Podpora zdravého vývoja predčasne narodených detí v mene vývojovej neurovedy: za pokročilou podporou života a neuroprotekciou

pre viac informácií:{0}}

Osuke Iwata a,b,*, Sachiko Iwata a, Yung-Chieh Lin a,c,Shin Kato a, Yuko Mizutani a, Tadashi Hisano a,Masahiro Kinoshita c, Satoko Fukaya a, Koya Kawase a,Shinji Saitoh a

Katedra pediatrie a neonatológie, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Nagoya, 467-8601, Japonsko

b Katedra pediatrie a zdravia detí, Lekárska fakulta Kurume University, Fukuoka, 830- 0011, Japonsko

c Pediatrická klinika, National Cheng Kung University Hospital, College of Medicine, National Cheng-Kung University, Tainan, 70403, Taiwan

Prijaté 3. októbra 2020; prijaté 30. októbra 2020

Dostupné online 5. decembra 2020

Kliknite naZdravotné výhody prášku Cistanche na neuroprotekciu

Napriek zvýšeným možnostiam prežitia extrémne predčasne narodených detí, ich dlhodobé kognitívne výsledky zostávajú slabé, so zvýšeným výskytom kognitívnych porúch v detstve a zníženými možnosťami navštevovať vyššie vzdelanie v mladej dospelosti v porovnaní s ich rovesníkmi narodenými v termíne. Vzhľadom na to, že u značnej časti predčasne narodených detí sa vyvinú kognitívne poruchy aj bez zjavných sentinelových príhod pri narodení a cerebrálnych lézií na MRI hodnotených v ekvivalentnom veku, budúce stratégie na zlepšenie výsledku možno budú musieť riešiť cerebrálnu dysfunkciu, ktorú nemožno vysvetliť klasické chápanie kaskády poranení spustenej hypoxiou-ischémiou okolo narodenia. Vývojová starostlivosť bola navrhnutá tak, aby minimalizovala neurovývojové poruchy súvisiace s predčasným pôrodom. Zdá sa však, že značné spôsoby starostlivosti, prostredie a postupy poskytované vývojovou starostlivosťou súčasného štýlu ponúkajú len malý prínos pre zdravý vývoj dojčiat. Aj keď je zrejmé, že pokročilá podpora života aneuroprotektívneliečba zďaleka nekompenzuje bremeno predčasného pôrodu, výskumníci musia vynaložiť ďalšie úsilie na vyplnenie medzery v poznatkoch o mozgovej funkcii plodov a novorodencov pred

1. Čo zanechávajú moderné techniky na podporu života a neuroprotektívne liečby

Podľa štúdie z národného registra japonských terciárnych centier intenzívnej starostlivosti o novorodencov bolo v období rokov 2003 až 2007 41,6 percent extrémne predčasne narodených detí narodených v gestačnom veku 22 a 23 týždňov prepustených domov, čo sa zlepšilo. 67,8 percenta v období rokov 2008 až 2012.1 Na rozdiel od zvýšeného prebytku

životné príležitosti pre tieto zraniteľné dojčatá, ich výsledky v oblasti neurálneho vývoja sú vo všeobecnosti slabé, pričom u 36,5 percenta preživších sa vyvinula stredná až ťažkáneuro- vývojové poruchy za obdobie medzi rokmi 2003 a 2007, ktoré zostali nezmenené na 34,9 percenta za obdobie medzi rokmi 2008 a 2012.1 Dlhodobé následné štúdie dojčiat s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou preukázali výrazne nižšie možnosti týchto dojčiat navštevovať vyššie vzdelanie v mladom veku dospelosti ako ich rovesníci s normálnou pôrodnou hmotnosťou2, čo poukazuje na obrovský rozdiel medzi prežitím a dlhodobými funkčnými výsledkami predčasne narodených detí.

