Prediktívna hodnota močového aquaporínu 2 pre akútne poškodenie obličiek u pacientov s akútnym dekompenzovaným srdcovým zlyhaním Ⅱ

3. Výsledky

3.1. Charakteristiky pacienta

Celkovo bolo vyšetrených 189 dospelých pacientov (129 mužov a 60 žien).AKIbola diagnostikovaná u 69 (36,5 %) pacientov. V porovnaní s pacientmi v skupine bez AKI mali pacienti v skupine AKI tieto charakteristiky: boli starší, mali menšiu pravdepodobnosť LVEF a väčšiu pravdepodobnosť, že budú maťchronické ochorenie obličiek(CKD) alebo hypertenzia a mali vyššiu východiskovú hodnotuSérový kreatinín, nižšiehemoglobínu, avyššie hladiny draslíka(p < 0.05). Čo sa týka biomarkerov záujmu, mediánsérové ​​hladiny BNPboli 1210 pg/ml a 479 pg/ml a stredné hladiny UAQP2 boli 61,5 ng/ml a 30,9 ng/ml vAKI a non-AKIskupiny (p < {{0}}.001). Na kompenzáciu variácií v riedení moču boli hodnoty UAQP2 v moči upravené podľa UCr. Medián hladín UAQP2/Cr v skupine s AKI a non-AKI bol 1,09 fmol/mg, respektíve 0,35 fmol/mg (p < 0,001; tabuľka 1). Okrem toho sa hladiny sérového BNP aj UAQP2 zvyšovali so závažnosťou AKI (obrázok 1).

AKO DLHO TRVÁ, KÝM CISTANCHE PRACUJE U PACIENTOV S OCHORENÍM OBLIČIEK?

Tabuľka 1. Základné charakteristiky pacientov prijatých pre srdcové zlyhanie s AKI alebo bez AKI.

AKI,akútne poškodenie obličiek; BNP,mozgový natriuretický peptid; Hb,hemoglobínu; LVEF, ejekčná frakcia ľavej komory; MAP, stredný arteriálny tlak; UAQP2, vylučovanie aquaporínu 2 močom; UCr,kreatinínu v moči; WBC, počet bielych krviniek. Priebežné údaje sú prezentované ako priemer ± štandardná odchýlka alebo medián (25., 75. percentil).

Obrázok 1. Hladiny sérového BNP (a) a AQP2 v moči (b) v štádiách KDIGO. Skratky: AQP2, aquaporin 2; BNP, mozgový natriuretický peptid; KDIGO, Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Skratky: BNP, mozgový natriuretický peptid; UAQP2, vylučovanie aquaporínu 2 močom; UCr, kreatinín v moči. Obrázok 1. Hladiny sérového BNP (a) a AQP2 v moči (b) v štádiách KDIGO. Skratky: AQP2, aquaporin 2; BNP, mozgový natriuretický peptid; KDIGO, Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Skratky: BNP, mozgový natriuretický peptid; UAQP2, vylučovanie aquaporínu 2 močom; UCr, kreatinín v moči.

Približne polovica pacientov s AKI mala štádium 2 alebo 3 AKI (tabuľka 2). Nakoniec sedem (11,1 %) pacientov s AKI podstúpilo hemodialýzu. Celkovo 24 pacientov malo zložený výsledok AKI a hospitalizačnú mortalitu. Pacienti v skupine AKI mali výrazne dlhší pobyt v nemocnici. Pacienti tiež mali tendenciu mať vyššiu nemocničnú mortalitu, vyššiu readmisiu do 180 dní a vyššiu readmisiu do 365 dní ako ich náprotivky bez AKI, hoci rozdiel bol nevýznamný (tabuľka 2).

Tabuľka 2. Výsledky hospitalizácie a miera readmisie pacientov prijatých pre srdcové zlyhanie s AKI alebo bez AKI.

3.2. Asociácia séra BNP, UAQP2 a riziko AKI

Keď známe riziká AKI neboli upravené, vyššie sérové ​​BNP, UAQP2 a normalizované UAQP2 boli významne spojené so zvýšeným rizikom AKI (model 1 tabuľky 3). Tieto biomarkery zostali významne spojené s rizikom AKI napriek ďalším úpravám pre všetky kovariáty (model 5 tabuľky 3). Naproti tomu súvislosť medzi týmito tromi biomarkermi a rizikom zloženého výsledku (3. štádium AKI a mortalita v nemocnici) nebola významná s úpravou pre kovariáty.

