou u čiernych pacientov. Skutočný výskyt kolabujúcej glomerulopatie a jej príspevok k zlyhaniu obličiek v kontexte COVID{11}} v porovnaní s účinkami iných základných stavov (napríklad hypertenzia alebo CKD) nie je známy. Aj keď presná patofyziológia COVAN zostáva neznáma, môže zdieľať spoločné mechanizmy s nefropatiou spojenou s HIV, s poškodením podocytov narušením autofágie a mitochondriálnej homeostázy31.

Endoteliálna dysfunkcia a koagulácia

Biomarkery aktivácie koagulácie a fibrinolýzy (napríklad fibrinogén a D-dimér) sa opakovane spájajú so zvýšeným rizikom úmrtia u pacientov s COVID-19. Štúdie pitvy zaznamenali deväťnásobne vyšší výskyt pozorovanej mikrovaskulárnej a makrovaskulárnej trombózy v pľúcach u pacientov s COVID-19 ako u pacientov s chrípkovou pneumóniou49. Systémová mikrovaskulárna a makrovaskulárna trombóza v orgánoch vrátane obličiek bola tiež opakovane hlásená v kontexte COVID-19 (odkazy 50–52). Mnoho kritických ochorení je spojených s mikrovaskulárnym a endoteliálnym poškodením, ale predpokladá sa, že SARS-CoV-2 špecificky ovplyvňuje endotel. Postmortálne štúdie zaznamenali vaskulárne endotelíny u pacientov s COVID{10}} (odkazy 49, 53). Okrem toho zistenia z aspoň jednej správy naznačujú vírusovú infekciu endotelových buniek obličiek53; v tejto správe sa však na identifikáciu vírusových prvkov použila elektronická mikroskopia, ktorá nie je dostatočne špecifická, a preto chýbajú pevné dôkazy o priamej vírusovej infekcii endotelových buniek obličiek. Zvýšené hladiny plazmatických biomarkerov poškodenia endotelu (napríklad rozpustný (s) E-selektín, sP-selektín, ANG2, sICAM1 a antigén von Willebrandovho faktora) a aktivácia krvných doštičiek (rozpustný trombomodulín) sú však spojené so zlou prognózou54–56 . Mikrovaskulárny zápal môže spustiť aktiváciu endotelu, čo vedie k vazodilatácii, zvýšenej vaskulárnej permeabilite a protrombotickým stavom57–59. Aktivácia komplementu – dokázaná zvýšenými cirkulujúcimi hladinami rozpustných zložiek komplementu C5b–9 a C5a a ukladaním C5b–9 a C4d v tkanivách pľúc a obličiek60–62 – môže ďalej podporovať zápalové a koagulačné dráhy pri COVID-19. Uvoľnenie molekulárnych vzorov spojených s poškodením z buniek, ktoré prechádzajú nekrózou, môže ďalej prispieť k poškodeniu endotelu pri COVID-19 (odkaz 63). Okrem toho sa ukázalo, že SARS-CoV-2 sa viaže na krvné doštičky prostredníctvom ACE2, čo vedie k aktivácii krvných doštičiek a imunotrombóze64–66. Aktivácia krvných doštičiek teda môže predstavovať potenciálneho hráča v patofyziológii COVID-19 AKI67,68. Boli hlásené aj cirkulujúce protrombotické autoprotilátky, ktoré sa zameriavajú na fosfolipidy a proteíny viažuce fosfolipidy69. V kohorte 172 hospitalizovaných pacientov s COVID-19 boli vyššie titre protrombotických protilátok spojené s nižším eGFR. Štúdie in vitro potvrdili, že autoprotilátky sú hnacou silou aktivácie endotelových buniek a potenciálne prispievajú k trombo-zápalovým účinkom pozorovaným pri závažnom ochorení COVID-19 (odkaz 70).

Mikrotromby a mikrotromby sa však nekonzistentne pozorovali v obličkách pacientov, ktorí zomreli na COVID-19 alebo postihli len malú časť obličkových kapilár. Malá pitevná štúdia z New Yorku v USA pozorovala trombotickú mikroangiopatiu v glomeruloch len v 1 zo 7 prípadov51. Ďalšia séria vzoriek biopsie obličiek od 17 pacientov s miernymi symptómami COVID{5}} identifikovala dôkaz akútneho poškodenia glomerulárnych endotelových buniek u 6 pacientov, z ktorých väčšina preukázala laboratórne znaky trombotickej mikroangiopatie41. Je potrebné poznamenať, že v tejto štúdii nebol pozorovaný žiadny dôkaz peritubulárneho vaskulárneho poškodenia. Neutrofily a neutrofilné extracelulárne pasce – často agregujúce s krvnými doštičkami – boli pozorované v mnohých orgánoch vrátane obličiek, napriek sporadickej prítomnosti vírusu v histológii, čo naznačuje úlohu zápalu vo vývoji intravaskulárnych trombov71. Neoficiálne boli hlásené aj prípady trombózy renálnej artérie72,73. Napokon, u pacientov s ťažkým ochorením COVID{11}} sa často vyskytujú komplikácie spojené s chronickou endoteliálnou dysfunkciou, ako je hypertenzia alebo diabetes, ktoré samy osebe súvisia so zníženou aktivitou endotelovej syntázy oxidu dusnatého a biologickou dostupnosťou oxidu dusnatého – hlavného vazodilatačného a antitrombotického faktora74 .

Zápal.Zvýšené uvoľňovanie zápalových mediátorov imunitnými a rezidentnými obličkovými bunkami je pravdepodobne kľúčovým mechanizmom poškodenia tkaniva u pacientov s COVID-19. Zápalové mediátory, ako sú TNF a FAS, sa môžu viazať na svoje špecifické receptory exprimované renálnymi endotelovými a tubulárnymi epitelovými bunkami, čo spôsobuje priame poškodenie76,77. Takéto interakcie boli pozorované v experimentálnych modeloch sepsy a sú podporované meraniami hladín plazmatických cytokínov u pacientov s AKI78 spojenou so sepsou, hoci ich úloha v COVID-19 AKI ešte nebola jasne preukázaná.