2. Jemné poranenie mozgu a kognitívne poruchy

Zobrazovacie štúdie v predchádzajúcich desaťročiach skúmali upstream príhody a klinické stavy zodpovedné za neurovývojové poruchy predčasne narodených detí pomocou ultrazvukovej sonografie a zobrazovania magnetickou rezonanciou (MRI).3 Tieto štúdie našli robustné vzťahy medzi deštruktívnymi mozgovými léziami, ako je intraventrikulárny hemomor - ragá a periventrikulárna leukomalácia aneuro- výsledky vývoja. Avšak okrem chudobnýchneurovývojové výsledky hlásené u veľmi predčasne narodených detí4e6 nedávne štúdie naznačili, že dokonca aj neskoré predčasne narodené deti (narodené medzi 34. a 36. týždňom tehotenstva), u ktorých sa zriedkavo vyvinie deštruktívne poškodenie mozgu, sú vystavené zvýšenému riziku vzniku vyšších kognitívnych dysfunkcií, ako je porucha pozornosti s hyperaktivitou, autizmus poruchy spektra a problémy s učením.7 Tieto zistenia naznačujú, že kognitívna dysfunkcia súvisiaca s predčasným pôrodom je kontinuum od ťažkého poranenia mozgu u extrémne predčasne narodených detí po jemnejšie poranenie u predčasne narodených detí. Jemná, ale abnormálna intenzita signálu na MRI hlavy bola skutočne spojená s nepriaznivými neurovývojovými výsledkami u predčasne narodených detí v mladom detstve a školskom veku; zložené škály hodnotenia MRI, ktoré zahŕňajú tieto jemné kvalitatívne zistenia, sa teraz ustanovili ako štandardný nástroj na odhad kognitívnych výsledkov predčasne narodených detí.8,9 Na ďalšie zlepšenie kognitívnych výsledkov predčasne narodených detí môže byť potrebné zamerať sa na klinické výskumy. smerovať od prevencie deštruktívneho poranenia mozgu k relatívne jemnejšiemu poraneniu mozgu.

3. Mozgová dysfunkcia bez úrazu: čo sa nedá vysvetliť klasickou kaskádou úrazov

Ako je opísané vyššie, mozgové poranenie a dysfunkcia sa pravdepodobne rozvinú aj bez prítomnosti sentinelových príhod. V súlade s touto hypotézou veľká prospektívna kohortová štúdia uskutočnená v Spojenom kráľovstve preukázala, že novorodenci, ktorí si vyžadovali určitú formu resuscitácie, ale neboli hospitalizovaní v centrách intenzívnej starostlivosti pre novorodencov, mali vo veku 8 rokov zvýšené riziko vzniku kognitívnych porúch ( pomer pravdepodobnosti, 1,65, 95-percentný interval spoľahlivosti, 1,13e2,43).10 Novšie štúdie ďalej naznačili dôležitosť zohľadnenia iných nezávislých premenných, než sú „klasické“ príčiny poranenia mozgu a dysfunkcie. Kim a kolegovia skúmali vzťah medzi gestačným vekom pri narodení a školskými výsledkami v matematike a čítaní vo veku 8 rokov a zistili, že vyšší gestačný vek bol konzistentne spojený s vyšším výkonom v rozmedzí 36 až 41 týždňov. klinická štúdia na 189 predčasne narodených a predčasne narodených dojčatách naznačila, že v značnej časti oblastí mozgu, vrátane corpus callosum a cerebellum, bola regionálna veľkosť mozgu hodnotená pomocou MRI prevažne určená gestačným vekom pri narodení, a nie vekom po počatí. Skenovanie magnetickou rezonanciou a nutričný stav po narodení, čo naznačuje, že rast mozgu po predčasnom pôrode bol značne obmedzený alebo dokonca zanedbateľný v porovnaní s rastom v maternici. obmedzenie regionálneho mozgu môže byť potrebné zvážiť u širokého spektra predčasne narodených detí.

