Vplyv kvercetínu pri rakovine pankreasu: Prehľad jeho terapeutických účinkov

Pre viac informácií kontaktujte emailtina.xiang@wecistanche.com
Rakovina pankreasu(PC) je smrteľná zhubná rakovina a jej úmrtnosť sa celosvetovo zvyšuje. Diagnóza tejto rakoviny je zložitá, pretože sa často neprejavuje symptómami a väčšina pacientov má nevyliečiteľný nádor s 5-ročnou mierou prežitia po diagnóze. Čo sa týka liečby, vyvstali aj mnohé obavy, keďže väčšina nádorov sa nachádza v pokročilých štádiách. V súčasnosti sa na kontrolu PC používajú potraviny bohaté na protirakovinové zlúčeniny. Spomedzi takýchto bioaktívnych molekúl flavonoidové zlúčeniny preukázali vynikajúce protirakovinové schopnosti, ako naprkvercetín, ktorý sa používa ako doplnkové alebo alternatívne liečivo k liečbe PC inhibičnými alebo stimulačnými biologickými mechanizmami vrátane autofágie, apoptózy, redukcie alebo inhibície bunkového rastu, EMT, oxidačného stresu a zvýšenia citlivosti na chemoterapeutické činidlá. Poznanie, že tento prírodný produkt má priaznivé účinky na liečbu rakoviny, zvýšilo záujem vedcov o rozsiahlejšie štúdie o využívaní bylinnej medicíny na protirakovinové účely. Okrem toho sa v dôsledku drahých nákladov a vysokej miery vedľajších účinkov protirakovinových liekov uskutočnili pokusy použiť kvercetín, ale aj inéflavonoidyna prevenciu a liečbu PC. Na základe súvisiacich štúdií sa zistilo, žekvercetínzlúčenina má významné účinky na rakovinové bunkové línie, ako aj na zvieracie modely. Preto sa môže použiť ako doplnkový liek na liečbu rôznych druhov rakoviny, najmärakovina pankreasu. Tento prehľad je zameraný na diskusiu o terapeutických účinkochkvercetínzacielením na molekulárnu signálnu dráhu a identifikáciou antirastu, bunkovej proliferácie, antioxidačného stresu, EMT, indukcie apoptotických a autofagických znakov.

1. Úvod

Rakovina pankreasu(PC) je čoraz bežnejšia rakovina gastrointestinálneho traktu (GIT), s mierou prežitia menej ako 5 percent po 5 rokoch od diagnózy a asi 50 percent všetkých pacientov zomiera v priebehu 6 mesiacov od diagnózy. Podľa odhadov v Spojených štátoch sa PC stane druhou najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu v najbližších dvadsiatich až tridsiatich rokoch. Prognóza pacientov s lokalizovanými a slušnými nádormi však zostáva zlá s iba 20-percentnou mierou prežitia po operácii [1]. Okrem toho, v súlade s hodnoteniami GLOBOCAN 2018, PC, ktorá predstavuje približne 459,{8}} nových prípadov a 432,{10}} úmrtí, je siedmou najčastejšou príčinou celosvetovej smrti na rakovinu [2]. V Európe sa predpokladá, že PC rýchlo prevýši rakovinu prsníka ako tretiu príčinu úmrtia na rakovinu po kolorektálnom karcinóme a rakovine pľúc [3].