Interferón.Iné štúdie preukázali kľúčovú úlohu reakcií na interferón typu I pri potláčaní replikácie vírusu a regulácii imunitnej odpovede v kontexte COVID-19. Dostupné dôkazy naznačujú, že infekcia SARS-CoV-2 môže viesť k potlačeniu uvoľňovania interferónu; okrem toho pacienti liečení interferónom preukázali zlepšený vírusový klírens so súčasným znížením hladín IL-6 a C-reaktívneho proteínu79. Jedna štúdia preukázala, že pacienti s vrodenými chybami interferónovej imunity typu I a extrémne nízkymi hladinami IFN v sére (<1pg l)="" are="" at="" a="" greater="" risk="" of="" severe="" covid-19="" than="" those="" with="" higher="" ifnα="" levels="" (1–60pg/ml))80.="" the="" same="" group="" of="" researchers="" also="" identified="" individuals="" with="" severe="" covid-19="" with="" autoantibodies="" directed="" against="" type="" i="" interferon,="" suggesting="" a="" possible="" autoimmune="" basis="" to="" the="" inefficient="" blockade="" of="" sars-cov-2="" infection="" as="" a="" result="" of="" low="" interferon="" plasma="" levels81.="" these="" findings="" justify="" the="" ongoing="" clinical="" trials="" of="" therapeutic="" interferon="" administration="" for="" patients="" with="" covid-19="" (refs82,83).="" however,="" a="" note="" of="" caution="" is="" warranted="" given="" that="" interferons="" are="" well-known="" mediators="" of="" glomerular="" injury.="" indeed,="" ifnα="" and="" ifnβ="" exert="" differential="" effects="" on="" parietal="" epithelial="" cells="" and="" podocytes,="" acting="" to="" enhance="" podocyte="" loss="" and="" promote="" glomerulosclerosis,="" respectively84.="" moreover,="" proteinuria="" occurring="" in="" the="" context="" of="" inflammation="" has="" been="" ascribed="" to="" podocyte="" injury="" following="" cytokine="" release="" and="" the="" activation="" of="" type="" i="" interferon="" signalling85.="" finally,="" apol1="" risk="" alleles="" may="" promote="" glomerular="" damage="" via="" a="" process="" that="" involves="">

Doplniť.Vrodená imunitná odpoveď na vírusové infekcie zahŕňa aktiváciu komplementovej kaskády; jeho pretrvávajúca a nekontrolovaná aktivácia však môže podporovať zápalové procesy, ktoré vyvolávajú poškodenie tkaniva. Ako už bolo spomenuté, plazmatické hladiny rozpustného C5b–9 a C5a sú vyššie u pacientov s COVID-19 ako u zdravých kontrol, najmä u pacientov so závažným ochorením62. Komponenty komplementu môžu pôsobiť v zhode s inými faktormi a vyvolať zápal, koaguláciu a poškodenie endotelu. Množstvo štúdií preukázalo aktiváciu komplementovej kaskády v rôznych orgánoch vrátane obličiek u pacientov s COVID-19. Jedna štúdia detekovala C3c a C3d v renálnych artériách a glomerulárnych kapilárach, C3d v tubulárnom kompartmente a membránový atakujúci komplex C5b–9 v peritubulárnych kapilárach, renálnych arteriolách a tubulárnej bazálnej membráne60. Iná štúdia publikovaná vo forme predtlače identifikovala depozity komplementu v tubulárnych epitelových bunkách a cievach, len s miernym zafarbením C5b–9 v glomerulách61. Tieto zistenia naznačujú aktiváciu lektínu a klasických dráh v peritubulárnych kapilárach a renálnych artériách, zatiaľ čo alternatívna dráha môže mať významnejšiu úlohu pri sprostredkovaní tubulárneho poškodenia60.

Zdá sa, že aktivácia komplementu má prevládajúcu úlohu v endoteliálnej dysfunkcii spojenej s COVID{0}}: C5a sa môže priamo viazať na svoj receptor C5aR na endotelových bunkách, čo spôsobuje zvýšenie regulácie tkanivového faktora (TF) a stratu trombomodulínu. Tieto procesy indukujú koaguláciu, exocytózu P-selektínu a tvorbu ultra veľkých multimérov von Willebrandovho faktora, čo vedie k zvýšenej adhézii a agregácii krvných doštičiek. C5b–9 tiež prispieva k endoteliálnej dysfunkcii, zvýšenej vaskulárnej permeabilite a spúšťa zápal a koaguláciu87,88. Okrem toho väzba C5a na C5aR na tubulových epitelových bunkách podporuje metyláciu DNA génov zapojených do starnutia buniek, čím potenciálne podporuje pretrvávanie AKI a progresiu smerom k CKD v dôsledku aktivácie profibrotických procesov89. Tieto zistenia spoločne naznačujú, že COVID{13}} možno považovať za trombo-zápalové ochorenie a že blokáda komplementovej kaskády by mohla byť potenciálnou terapeutickou možnosťou na obmedzenie AKI súvisiaceho s COVID, zlyhanie viacerých orgánov a závažnosť ochorenia90. V súlade s týmto návrhom štúdia malej skupiny hemodialyzovaných pacientov s COVID{17}} identifikovala zvýšené hladiny C3a a C5a v plazme pred rozvojom závažného ochorenia, čo naznačuje, že aktivácia komplementu predchádzala závažným symptómom91.

Adaptívna imunita.Niekoľko štúdií naznačuje, že k zlým výsledkom pri COVID-19 môže prispieť aj nedostatočná adaptívna imunita, pričom lymfopénia CD4 plus a CD8 plus T predstavuje typické znaky najzávažnejších foriem COVID-19 (odkaz 92). Bola tiež hlásená deplécia plazmacytoidných dendritických buniek (hlavný zdroj IFN), eozinofilov a prirodzených zabíjačských buniek93. Okrem toho nukleárny faktor erytroidný 2-súvisiaci faktor 2 (NRF2) a jeho downstream signalizačné zložky sú tiež potlačené vo vzorkách pľúcnej biopsie od pacientov s COVID-19 (odkaz 94). NRF2 je transkripčný faktor, ktorý reguluje bunkové antioxidačné reakcie. Normálne sa udržiava v neaktívnom stave v cytosóle spojením s jeho inhibičným proteínom Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1), ale v reakcii na oxidačný stres, ako je ten pozorovaný pri vírusových infekciách, je KEAP1 inaktivovaný a NRF2 sa uvoľňuje. , ktorá indukuje gény reagujúce na NRF2-, aby sa zmiernila smrť buniek vyvolaná stresom. Tieto funkcie naznačujú, že NRF2 môže pôsobiť ako hlavný regulátor poškodenia tkaniva počas infekcie – čo je teória podporovaná zistením, že agonistické lieky NRF2 môžu indukovať antivírusovú aktivitu prostredníctvom mechanizmov nezávislých od interferónu94, čo naznačuje, že podobný prístup môže mať hodnotu v liečbe. COVID-19. Návrh, že aktivácia NRF2 môže mať ochrannú úlohu v COVID{26}} AKI, je v súčasnosti špekulatívny; údaje z experimentálneho AKI v iných nastaveniach však podporujú túto hypotézu. V myšom modeli ischemicko-reperfúzneho poškodenia napríklad augmentácia expresie NRF2 špecifickej pre T bunky poskytla renálnu funkčnú a histologickú ochranu spojenú s nižšími hladinami TNF, IFN a IL-17 (odkaz 95) . Naopak, nedostatok NRF2 zvyšuje náchylnosť na ischemické a nefrotoxické poškodenie tkaniva, čo podporuje úlohu tohto transkripčného faktora ako potenciálneho terapeutického cieľa96.