Okrem trofickej podpory rastu mozgu sa bolesť a stres čoraz viac uznávajú ako ďalšia potenciálna nezávislá premenná modifikovanej štruktúry mozgu a kognitívnych výsledkov predčasne narodených detí. Miller a kolegovia uviedli, že predčasne narodené deti, ktoré zažili relatívne bolestivejšie postupy, mali menej zložitú mikroštruktúru bielej hmoty v porovnaní s ich rovesníkmi, keď sa ich mozgy hodnotili pomocou difúzneho tenzorového zobrazovania.12,13 Tieto štúdie zdôraznili, že terapeutický režim sa jednoducho zameriava na zníženie hypoxie - ischémia a iné stresujúce udalosti nemusia byť dostatočné na zlepšenie kognitívnych porúch u predčasne narodených detí. Možno bude potrebné venovať väčšiu pozornosť začleneniu nových nezávislých premennýchneurovývojovéporuchy, ako je podvýživa, bolesť a stres, prostredie a cirkadiánne rytmy.

4. Súčasná stratégia na podporu neurologického vývoja u predčasne narodených detí

Na zlepšenie výsledkov vysokorizikových novorodencov sa od 90. rokov minulého storočia navrhoval súbor postupov klinickej starostlivosti alebo vývojovej starostlivosti.14 Počas prípravnej fázy vývojovej starostlivosti sa lekári pokúšali poskytnúť novorodencom hospitalizovaným na novorodeneckej intenzívnej starostlivosti. centrách starostlivosti s prostredím, ktoré napodobňovalo vnútromaternicové podmienky.15,16 V maternici sa kyslík a iné energetické substráty dodávajú cez placentu.17 Ľudské plody však môžu používať iba obmedzené množstvo kyslíka, pretože čiastočný kyslík napätie fetálnej arteriálnej krvi typicky zostáva nižšie ako 25 mmHg.18 Bolo by relevantné, že fetálna cerebrálna funkcia je oslabená, aby zodpovedala extrémne nízkemu prísunu kyslíka, ktorého hladina je ešte nižšia v porovnaní s novorodencami. 19 Vnútromaternicové prostredie je teplé, mäkké, tmavé a pokojné, s obmedzenými zvukmi tlkotu srdca matky a prietoku krvi cez veľké cievy, o ktorom sa verilo, že je ideálnym prostredím. ment na umiestnenie predčasne narodených detí.15,16 Okrem teplého a vlhkého prostredia v inkubátore boli predčasne narodené deti umiestnené do ohybovej polohy pomocou polohovacích matracov a nástrojov na ukladanie/polohovanie.20 Rozhovory personálu oddelenia a hosťujúcich rodičov boli kontrolované tak, aby hladina okolitého hluku neprekročila 45 db (t. j. podobná úrovni tichej knižnice 40 db, ale nižšia ako pri bežnej konverzácii pri 60 db),21 podľa odporúčania Americkej akadémie pediatrov.22 Na základe nedostatok spontánnej dennej sekrécie melatonínu z epifýzy plodov a novorodencov pred 12. týždňom života (a následný nedostatok denných cyklov vo fyziologických premenných a vzorcoch aktivity),23,24 nepretržité tlmené osvetlenie bolo zavedené do novorodeneckej intenzívnej opatrovateľské centrá v 80. a 90. rokoch 20. storočia; okolitý jas v inkubátore sa zvyčajne udržiaval pod 5 luxov.25 Als a kolegovia aplikovali starostlivo vybraný súbor postupov vývojovej starostlivosti alebo Program individualizovanej vývojovej starostlivosti a hodnotenia novorodencov (NID-CAP) na 38 dojčiat s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou. , čo malo za následok kratšie trvanie mechanickej ventilácie [63,8 (72,9) dní vs. 28,3 (23,3) dní; priemer (štandardná odchýlka)], lepší denný prírastok telesnej hmotnosti [20 (6) g oproti 24 (7) g], kratší pobyt v nemocnici [151 (120) dní oproti 87 (26) dňom] a lepšie psychické vývojový index v 9. mesiaci po koncepčnom veku [94 (23) vs. 118 (17)].14 Napriek dramatickému účinku NIDCAP, ktorý bol preukázaný v predbežných štúdiách, novšie štúdie s dostatočne veľkým počtom štúdií a spoľahlivými koncovými bodmi -termínneurovývojovévýsledky nepotvrdili jeho prínos pre zlepšenie výsledku u predčasne narodených detí.26 V najnovšom systematickom prehľade a metaanalýze NIDCAP pre predčasne narodené deti nenašli Ohlsson a Jacobs žiadne dôkazy, ktoré by podporili prínos intervencie na zlepšenie krátkodobej medicínske výsledky a dlhodobé výsledky neurologického vývoja. Autori dospeli k záveru, že implementácia starostlivosti v jej súčasnej podobe ako štandardnej starostlivosti sa neodporúča u predčasne narodených detí, vzhľadom na zdroje, prácu a náklady na implementáciu a udržiavanie NIDCAP, ako aj na nedostatok dôkazov.