Tabuľka 3. Asociácia BNP, UAQP2 a UAQP2/Cr s rizikom AKI a kompozitom AKI štádia 3 a úmrtnosti v nemocnici

Tabuľka 4. Rozlišovanie medzi AKI a kompozitom AKI štádia 3 a nemocničnou mortalitou: analýza krivky prevádzkovej charakteristiky biomarkerov srdcového zlyhania a renálnej dysfunkcie.

3.4. 180-Miera prežitia dňa podskupín s vysokým a nízkym obsahom biomarkerov

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0,83 fmol/mg (tabuľka 4). Avšak bez ohľadu na to, či bol UAQP2 normalizovaný alebo nie, nebol pozorovaný žiadny významný rozdiel v 180-dňovej miere prežitia podskupiny s vysokou verzus nízkou (obrázok 3).

Obrázok 3. Kumulatívne miery úmrtnosti počas 180-dňového sledovania pacientov so stratifikáciou optimálnej hranice UAQP2 (a) a UAQP2/UCr (b). Skratky: UAQP2, vylučovanie aquaporínu 2 močom; UCr, kreatinín v moči.

4. Diskusia

Pokiaľ je nám známe, toto je prvá štúdia na vyhodnotenie hladín UAQP2 v AKI u pacientov s CCU s ADHF. Bez ohľadu na to, či boli normalizované pomocou UCr, hladiny UAQP2 boli významne vyššie u pacientov s AKI ako u pacientov bez. Okrem toho sa hladiny UAQP2 zvýšili so štádiom AKI. Dokonca aj po úprave veku, pohlavia, diabetes mellitus, hypertenzie, priemerného arteriálneho tlaku, LVEF a východiskového kreatinínu bola hladina UAQP2 spojená s rizikom AKI. UAQP2 tiež preukázal spravodlivé rozlišovanie AKI a zložený výsledok AKI štádia 3 a úmrtnosť v nemocnici. Naše zistenia podporujú diagnostický potenciál UAQP2 v AKI pre jednotlivcov s ADHF.

Neurohormonálna aktivácia hrá kľúčovú úlohu pri kardiorenálnom syndróme. Keď sa srdcové zlyhanie stáva závažnejším, krvný tlak klesá a perfúzia obličiek sa zhoršuje, čo spôsobuje aktiváciu baroreceptorového a renín-angiotenzín-aldosterónového systému [34]. Neuhormonálna aktivácia ďalej zhoršuje už narušenú srdcovú funkciu, čo následne vedie k ďalšiemu zhoršovaniu funkcie cieľového orgánu, čím vzniká začarovaný kruh [35]. Spomedzi komplexných neurohormonálnych aktivačných dráh hrá AVP dôležitú úlohu pri zlyhaní srdca [36]. U pacientov so srdcovým zlyhaním spôsobuje zníženie efektívneho objemu cirkulujúcej krvi paradoxne zvýšenie [37,38]. V obličkách sa AVP viaže na receptor V2, čo vedie k zvýšenej produkcii cyklického adenozínmonofosfátu, čo ďalej spôsobuje fosforyláciu AQP2 prostredníctvom proteínkinázy A a transportuje AQP2 do apikálnej membrány hlavných buniek [39,40]. AVP-sprostredkovaná retencia vody a dilučná hyponatriémia prevládajú u pacientov so srdcovým zlyhaním a po kardiochirurgických výkonoch [41,42]. Pozoruhodné je, že hladina UAQP2 je úzko spojená s AQP2 v obličkách [23,24]. Naše zistenia sú v súlade so súčasnými teóriami týkajúcimi sa patofyziologickej úlohy AVP pri kardiorenálnom syndróme a podporujú diagnostickú hodnotu UAQP2 na detekciu AKI u pacientov s ADHF.