Humorálna imunita.Pokiaľ ide o humorálnu imunitu, zaznamenalo sa, že pacienti s COVID{0}} môžu vykazovať rôzne fenotypové reakcie charakterizované zníženým počtom cirkulujúcich pamäťových B buniek alebo zvýšením počtu cirkulujúcich plazmablastov, ako sa ukázalo aj pri iných vírusových infekciách, ako je Ebola97 . Vyvolanie špecifickej protilátkovej odpovede s adekvátnou zložkou IgG www.nature.com/nrneph Reviews0123456789();: je vo všeobecnosti nevyhnutné na kontrolu vírusovej infekcie; avšak v kontexte COVID-19 môže imunosenescencia viesť k vyčerpaniu T buniek a k aberantnej produkcii tkanivovo špecifických autoprotilátok. Ako bolo uvedené pre antiinterferónové autoprotilátky, táto imunosenescencia môže byť základom autoimunitnej odpovede namierenej proti rozpustnej forme ACE2 (sACE2). Predpokladá sa, že sACE2, ktorý je prítomný v krvi a extracelulárnych tekutinách, pôsobí ako falošný receptor a molekula inaktivátora pre SARS-CoV-2, ako bolo opísané pre iné rozpustné receptory pre iné patogénne vírusy98. Vysoká afinita vrcholového proteínu SARS-CoV{12}} k ACE2 však môže viesť k vytvoreniu komplexov SARS-CoV-2-sACE2 a k vývoju autoprotilátok anti-ACE2, ktoré by mohli zacieliť na tkanivový ACE2 — receptor, ktorý umožňuje vstup vírusu do buniek — vytváranie lézií podobných vaskulitíde po skorej infekčnej fáze vírusu99,100. Hoci teda zacielenie na ACE2 môže byť užitočné v počiatočných štádiách ochorenia na zabránenie vychytávania vírusu bunkami (diskutované neskôr), prítomnosť ACE2-cielených autoprotilátok po infekčnej fáze môže byť škodlivá a viesť k poškodeniu orgánov.

Cistanche liekymôže liečiťchronické ochorenie obličieka pomôcť zotaviť sa z ochorenia Covid-19. Pre viac informácií kliknite sem.

Správy o odpovedi autoprotilátok IgM proti ACE2 poskytujú ďalšiu podporu pre názor, že COVID-19 môže byť spojený s robustnou autoimunitnou odpoveďou. Purifikovaný anti-ACE2 IgM môže aktivovať zložky komplementu v endoteliálnych bunkách, čo je podporené histologickou analýzou postmortálneho pľúcneho tkaniva a zvýraznením angiocentrickej patológie ťažkého ochorenia101. Je potrebné poznamenať, že produkcia anti-ACE2 IgM bola spojená s robustnou odpoveďou IgG na vrcholový proteín anti-SARS-CoV{10}}, čo naznačuje prítomnosť antiidiotypovej IgM odpovede krížovo reagujúcej s ACE2 (odkaz 100). Vzhľadom na širokú expresiu ACE2 v rôznych orgánoch vrátane obličiek nemožno vylúčiť úlohu autoprotilátok anti-ACE2 v patogenéze COVID{18}}, v ktorej produkcia autoprotilátok môže viesť k nerovnováhe v pomere ACE a ACE2 (pretože ACE2 je negatívny regulátor ACE), čo má za následok zhoršenie edému tkaniva, zápalu a poškodenia102. Táto teória je však v súčasnosti špekulatívna a je potrebné ju potvrdiť. Okrem toho homológia medzi receptormi môže viesť ku skríženej reaktivite medzi ACE2 a ACE receptormi103. Napokon dôkaz o úlohe autoimunity v patogenéze COVID{25}} poskytuje štúdia, v ktorej sa použila vysoko výkonná technika objavovania autoprotilátok nazývaná rýchle extracelulárne profilovanie antigénu, ktorá preukázala produkciu autoprotilátok namierených proti rôznym extracelulárnym a vylučovaným imunitne súvisiace alebo tkanivovo špecifické proteíny^104–106.

Úloha syndrómu cytokínovej búrky

Cytokine storm syndrome (CSS) is viewed as a life-threatening condition characterized by organ failure and the rapid proliferation and hyperactivity of all immune system components, including T cells, macrophages, natural killer cells, and the increased production and release of numerous chemical mediators and inflammatory cytokines107. The inflammatory response of COVID-19 bears similarities to other conditions that are associated with CSS, including primary haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)108. Indeed, CSS has been proposed to contribute to the 'hyperinflammatory state' of severe COVID-19, contributing to marked elevations in acute phase reactants, lymphopenia, and coagulation defects. Elevated levels of cytokines, including IL-6, have been documented in some patients with COVID-19, suggesting hyperactivation of the humoral immune response. Of note, IL-6 is a critical mediator of multi-organ dysfunction, including AKI109,110. A meta-analysis reported that IL-6 levels are elevated and significantly associated with adverse clinical outcomes, including ICU admission, acute respiratory distress syndrome (ARDS), and death, in patients with COVID-19 (ref.111). Serum IL-6 levels were nearly threefold higher in patients with severe disease than in those with the non-complicated disease, although variations in the timing of IL-6 measurement, the type of essay, as well as differences in adjuvant immunomodulatory medications, such as corticosteroids, may have affected both IL-6 response and patient outcomes. However, the levels of IL-6 observed in these severe COVID-19 cases (7.9–283pg/ml) are much lower than those observed in patients with sepsis (frequently >20,000 pg/ml) a non-COVID ARDS (pri syndróme uvoľnenia cytokínov sa blíži k 10,000 pg/ml)112. Tieto pozorovania sú podporené metaanalýzou, ktorá odhalila, že hladiny IL{7}} u ťažkého COVID{8}} boli nižšie ako u pacientov so sepsou, septickým šokom alebo hyperzápalovým ARDS112. Podobne aj štúdia z Holandska, ktorá porovnávala hladiny prozápalových cytokínov (IL-6, IL-8 a TNF) u kriticky chorých pacientov s COVID-19 s inými kriticky chorými jednotlivci113 preukázali, že koncentrácie cirkulujúcich cytokínov boli nižšie u pacientov s COVID-19 ako u pacientov s bakteriálnou sepsou a podobné ako u iných kriticky chorých pacientov. Pacienti s ARDS súvisiacimi s COVID{16}} však mali nižšie skóre APACHE2 ako pacienti s inými ochoreniami, čo naznačuje nižšiu závažnosť kritického ochorenia. Tieto zistenia naznačujú, že COVID-19 nemusí byť charakterizovaný CSS, a jeho úloha pri vývoji COVID{19}} AKI je preto otázna. Ako bude diskutované neskôr, tento návrh má dôležité dôsledky pre použitie techník mimotelového čistenia krvi. Dôležité je, že vylúčenie patogénnej úlohy CSS nevylučuje úlohu regionálneho zápalu v patogenite COVID-19, čo podporujú dôkazy o vysokých hladinách zápalových biomarkerov akútnej fázy, ako je C-reaktívna proteín u pacientov s COVID-19 (odkaz 112).