5. Medzery medzi klinickým obrazom predčasne narodených detí a tým, kým v skutočnosti sú

Mohlo by sa zdať neintuitívne, že pokročilá stratégia pre predčasne narodené deti, ktorá im poskytuje pokojné, prirodzené a bezstresové prostredie, nebola spojená so zlepšenými dlhodobými výsledkami postihnutých dojčiat v porovnaní s konvenčnou starostlivosťou. Avšak nedávny pokrok vo vývojineurovedazdôraznila prítomnosť medzery v chápaní života plodu in utero, na ktorom je založená vývojová starostlivosť.

5.1. Sluchový vstup

V 1980 rokoch Vince a jeho kolegovia vykonali sériu experimentov s použitím gravidných oviec, aby zistili, koľko sluchového vstupu bolo dodané plodu. Zvuk matkinho hlasu hodnotený pomocou hydrofónu vo vnútri plodového vaku bol o niečo hlasnejší ako zvuk hodnotený pomocou mikrofónu pri matke, zatiaľ čo zvuky produkované mimo ovečky na úrovniach podobných bežnej konverzácii boli dodané do tela matky. plod na malej, ale počuteľnej úrovni.27,28 Tieto zistenia naznačujú, že vnútromaternicové prostredie jahniat (a možno aj ľudských plodov) nie je ani celkom, ani monotónne, ale je pravdepodobné, že bude ekvivalentné alebo aspoň porovnateľné s mimomaternicovým prostredím. z hľadiska zvukových a hlasových podnetov. V súlade s touto špekuláciou môžu novorodenci rozlíšiť hlas svojej matky od hlasu iných z obdobia krátko po narodení.29 Caskey a kolegovia skúmali počet slov hovorených predčasne narodeným deťom hospitalizovaným na JIS a zistili, že počet slov dospelých hovorených dojčatám v 32. týždni po koncepčnom veku predstavoval 12 percent rozptylu v jazykových kompozitných skóre a 20 percent rozptylu v expresívnych komunikačných skóre v 18. mesiaci po počatom veku.30 Pineda a kolegovia zistili, že jazykové kompozitné skóre hodnotené vo veku dvoch rokov boli vyššie u predčasne narodených detí, ktoré boli hospitalizované na otvorenom oddelení, v porovnaní s ich rovesníkmi, ktorí boli hospitalizovaní v súkromnej izbe [91,9 (11,4) vs. konzistentné vystavenie hlasovým a iným sluchovým podnetom môže byť nevyhnutné pre verbálny vývoj predčasne narodených detí. V súčasnosti vykonávame prospektívnu štúdiu, aby sme zistili, či prerušované vystavenie predčasne narodených detí zaznamenanému materskému hlasu zlepšuje ich verbálne a kognitívne výsledky.