AKI je bežná u jedincov s ADHF a tradičná diagnostika AKI pomocou kreatinínovej metódy je obmedzená jej 24–72-hodinovým oneskorením od nástupu po zvýšenie [13]. Predchádzajúce štúdie tiež podporili používanie biomarkerov na zlepšenie diagnostiky a prognózy AKI u kriticky chorej populácie [43,44]. Lekári môžu nasadiť nefroprotektívne opatrenia na zlepšenie výsledkov pacienta, ak je AKI rozpoznaná včas [6]. Hoci niektorí odborníci vyjadrili pochybnosti o použití biomarkerov na detekciu AKI u pacientov s ADHF z dôvodu ich nekonzistentnosti, súčasné zistenie zvýšenia UAQP2 v AKI u pacientov so srdcovým zlyhaním je sľubné vzhľadom na jeho potenciálnu terapeutickú úlohu. V súčasnosti sú komerčne dostupné antagonisty receptora V2, ako je tolvaptan, a používajú sa u pacientov so stavmi od srdcového zlyhania refraktérneho po konvenčné diuretiká [45]. Nedávna štúdia Imamuru et al. navrhli použiť UAQP2 na predikciu odpovede na tolvaptan u pacientov s dekompenzovaným srdcovým zlyhaním [46]. V relatívne zachovanom zbernom kanáliku stimuluje plazmatický AVP fosforyláciu AQP2 a transport do apikálnej membrány hlavných buniek a UAQP2 možno použiť ako funkčný biomarker pre zberný kanál [46]. Naproti tomu UAQP2 je takmer nedetegovateľný u pacientov, ktorí nereagujú na liečbu tolvaptanom, ako sú pacienti s pokročilým CKD alebo diabetickou nefropatiou, pravdepodobne v dôsledku zhoršenia funkcie zberných kanálikov [46–49]. Nedávna štúdia navyše navrhla zmeny v UAQP2, ktoré by sa mohli použiť na predpovedanie odpovede na tolvaptan u pacientov s autozomálne dominantným polycystickým ochorením obličiek [50]. Naše zistenie zvýšených hladín UAQP2 u pacientov s AKI s ADHF môže pomôcť pri identifikácii vhodného kandidáta pre pacientov reagujúcich na liečbu tolvaptanom. Okrem toho, bezpečnostný profil tolvaptánu bol priaznivý a pacienti pociťovali len menšie vedľajšie účinky, ako je smäd a sucho v ústach [51]. Na posúdenie použitia liečby tolvaptanom riadenou UAQP2-u pacientov s ADHF s AKI je potrebný ďalší výskum.

Zvýšenie UAQP2 v AKI vyvolanom ADHF nemusí byť univerzálne vo všetkých scenároch AKI. Zníženie exozomálnych hladín UAQP2 bolo merané na niekoľkých zvieracích modeloch AKI, vrátane I/R, lipopolysacharidom (LPS) indukovaného, ​​cisplatinou a gentamicínom indukovaného poškodenia obličiek [30–32,39,52]. Asvapromtada a kol. hlásili významne znížené hladiny exozómu UAQP2 počas závažnej AKI indukovanej I/R. Apikálny prenos AQP2 v hlavnej bunke sa tiež znižuje pri I/R-indukovanom poškodení obličiek. Okrem toho u jednostranných I/R AKI potkanov bola hlásená znížená osmolalita moču a zvýšený objem moču, čo naznačuje závažný defekt koncentrácie moču [30]. Okrem toho v AKI indukovanom LPS je expresia AQP2 tiež znížená napriek výraznému zvýšeniu hladín AVP v sére [53]. Jedným z vysvetlení takéhoto rozdielu v hladinách UAQP2 môže byť odlišná patofyziológia AKI; AKI je syndróm s heterogénnou etiológiou a rôzne modely AKI majú rôzne mechanizmy poškodenia obličiek. Napríklad AVP hrá zásadnú úlohu v patofyziológii AKI súvisiacej s ADHF, ale oveľa menej v iných typoch AKI. Pri jednostrannom I/R AKI môže zvýšenie endotelínu-1 inhibovať AVP-indukovanú priepustnosť vody prostredníctvom receptorov endotelínu typu B [30,54]. Pre AKI indukovanú LPS bola navrhnutá zrýchlená degradácia proteínu AQP2 [53]. Ďalším možným vysvetlením môže byť odlišné načasovanie merania UAQP2 v porovnaní s nástupom udalosti. Merali sme UAQP2, keď boli pacienti prijatí na CCU, zatiaľ čo znížené hladiny UAQP2 možno pozorovať v deň 7 v bilaterálnom I/R potkanom modeli. Sekvenčné meranie UAQP2 u pacientov s ADHF môže poskytnúť viac informácií. Na rozdiel od predchádzajúcich štúdií, ktoré merali exozomálny UAQP2, sme v tejto štúdii analyzovali celkový UAQP2. AQP2 existuje v moči v rozpustnej forme aj vo forme viazanej na membránu a UAQP2 je prevažne lokalizovaný v exozóme s nízkou hustotou [55]. UAQP2 v exozóme je teda úmerný hladinám UAQP2 ako celku [20,55]. Podobne ako v prípade rozpustného UAQP2, exozomálna hladina UAQP2 koreluje s renálnou hladinou AQP2 [56]. ELISA bola použitá v našej štúdii na kvantifikáciu UAQP2, ktorá meria exozomálne aj rozpustné formy UAQP2 s dobrým výkonom [57]. Hoci meranie exozomálneho UAQP2 môže byť dobrým kandidátom, o optimálnej metóde izolácie exozómov sa stále diskutuje [58]. Vyžaduje sa ďalšie štúdium.