ACE2 a renín-angiotenzínový systém

Hoci sa ACE2 považuje za klasický receptor, ktorým SARS-CoV-2 preniká do buniek, štúdia publikovaná vo forme predtlače identifikovala molekulu 1 poškodenia obličiek (KIM1; tiež známa ako doména mucínu 1 imunoglobulínu T buniek) ako alternatívny receptor pre SARS-CoV-2 v tubulárnych epitelových bunkách114. Obličkové bunky tiež exprimujú transmembránovú proteázu serín 2 (TMPRSS2) – enzým, ktorý proteolyticky štiepi ACE2 a je nevyhnutný pre vstup vírusu43,115. TMPRSS2 sa kolokalizuje do rôznych kompartmentov obličiek, hoci jeho expresia je najväčšia v distálnych tubuloch, zatiaľ čo ACE2 je prevažne exprimovaný v proximálnych tubuloch^116–118

Okrem sprostredkovania vstupu SARS-CoV-2 do buniek pôsobí ACE2 ako enzým v systéme renín-angiotenzín, ktorý metabolizuje angiotenzín II štiepením terminálneho peptidu za vzniku angiotenzínu(1–7) (Ang1–7)119,120 . Ang(1–7) je vo všeobecnosti proti účinkom angiotenzínu II, ktoré zahŕňajú aktiváciu endotelu a krvných doštičiek, vazokonstrikciu a uvoľňovanie prozápalových cytokínov. Po naviazaní SARS-CoV-2 na ľudský ACE2 sa predpokladá, že ACE2 je downregulovaný121, čo vedie k zvýšeným hladinám angiotenzínu II a zníženiu Ang(1–7)122–124. Tento návrh je v súlade s pozorovaným poklesom plazmatických hladín angiotenzínu II pozorovaným u pacienta s COVID{22}} po podaní rekombinantného ľudského sACE2, ktorý, podobne ako endogénny sACE2, môže pôsobiť ako falošný receptor na viazanie a sekvestráciu SARS -CoV-2 (ref. 125). Rekombinantný ľudský sACE2 tiež viedol k výraznému zníženiu IL-6 a IL-8 (odkaz 125). Nižšie plazmatické hladiny Angl a Ang(1–7) boli hlásené aj u pacientov s COVID-19 ako u zdravých kontrol a pacientov bez JIS¹¹¹.

Dôležité je, že hoci v obličkách je tvorba Ang(1–7) z angiotenzínu II sprostredkovaná prevažne ACE2, tvorba Ang(1–7) v plazme a pľúcach je údajne do značnej miery nezávislá od ACE2 (odkaz 126). Je potrebné poznamenať, že cirkulujúce hladiny sACE2 sú veľmi nízke110, čo teoreticky robí obličky citlivejšie na aktivitu ACE2 vzhľadom na rovnováhu angiotenzínu II a Ang(1–7). Či má nerovnováha medzi angiotenzínom II a Ang(1–7) priamu úlohu v aktivácii endotelu a COVID-19 AKI, zostáva v súčasnosti špekulatívne⁵⁹.

Polymorfizmy v ACE2 boli opísané, ale neexistujú žiadne informácie o ich vzťahu k COVID-19 AKI127. Hoci niektoré z týchto polymorfizmov môžu zvýšiť vstup SARS-COV-2 do tubulárnych epitelových buniek, budúce štúdie by mali preskúmať, či tieto genetické rozdiely súvisia so špecifickými modelmi poranenia.

Dostupné údaje spolu naznačujú, že vzťah medzi ACE2 a angiotenzínom II prispieva k poškodeniu obličiek pri COVID-19. Táto interakcia však môže závisieť od závažnosti ochorenia a rozsahu, v akom predstavuje adaptívnu odpoveď na šok, keďže nízke hladiny angiotenzínu II môžu byť spojené so zlými výsledkami u kriticky chorých pacientov (128, 129). Jedna malá, jednocentrová štúdia kriticky chorých pacientov s COVID{5}} preukázala súvislosť medzi AKI a zvýšením plazmatických hladín renínu, čo svedčí o nízkej aktivite angiotenzínu II130. Táto asociácia sa pozoruje aj v iných prostrediach kritickej starostlivosti, ako je distribučný šok alebo srdcová chirurgia ako dôsledok relatívneho deficitu angiotenzínu II, ktorý indukuje uvoľňovanie renínu prostredníctvom slučky pozitívnej spätnej väzby129, 130. Existenciu podobného mechanizmu pri COVID{10}} naznačuje prítomnosť nižších hladín angiotenzínu II u pacientov s COVID{11}} a ARDS ako u pacientov s miernejším ochorením131.

Vplyv vynechania blokátorov renín-angiotenzínového systému, ako sú inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu a blokátory angiotenzínových receptorov, u pacientov s COVID-19 bol intenzívne diskutovaný, ale nezdá sa, že by to ovplyvnilo výsledky132,133. Štúdie na myšiach ukazujú, že podávanie kaptoprilu alebo telmisartanu vedie k zníženiu expresie ACE2 v izolovaných membránach obličiek bez účinku na aktivitu ACE2 v izolovaných membránach pľúc, čo naznačuje rozdielne účinky na obličky a pľúca134. Okrem toho v randomizovanej kontrolovanej štúdii s pacientmi prijatými do nemocnice s COVID-19 nemalo prerušenie liečby inhibítormi renín-angiotenzínového systému žiadny vplyv na závažnosť ochorenia alebo funkciu obličiek¹³⁵.