5.2. Vizuálny vstup a denný rytmus

Odhaduje sa, že prenikanie okolitého svetla k plodu je málo pravdepodobné, že by strhávalo cirkadiánne hodiny plodu.32 Následne epifýza plodu nenadobudne svoj spontánny denný rytmus v sekrécii melatonínu.33 Materský melatonín však voľne prechádza placentou, čo spolu s dennými dominantnými aktivitami a rozhovormi matiek môže prispieť k rozvoju fetálnych denných rytmov v srdcovej frekvencii a aktivite.34,35 Seron-Ferre a kolegovia ďalej identifikovali prítomnosť pozoruhodného denný rytmus v hladine kortikosterónu v sére, ktorý bol strhnutý v protifáze k rytmu matky.36 Berúc do úvahy tieto konzistentné pozorovania podporujúce prítomnosť diurnálneho fyziologického rytmu u plodu, vyvstáva dôležitá otázka, prečo predchádzajúce štúdie nenašli žiadne významné denné zmeny v hladiny kortizolu v krvi a slinách novorodencov a dojčiat spojené s časom.

Aby sme odpovedali na otázku, naša skupina vykonala sériu štúdií, ktoré sa zaoberali kontrolnými premennými hladín kortizolu u novorodencov. Tieto štúdie zdôraznili, že hladiny kortizolu v sére pravdepodobne nebudú slúžiť ako náhradný marker cirkadiánnych hodín nadobličiek z dôvodu významného vplyvu procedurálnej bolesti pri odbere krvi na hladinu kortizolu.37 Navyše, dokonca aj v prípade neinvazívne odobratých vzoriek slín, načasovanie odberu vzoriek je potrebné starostlivo naplánovať s ohľadom na cyklus kŕmenia kvôli silnému vplyvu kŕmenia na hladiny kortizolu.38 Predchádzajúce štúdie, ktoré nezahŕňali tieto kľúčové nezávislé premenné hladín kortizolu, môžu byť skreslené (a preto nedostatočný výkon) na zistenie denných rytmov novorodencov krátko po narodení. Potom sme starostlivo monitorovali časové zmeny hladín kortizolu v slinách u novorodencov, ktorí boli hospitalizovaní v centre intenzívnej starostlivosti o novorodencov. Následne sme pozorovali prítomnosť diurnálneho rytmu hladín kortizolu fetálneho typu, ktorý bol strhávaný v protifáze k rytmu dospelého typu.39 Je zaujímavé, že u novorodencov v prvom týždni života bol druhý, ale relatívne vyšší vrchol v hladina kortizolu bola pozorovaná niekoľko hodín po pôrode.39 Predpokladali sme, že tento prechodný vrchol slinného kortizolu by mohol byť dôsledkom strhnutia v čase narodenia a že to mohlo ovplyvniť zistenia z predchádzajúcich štúdií, ktoré nenašli denný rytmus u novorodencov.

U dojčiat hospitalizovaných na novorodeneckom oddelení intenzívnej starostlivosti, ktorým je poskytnuté cyklické tlmené osvetlenie (napr. 100e200 Lux počas dňa a 10e30 Lux počas noci), bol denný rytmus fetálneho typu v hladinách kortizolu pozorovaný aj po štyroch týždňoch. Na rozdiel od toho, keď sa skúmal spánkový režim 1 302 zdravých novorodencov, trvanie spánku bolo dominantné v noci už vo veku jedného mesiaca, ktorého úroveň závisela od času vypnutia svetla dojčiat. spálňa a obdobie narodenia.41 Tieto zistenia naznačujú, že novorodenci sú schopní využiť informácie o denných aj sezónnych svetelných cykloch na získanie zrelého denno-nočného rytmu počas prvého mesiaca života, hoci sa zdá, že denné osvetlenie 100 e200 Lux. byť nedostatočná na podporu procesu. Budúce štúdie sa musia zaoberať potenciálnym prínosom relatívne jasnejších cyklov osvetlenia pre novorodencov, aby sa podporilo skoré vytvorenie spánkových vzorcov dominantných v noci. Vzhľadom na to, že dĺžka nočného spánku dojčiat je jednou z primárnych nezávislých premenných spánku ich matiek41 a že nedostatočné trvanie spánku matiek je preukázanou nezávislou premennou peripartálnej depresie,42 zlepšenie svetelného cyklu môže pomôcť urýchliť získanie zrelý spánkový cyklus a pomáhajú predchádzať peripartálnej depresii a následným samovraždám a zanedbávaniu detí.