Naša štúdia má niekoľko obmedzení. Najprv sme merali UAQP2 iba raz, aby sme predpovedali AKI u pacientov s ADHF. Sekvenčné meranie biomarkerov môže lepšie odrážať poškodenie obličiek a zlepšiť predikčnú schopnosť. Okrem toho hladiny AVP v plazme neboli v našej štúdii dostupné. Po druhé, úlohy aj expresia UAQP2 v AKI s ADHF si vyžadujú ďalšie skúmanie. Mechanizmus sekrécie AQP2 močom je stále nedostatočne pochopený. Ďalšie zvieracie modelovanie môže pomôcť extrapolovať presný mechanizmus a aplikácie UAQP2 v ADHF s AKI. Po tretie, močové exozómy neboli v našej štúdii hodnotené z dôvodu technických obmedzení. Nakoniec sú potrebné ďalšie prospektívne štúdie na preskúmanie použitia UAQP2 pre AKI vzhľadom na malú veľkosť vzorky a pozorovací dizajn našej štúdie.

5. Závery

Stručne povedané, UAQP2 demonštruje prijateľnú rozlišovaciu schopnosť na včasnú detekciu AKI u pacientov s ADHF, ako aj sérového BNP. Okrem toho môže kombinácia týchto dvoch markerov slúžiť ako nový, neinvazívny biomarker na rozlíšenie AKI. Kombinácia mala najvyššie AUROC; má teda potenciál na včasnú identifikáciu AKI. Na vyhodnotenie vzťahu medzi hladinami UAQP2 a reakciou na tolvaptan v AKI u pacientov s ADHF je potrebná ďalšia štúdia.

Autorské príspevky: Konceptualizácia, C.-HC a Y.-CC; metodológia, C.-HC a Y.-CC; softvér, M.-JC; validácia, GK a C.-CL; formálna analýza, M.-JC, GK a C.-CL; vyšetrovanie, P.-CF a C.-HC; zdroje, M.-JC, C.-HC a Y.-CC; správa údajov, M.-JC; písanie-príprava návrhu, M.-JC; písanie-recenzovanie a úprava, M.-JC a C.-HC; vizualizácia, C.-HC; dozor, C.-HC; administrácia projektu, C.-HC; získanie financovania, C.-HC a M.-JC Všetci autori si prečítali a súhlasili s publikovanou verziou rukopisu.

Financovanie: Táto štúdia bola podporená grantmi Ministerstva vedy a techniky a výskumného programu nemocnice Chang Gung Memorial (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 a CORPG5H0081).

Vyhlásenie inštitucionálnej revíznej rady: Štúdia bola vykonaná v súlade s usmerneniami Helsinskej deklarácie a schválená inštitucionálnou revíznou radou nemocnice Chang Gung Memorial Hospital. (č. 201401993B0, schválené 6. februára 2017).

Vyhlásenie informovaného súhlasu: Informovaný súhlas sa získal od všetkých subjektov zapojených do štúdie.

Vyhlásenie o dostupnosti údajov: Údaje uvedené v tejto štúdii sú dostupné na požiadanie od príslušného autora. Údaje nie sú verejne dostupné z dôvodu ochrany súkromia/etických obmedzení.