Nešpecifické faktory

Okrem vírusovo špecifických reakcií patogenéza AKI v kontexte COVID-19 s najväčšou pravdepodobnosťou zahŕňa aj faktory, ktoré nie sú špecifické pre vírus, ale sú súčasťou všeobecnej reakcie na kritické ochorenie alebo jeho liečbu vrátane hemodynamických faktory, toxicita liekov a vplyv systémov podpory orgánov.

Presluchy orgánov a interakcie pľúc a obličiek. Presluchy medzi pľúcami a obličkami boli zistené pri kritických ochoreniach; tieto interakcie sú zložité a zahŕňajú niekoľko predpokladaných mechanizmov136, ktoré pravdepodobne existujú aj u pacientov s ťažkým COVID-19 (obr. 1). Napríklad akútna hypoxémia môže zmeniť funkciu obličiek a zvýšiť renálnu vaskulárnu rezistenciu74, 137, čo môže prispieť k renálnej hypoperfúzii138 a akútnemu tubulárnemu poškodeniu139.

Okrem toho po rozvoji AKI boli hlásené zvýšenia hladín zápalových cytokínov, ako je IL-6, v dôsledku ich zníženého renálneho klírensu a zvýšenej produkcie, ktoré môžu prispieť k zlyhaniu dýchania prostredníctvom presluchu obličiek a pľúc128.

U pacientov s ťažkým ochorením môže mechanická ventilácia prispieť k rozvoju AKI prostredníctvom imunitne sprostredkovaných procesov a hemodynamických účinkov140. Mechanická ventilácia sa spája so zvýšeným rizikom AKI u pacientov s COVID-19. V kohorte veteránov s COVID-19 v USA bola AKI spojená s častejším používaním mechanickej ventilácie (OR 6,46; 95-percentná CI 5,52–7,57)23. Nie je isté, či táto súvislosť odráža väčšiu závažnosť ochorenia a systémového zápalu alebo je priamym účinkom vplyvu mechanickej ventilácie, ale pravdepodobne ide o kombináciu oboch.

Hemodynamické faktory. K COVID-19 AKI pravdepodobne prispieva aj presluch medzi kardiovaskulárnym systémom a obličkami. Zriedkavé prípady akútnej myokarditídy141,142 a poškodenia myokardu143 boli opísané u pacientov s COVID-19, ktoré potenciálne vedú k poškodeniu srdcovej funkcie, a tým potenciálne ohrozujú perfúziu obličiek prostredníctvom zníženia srdcového výdaja alebo prekrvenia obličkových žíl144,145 . Rovnako ako pri iných formách ARDS, použitie vysokého pozitívneho koncového exspiračného tlaku a/alebo dychových objemov zvyšuje vnútrohrudný tlak, tlak v pravej predsieni a následné zaťaženie pravej komory a môže znížiť srdcový výdaj140. Pravostranná srdcová dysfunkcia a zvýšený venózny tlak môžu viesť k zvýšenému intersticiálnemu a tubulárnemu hydrostatickému tlaku v zapuzdrenej obličke, čo znižuje čistú GFR a dodávku kyslíka do obličiek146. Pozorovaná súvislosť medzi mechanickou ventiláciou alebo používaním vazopresorov s rizikom AKI ďalej naznačuje, že hemodynamické faktory prispievajú k COVID-19 AKI5,147,148.

Nefrotoxíny.Rovnako ako u všetkých pacientov s rizikom AKI by mal byť prvoradý dohľad nad liekmi, pokiaľ ide o potenciálne nefrotoxické lieky. COVID-19 AKI sa v tomto ohľade nelíši od AKI z iných príčin. Najmä podávanie antibiotík, ako je vankomycín a aminoglykozidy, najmä v kontexte kritického ochorenia, môže mať dôležitú úlohu v jeho etiológii149,150. Podávanie nefrotoxínov (napríklad vankomycínu, kolistínu a aminoglykozidov) sa tiež spájalo so zvýšeným rizikom AKI u pacientov s COVID-19 (odkaz 151).

Existuje niekoľko nejasností, pokiaľ ide o bezpečnosť antivirotík používaných na liečbu COVID-19 u pacientov s AKI. Remdesivir je nukleotidový analóg, ktorý inhibuje vírusovú RNA-dependentnú RNA polymerázu a vylučuje sa prevažne obličkami. Hoci dôkazy o jeho účinnosti boli hlásené v niektorých, nie vo všetkých štúdiách, redeliver môže mať nefrotoxické účinky prostredníctvom indukcie mitochondriálneho poškodenia v epiteliálnych bunkách renálnych tubulov. Táto renálna toxicita sa s najväčšou pravdepodobnosťou objaví po dlhšej expozícii alebo pri vysokých dávkach. Randomizovaná kontrolovaná štúdia s 1 062 pacientmi hlásila kratší čas zotavenia zo symptómov COVID{4}} pri použití remdesiviru – prínos bol pozorovaný najmä u pacientov liečených skoro po nástupe symptómov, a nie u kriticky chorých pacientov152. Pokles eGFR sa pozoroval u 14 percent pacientov v skupine s placebom au 10 percent v liečenej skupine; avšak pacienti s eGFR<30 ml/min/="" 1.73="" m2="" were="" excluded="" from="" the="" trial,="" thereby="" largely="" excluding="" those="" with="" aki.="" of="" note,="" another="" randomized="" controlled="" trial="" failed="" to="" show="" a="" benefit="" of="" remdesivir="" for="" patient="" outcome153.="" in="" that="" study,="" baseline="" egfr="" was="" 99ml/min="" and="" 110ml/min="" in="" the="" short="" (5="" days)="" and="" extended="" duration="" (10="" days)="" treatment="" groups,="" respectively,="" and="" the="" trial="" again="" excluded="" patients="" with="" evidence="" of="" impaired="" kidney="" function.="" a="" decline="" in="" creatinine="" clearance="" was="" seen="" in="" 30%="" of="" patients="" in="" the="" control="" group,="" 15%="" of="" patients="" in="" the="" short="" duration="" treatment="" group,="" and="" 26%="" of="" patients="" in="" the="" extended="" duration="" treatment="" group.="" thus,="" available="" evidence="" from="" clinical="" trials="" is="" not="" suggestive="" of="" notable="" nephrotoxic="" activity="" in="" patients="" without="" severely="" impaired="" kidney="" function="" at="" baseline.="" beyond="" clinical="" trials,="" however,="" some="" evidence="" of="" renal="" toxicity="" has="" been="" identified.="" an="" analysis="" of="" the="" international="" pharmacovigilance="" post-marketing="" databases="" of="" the="" world="" health="" organization="" revealed="" a="" statistically="" significant="" nephrotoxicity="" signal,="" demonstrating="" a="" 20-fold="" higher="" risk="" of="" aki="" with="" remdesivir="" use="" than="" that="" associated="" with="" other="" drugs="" frequently="" used="" in="" covd-19="" (hydroxychloroquine,="" tocilizumab,="" and="" lopinavir/="" ritonavir)154.="" cases="" ofaki="" associated="" with="" lopinavir="" and="" low-dose="" ritonavir="" therapy="" in="" the="" course="" of="" covid-19="" management="" were="" also="" reported155.="" finally,="" rhabdomyolysis="" represents="" a="" potential="" non-pharmacological="" mechanism="" of="" nephrotoxicity="" in="" covid-19="" aki="" through="" the="" precipitation="" of="" myoglobin="" and="" the="" release="" of="" free="" radicals,="" as="" has="" been="" described="" for="" other="" forms="" of="" aki="" associated="" with="" viral="">