Poďakovanie: Autori ďakujú Alfredovi Hsing-Fen Linovi a Benovi Yu-Lin Chouovi za pomoc pri štatistickej analýze.

Konflikty záujmov: Autori nevyhlasujú žiadny konflikt záujmov.

Referencie

1. Ronco, C.; Haapio, M.; House, AA; Anavekar, N.; Bellomo, R. Kardiorenálny syndróm. J. Am. Zb. Cardiol. 2008, 52, 1527–1539. [CrossRef] [PubMed]

2. Bagshaw, SM; Cruz, DN Epidemiológia kardiorenálnych syndrómov. Contrib. Nephrol. 2010, 165, 68–82. [CrossRef] [PubMed]

3. Heywood, JT; Fonarow, GC; Costanzo, MR; Mathur, VS; Wigneswaran, JR; Wynne, J.; výbor, vyšetrovatelia ASA. Vysoká prevalencia renálnej dysfunkcie a jej vplyv na výsledok u 118 465 pacientov hospitalizovaných s akútnym dekompenzovaným srdcovým zlyhaním: Správa z databázy ADHERE. J. Card. Zlyhanie. 2007, 13, 422–430. [CrossRef] [PubMed]

4. Doshi, R.; Dhawan, T.; Rendon, C.; Rodriguez, MA; Al-Khafaji, JF; Taha, M.; Win, TT; Gullapalli, N. Výskyt a dôsledky akútneho poškodenia obličiek u pacientov hospitalizovaných s akútnym dekompenzovaným srdcovým zlyhaním. Stážista. Emerg. Med. 2020, 15, 421–428. [CrossRef] [PubMed]

5. Ostermann, M.; Zarbock, A.; Goldstein, S.; Kashani, K.; Macedo, E.; Murugan, R.; Bell, M.; Forni, L.; Guzzi, L.; Joannidis, M.; a kol. Odporúčania týkajúce sa biomarkerov akútneho poškodenia obličiek z konferencie Iniciatívy o kvalite akútneho ochorenia: vyhlásenie o konsenze. JAMA Netw. Otvorené 2020, 3, e2019209. [CrossRef]

6. Mehta, RL; McDonald, B.; Gabbai, F.; Pahl, M.; Farkaš, A.; Pascual, MT; Zhuang, S.; Kaplan, RM; Chertow, GM Nefrologická konzultácia pri akútnom zlyhaní obličiek: Záleží na načasovaní? Am. J. Med. 2002, 113, 456–461. [CrossRef]

7. Guerchicoff, A.; kameň, GW; Mehran, R.; Xu, K.; Nichols, D.; Claessen, BE; Guagliumi, G.; Witzenbichler, B.; Henriques, JP; Dangas, GD Analýza biomarkerov pre riziko akútneho poškodenia obličiek po primárnej angioplastike pre akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu: Výsledky štúdie HORIZONS-AMI. katéter. Cardiovasc. Interv. 2015, 85, 335–342. [CrossRef]

8. Ventilátor, PC; Chang, CH; Chen, YC Biomarkery pre akútny kardiorenálny syndróm. Nefrológia 2018, 23 (Suppl. S4), 68–71. [CrossRef]

9. Maisel, AS; Mueller, C.; Fitzgerald, R.; Brikhan, R.; Hiestand, BC; Iqbal, N.; Clopton, P.; van Veldhuisen, DJ Prognostická užitočnosť lipokalínu spojeného s plazmatickou neutrofilnou želatinázou u pacientov s akútnym srdcovým zlyhaním: Hodnotenie NGAL spolu s natriuretickým peptidom typu B v štúdii s akútnym dekompenzovaným zlyhaním srdca (GALLANT). Eur. J. Zlyhanie srdca. 2011, 13, 846–851. [CrossRef]

10. Yang, CH; Chang, CH; Chen, TH; Ventilátor, PC; Chang, SW; Chen, CC; Chu, PH; Chen, YT; Yang, HY; Yang, CW; a kol. Kombinácia močových biomarkerov zlepšuje včasnú detekciu akútneho poškodenia obličiek u pacientov so srdcovým zlyhaním. Circ. J. 2016, 80, 1017–1023. [CrossRef]