Extrakorporálna membránová oxygenácia. V dvoch európskych multicentrických kohortách pacientov s COVID-19 sa zistilo, že 22 percent a 46 percent pacientov na extrakorporálnej membránovej oxygenácii (ECMO) potrebovalo KRT158 159. Medzi potenciálne mechanizmy, ktorými môže ECMO prispieť k AKI, patrí venózna kongescia, vyššie riziko sekundárnych infekcií, hemolýza, veľké krvácanie a zápal. V jednej kohorte pacientov s COVID-19 vyžadujúcich ECMO sa veľké krvácanie vyskytlo u 42 percent pacientov, hemolýza u 13 percent, infekcia kanylou u 23 percent a pneumónia spojená s ventilátorom u 87 percent 159.

Podobnosti s non-COVID-19 AKI

Zaujímavé je, do akej miery majú AKI spojené so sepsou a COVID-19 AKI spoločné podobnosti. AKI spojená so sepsou je charakterizovaná poklesom GFR, zatiaľ čo renálny prietok krvi môže byť nižší alebo vyšší ako normálne hodnoty160. Faktory, ktoré prispievajú k AKI súvisiacemu so sepsou, zahŕňajú regionálny zápal, mikrovaskulárne zmeny a hemodynamické zmeny (vrátane glomerulárneho skratu, aktivácie tubuloglomerulárnej spätnej väzby a zvýšeného intersticiálneho, a teda intratubulárneho tlaku)161,162. Filtrované molekulárne vzorce spojené s poškodením a molekulárne vzorce spojené s patogénom sa považujú za spúšťače intersticiálneho zápalu prostredníctvom aktivácie TLR2 a TLR4 na kefovom okraji epitelových buniek proximálnych tubulov163, 164. Okrem toho glomerulárna infiltrácia leukocytov a tvorba intraglomerulárneho trombu svedčí o poškodení endotelu a na zvieracích modeloch vedie k zvýšenej permeabilite filtračnej bariéry a albuminúrii165,166. Zápalové cytokíny tiež podporujú uvoľňovanie ultra veľkých multimérov von Willebrandovho faktora z endotelových buniek a inhibujú štiepenie a klírens týchto protrombotických činidiel metaloproteinázou ADAMTS13 (ref. 166). Tento mechanizmus v kombinácii s poškodením endotelu a uvoľnením glykokalyxu zápalovými mediátormi môže zvýšiť náchylnosť glomerulárnych a peritubulárnych kapilár k tvorbe mikrotrombov a oklúzii a predĺžiť expozíciu tubulárnych epitelových buniek zápalu a hypoxii. Je potrebné poznamenať, že histológia posmrtných vzoriek obličiek od pacientov s AKI spojenou so sepsou ukazuje celkovo skôr mierne tubulárne a glomerulárne poškodenie napriek vážnemu poškodeniu funkcie obličiek165, 167, 168. Relatívna disociácia medzi poškodením tkaniva a značne zmenenou funkciou obličiek je v súlade s nálezmi COVID-19 AKI. Zdá sa teda, že hlavným rozdielom medzi COVID-19 AKI a inými typmi sepsy vrátane vírusovej sepsy169 je nekonzistentný nález vírusových častíc v epitelových bunkách v kombinácii s výraznejšími vaskulárnymi zmenami v COVID{27}} AKI. Potenciálny príspevok vírusovej infekcie a vaskulárnych zmien k dysfunkcii obličiek však ešte nie je úplne objasnený.

ARDS je komplikáciou závažného ochorenia COVID-19. a systémové uvoľňovanie prozápalových mediátorov, ako je inhibítor aktivátora plazminogénu-1, IL-6 a rozpustné receptory TNF, sú spojené s rozvojom AKI u pacientov bez ochorenia COVID{{5 }} ARDS170,171 a podobné procesy budú pravdepodobne spojené s rozvojom AKI u pacientov s COVID-19. Okrem toho, a ako už bolo spomenuté, ďalšie faktory, ktoré sú spojené s ARDS, vrátane hypoxémie, ktorá môže zvýšiť renálnu vaskulárnu rezistenciu172, a zvýšeného centrálneho venózneho tlaku145, ktorý je výsledkom pravostranného srdcového zlyhania, vysokých vnútrohrudných tlakov alebo pľúcnych vaskulárnych trombov, môžu viesť k zvýšenému intersticiálnemu a tubulárnemu hydrostatickému tlaku v enkapsulovanej obličke, čo ohrozuje renálnu perfúziu a GFR.

Dôsledky pre výskum a terapiu

Model ochorenia, ktorý sa sústreďuje na regionálny zápal, imunitnú trombózu, vaskulárnu patológiu a potenciálnu priamu vírusovú renálnu toxicitu, má dôležité dôsledky pre prebiehajúce hľadanie terapeutík173 (rámček 2).

Stratégie nešpecifické pre obličky

Očakáva sa, že niekoľko opatrení, ktoré nie sú špecifické pre obličky, ovplyvní výsledky obličiek, najmä v kontexte presluchu orgánov. Hoci v skorých štádiách pandémie sa obhajovala skorá liberálna intubácia a mechanická ventilácia, v súčasnosti sa zvyčajne uplatňuje reštriktívnejší prístup. Obmedzenie indikácií pre invazívnu ventiláciu, a teda obmedzenie poranenia pľúc vyvolaného ventilátorom a dôsledky vysokých hladín pozitívneho tlaku na konci výdychu, mohli prispieť k zníženiu miery AKI v priebehu pandémie23,174. Preklad poznatkov z iných ako COVID ARDS do ARDS súvisiacich s COVID, vrátane stratégií na predchádzanie nadmernému vyčerpaniu tekutín a preťaženiu tekutinami, pravdepodobne tiež poskytne ochranu obličiek pri COVID-19.

Ako už bolo uvedené, regionálny zápal môže zohrávať dôležitú úlohu v patogenéze corvid-19. V súlade s týmto návrhom perspektívna metaanalýza vykonaná pracovnou skupinou WHO identifikovala súvislosť medzi užívaním glukokortikoidov a nižším 28-dňom

úmrtnosť u kriticky chorých pacientov s COVID{{0}} (odkaz 175). Následne publikovaná štúdia RECOVERY preukázala, že používanie dexametazónu viedlo k nižšej 28-dňovej úmrtnosti u pacientov s COVID-19 vyžadujúcich ventiláciu alebo kyslík176. Medzi pacientmi, ktorí pri randomizácii nevyžadovali KRT, mali tí, ktorí dostávali dexametazón, menej pravdepodobné, že dostanú KRT ako pacienti v kontrolnej skupine (4,4 percent oproti 7,5 percentám, RR 0,61; 95 percent CI 0 0,48–0,76), čo naznačuje ochranný účinok dexametazónu na obličky. Tocilizumab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka proti receptoru IL{17}}, ktorá inhibuje väzbu-6 a jeho receptorov, a tým blokuje signalizáciu IL{19}} a súvisiaci zápal177. Predbežné výsledky zo štúdie RECOVERY naznačujú, že podávanie tocilizumabu hospitalizovaným pacientom s COVID{21}}, hypoxiou a dôkazom zápalu zlepšilo prežitie a šance na prepustenie z nemocnice po 28 dňoch. Okrem toho predbežná správa demonštruje významné zníženie potreby KRT, čo naznačuje priaznivé účinky tocilizumabu na prevenciu AKI a/alebo podporu obnovy obličiek¹⁷⁸.

Liečba interferónom je jedným z najsľubnejších prístupov na zlepšenie odstraňovania vírusov v počiatočných štádiách COVID-19. Hoci malé intervenčné štúdie hlásili povzbudivé výsledky s liečbou interferónom, sú potrebné robustnejšie štúdie179,180. Je potrebné poznamenať, a ako už bolo spomenuté, opatrnosť je potrebná v populáciách s rizikom kolapsu glomerulopatie vzhľadom na úlohu interferónu pri poškodení podocytov32. Doterajšie použitie rekonvalescentnej plazmovej terapie nie je podložené dostupnými dôkazmi. Objavili sa aj potenciálne obavy o bezpečnosť v dôsledku prítomnosti cirkulujúcich autoprotilátok proti interferónom typu I, ktoré môžu byť prítomné v plazme a sú spojené s horšími výsledkami181. Vysoký výskyt mikrotrombotických a makrotrombotických príhod a preukázanie mikrovaskulárnych trombov u niektorých pacientov s COVID-19 si vyžaduje lepšie pochopenie antikoagulačných stratégií v tomto prostredí; potenciálny vplyv týchto stratégií na COVID AKI však nie je známy.

Ako už bolo spomenuté, u väčšiny pacientov s COVID-19 sa nepozoruje CSS a histologické nálezy poukazujú na komplexnú zápalovú odpoveď, takže je nepravdepodobné, že by odstránenie mimotelových cytokínov bolo lepšie ako protizápalové lieky, pokiaľ ide o zlepšenie výsledkov obličiek v prevažná väčšina pacientov. Miera AKI vyžadujúca KRT u pacientov s ťažkým COVID-19 sa pohybuje medzi 5 percentami a 21 percentami, čo je výskyt podobný ako pri iných kritických ochoreniach16. Hoci žiadna štúdia konkrétne neskúmala vplyv načasovania KRT pri COVID-19, štúdie v prostredí kritického ochorenia, ktoré nie je COVID, preukázali, že liberálne používanie KRT nezlepšuje prežitie, ale je spojené so zvýšeným rizikom nežiaducich účinkov a využívanie zdrojov182,183. Konzervatívne používanie KRT je tiež veľmi dôležité v podmienkach pandémie, v ktorej môžu byť obmedzené kritické zdroje, ako sú dialyzačné zariadenia.

Konkrétne stratégie pre COVID-19 AKI

V súčasnosti chýbajú špecifické stratégie na liečbu alebo prevenciu COVID AKI. Pokiaľ ide o iné kritické choroby, pochopenie patofyziológie COVID AKI je obmedzené ťažkosťami pri prístupe k obličkovému tkanivu a pri hodnotení hemodynamiky obličiek u ľudí. Pokusy modelovať COVID-19 na zvieratách boli náročné, najmä kvôli medzidruhovým vlastnostiam. Napríklad SARS-CoV-2 nie je schopný efektívne využiť myšací alebo potkaní ACE2 na vstup vírusu do bunky. Na prekonanie tohto problému bolo vyvinutých niekoľko stratégií, vrátane modifikácie vírusového spike proteínu, aby sa umožnila väzba na myšací ACE2 alebo generovanie geneticky modifikovaných myší, ktoré exprimujú ľudský ACE2 (refs184,185). Rozdiely v hladinách tkanivovej expresie ľudského ACE2 však môžu obmedziť použitie týchto genetických modelov na skúmanie vírusovej infekcie obličkového tkaniva. Okrem toho tieto modely často nedokážu vyvolať závažné ochorenie, vrátane prejavov mimopľúcneho poškodenia orgánov, vrátane obličiek. Podobne nebolo zistené ani poškodenie obličiek, ani vírusová infekcia obličkových buniek v modeli COVID-19 škrečka (ref. 184). Na modelovanie COVID-19 sa použili aj iné druhy vrátane primátov (okrem človeka), ale pokiaľ je nám známe, poškodenie obličiek u nich ešte nebolo preskúmané.

A napokon, špecifická interakcia medzi SARS-CoV-2 a ACE2 si zasluhuje špecifické vyšetrenie. Ak je poškodenie obličiek spôsobené priamym vstupom vírusu do obličkových buniek, blokovanie ACE2 môže obmedziť infekciu tkaniva a následné poškodenie. V súlade s týmto návrhom podávanie rekombinantného ľudského sACE2 inhibovalo SARS-CoV-2 infekciu umelých organoidov ľudských krvných ciev a organoidov ľudských obličiek186. Jeho použitie sa v súčasnosti skúma v klinickom prostredí^125,187,188.

Závery

Zdá sa, že akútne tubulárne poškodenie je u pacientov s COVID-19 AKI bežným javom, ale napriek vážne zmenenej funkcii obličiek je často mierne. U pacientov s COVID-19 AKI sa opakovane pozorovalo poškodenie endotelu, mikrovaskulárne tromby, lokálny zápal a infiltrácia imunitných buniek; rozdiely a podobnosti v patofyziológii COVID-19 AKI a AKI, ktoré nie sú spojené so sepsou COVID, však ešte treba zistiť. Vysoký výskyt trombov a intravaskulárnej koagulácie môže byť jedným z nápadných rozdielov. Vzhľadom na interakcie medzi pľúcami a obličkami je veľmi pravdepodobné, že liečba a stratégie, ktoré zabraňujú progresii ochorenia a potrebe mechanickej ventilácie, budú obličky chrániť. Regionálny zápal prispieva k poraneniu orgánov spojenému s COVID{7}}; v súlade s týmto mechanizmom poškodenia orgánov dostupné údaje naznačujú, že steroidy a antagonisty IL-6 receptora môžu byť sľubné pri prevencii závažnej AKI, hoci je potrebná ďalšia práca na potvrdenie týchto zistení a posúdenie ich vplyvu na obnovu obličiek. Priama vírusová infekcia obličkových buniek bola pozorovaná v niekoľkých kohortách, vrátane analýz vzoriek tkaniva odobratých niekoľko týždňov po nástupe ochorenia. Úloha priamej vírusovej infekcie vo vývoji AKI však zostáva kontroverzná. Je potrebné poznamenať, že u ťažko chorých pacientov s COVID-19 bola hlásená narušená odpoveď interferónu typu I, ktorá môže prispieť k neúčinnému odstraňovaniu vírusu z obličkových buniek u podskupiny pacientov. Zdá sa však, že kolapsujúca nefropatia u pacientov s COVID{10}} súvisí s vysoko rizikovým genotypom APOL1 a môže zahŕňať patogénne dráhy spojené s poškodením podocytov sprostredkovaným interferónom. Napriek pokrokovým poznatkom o procesoch, ktoré sú základom poškodenia obličiek pri COVID{14}}, chýbajú terapeutické stratégie, ktoré by sa špecificky zameriavali na obličky. Ukázalo sa, že ľudský rekombinantný sACE2 zabraňuje vírusovej infekcii obličkových buniek in vitro a môže predstavovať sľubnú špecifickú liečbu COVID-19 AKI v budúcnosti.

Odkaz

1. Guan, W.-J. a kol. Klinické charakteristiky koronavírusovej choroby 2019 v Číne. N. Engl. J. Med. 382, 1708 – 1720 (2020).

2. Batlle, D. a kol. Akútne poškodenie obličiek pri COVID-19: objavujúce sa dôkazy odlišnej patofyziológie. J.Am. Soc. Nephrol. 31, 1380 – 1383 (2020).

3. Cheng, Y. a kol. Ochorenie obličiek je spojené so smrťou pacientov s COVID v nemocnici-19. Kidney Int. 97, 829 – 838 (2020).

4. Cheng, Y. a kol. Výskyt, rizikové faktory a prognóza akútneho poškodenia obličiek u dospelých pacientov s Coronavirus Disease 2019. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 15, 1394 – 1402 (2020).

5. Hirsch, JS a kol. Akútne poškodenie obličiek u pacientov hospitalizovaných s COVID-19. Kidney Int. 98, 209 – 218 (2020).

6. Mohamed, MMB a kol. Akútne poškodenie obličiek spojené s Coronavirus Disease 2019 v mestskom New Orleans. Obličky360 1, 614 – 622 (2020).

7. Cummings, MJ a kol. Epidemiológia, klinický priebeh a výsledky kriticky chorých dospelých s COVID-19 v New Yorku: prospektívna kohortová štúdia. Lancet 395, 1763 – 1770 (2020).

8. Ng, JH a kol. Výsledky medzi pacientmi hospitalizovanými s COVID-19 a akútnym poškodením obličiek. Am. J. Kidney Dis. 77, 204–215.e1 (2021).

9. Gupta, S. a kol. AKI liečená renálnou substitučnou terapiou u kriticky chorých pacientov s COVID-19. J. Am. Soc. Nephrol. 32, 161 – 176 (2021).

10. Carlson, N. a kol. Zvýšená zraniteľnosť voči COVID-19 pri chronickom ochorení obličiek. J. Intern. Med. https://doi.org/10.1111/joim.13239 (2021).

11. Williamson, EJ a kol. Faktory súvisiace so smrťou súvisiacou s COVID-19-pomocou OpenSAFELY. Príroda. 584, 430 – 436 (2020).

12. Cantaluppi, V. a kol. Výzva na akciu na vyhodnotenie funkčnej rezervy obličiek u pacientov s COVID-19. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 319, F792 – F795 (2020).

13. Peng, S. a kol. Včasné verzus neskoré akútne poškodenie obličiek u pacientov s COVID-19 – multicentrická štúdia z Wuhanu v Číne. Nephrol. Vytočiť. Transpl. 35, 2095 – 2102 (2020).

14. Portolés, J. a kol. Chronické ochorenie obličiek a akútne poškodenie obličiek pri pandémii COVID-19 v Španielsku. Nephrol. Vytočiť. Transpl. 35, 1353 – 1361 (2020).

15. Russo, E. a kol. Ochorenie obličiek a úmrtnosť zo všetkých príčin u pacientov s COVID-19 hospitalizovaných v Janove v severnom Taliansku. J. Nephrol. 34, 173 – 183 (2021).

16. Fu, EL a kol. Akútne poškodenie obličiek a substitučná liečba obličiek pri COVID-19: systematický prehľad a metaanalýza. Clin. Kidney J. 13, 550-563 (2020).

17. Argenziano, MG a kol. Charakterizácia a klinický priebeh 1 000 pacientov s COVID-19 v New Yorku: retrospektívna séria prípadov. BMJ 369, m1996 (2020).

18. Pei, G. a kol. Postihnutie obličiek a skorá prognóza u pacientov s COVID-19 pneumóniou. J. Am. Soc. Nephrol. 31, 1157 – 1165 (2020).

19. Chan, L. a kol. AKI u hospitalizovaných pacientov s COVID-19. J.Am. Soc. Nephrol. 32, 151 – 160 (2021).

20. Heung, M. a kol. Vzorec zotavenia z akútneho poškodenia obličiek a následné riziko CKD: analýza údajov Správy zdravia veteránov. Am. J. Kidney Dis. 67, 742 – 752 (2016).