PC je charakterizovaný ako nádor exokrinného pankreasu a duktálny adenokarcinóm; malá podskupina pacientov však predstavuje aj neuroendokrinné nádory. Pankreatická intraepiteliálna neoplázia alebo prekurzorové lézie sú skutočne operatívnymi faktormi pri získavaní genetických posunov, ktoré spúšťajú rozpoznateľný pankreatický duktálny adenokarcinóm (PDA) [4]. Bohužiaľ, PC symptómy nezačínajú až do pokročilých štádií rakoviny a sú zvyčajne nejasné, vrátane nevoľnosti, vracania, silnej bolesti brucha a úbytku hmotnosti. Okrem toho predchádzajúce štúdie odhalili, že diabetes 2. typu, rodinná anamnéza, obezita a užívanie tabaku sú hlavnými rizikovými faktormi PC [1–5]. Štúdie preto smerujú k prevencii PC. Široká škála nedávnych štúdií skúmala protirakovinové vlastnosti fytochemikálií a naznačila, že polyfenoly,flavonoidya flavóny môžu byť obsadené proti rôznym typom rakoviny [6]. Flavonoidy sú sekundárne metabolity rastlín s farmakologickými aktivitami (tabuľka 1). Ovocie alebo zelenina, ako je kakao a káva, sú preto cennými zdrojmiflavonoidy[7, 8]. Na základe chemickej štruktúry, stupňa oxidácie a nenasýtenosti spojovacieho reťazca sú flavonoidy kategorizované do 6 hlavných tried: izoflavonoidy, flavóny, flavanoly, flavanóny, flavonoly a antokyanidíny [9].kvercetína kaempferol sú niektoré z najčastejšie sa vyskytujúcich flavonolov [10]. Kvercetín (C15H10O7) nazýva IUPAC (Medzinárodná únia čistej a aplikovanej chémie) nasledovne: 3,3,4,5,7- pentahydroxyfllavón a 2-(3,4-dihydroxyfenyl) -3,5,7-trihydroxychromen-4-one [11]. Bolo zdokumentované, žekvercetínponúka antifungálne, antioxidačné, cytotoxické, hepatoprotektívne a protirakovinové aktivity [12]. Konkrétne, kvercetín aj jeho deriváty môžu predchádzať ochoreniam súvisiacim s rakovinou reguláciou bunkových signálnych dráh. Avšak protizápalové a antioxidačné vlastnosti kvercetínu sú hlavnými faktormi jeho aktivity ako inhibítorov bunkového cyklu a účinok kvercetínu indukujúci apoptózu má kľúčovú protirakovinovú úlohu [13, 14]. Je pozoruhodné, že kvercetín je všeobecnou fytochemikáliou v bežnom stravovacom programe ľudí na celom svete, pretože ho možno bežne nájsť v každodenných potravinách, ako je čaj, káva, rôzna zelenina, orechy a ovocie [15]. Kvercetín a jeho deriváty majú biologické inhibičné účinky na progresiu rakovinového bunkového cyklu; preto sa metabolické dráhy kvercetínu považujú za významný faktor v adaptačnej reakcii rastlín. Množstvo nedávnych štúdií sa zameralo na obsah kvercetínu v ovocí a zelenine na jeho terapeutické účely [16–19]. Okrem toho, ako uvádza Harwood et al. [20], komerčne dostupnékvercetínmožno konzumovať perorálne v dávke 1 g denne, ktorá sa vstrebáva až 60 percent a je dostatočne bezpečná. V tomto zmysle je cieľom tohto prehľadu diskutovať o protirakovinových vlastnostiach kvercetínu proti PC, vzhľadom na jeho nízku cenu v porovnaní so syntetickými liekmi. Okrem toho sú zhrnuté aj najnovšie trendy týkajúce sa vlastností kvercetínu a ich molekulárnych mechanizmov v terapii rakoviny. Preto rôzne výskumné štúdie analyzovali pravdepodobné mechanizmy, prostredníctvom ktorých kvercetín uplatňuje svoje protinádorové účinky protirakovina pankreasubunky. Keďže na základe našich vyhľadávaní neexistuje žiadny prehľadný článok na túto tému, zamerali sme sa na diskusiu o terapeutických účinkoch kvercetínu protirakovina pankreasubunky prvýkrát.

2. Rakovina pankreasu(PC)

V súčasnosti, s priemernou mierou prežitia {{0}}}, sa PC odhaduje ako druhá príčina úmrtí súvisiacich s rakovinou do roku 2030 v Spojených štátoch [21–23]. Možnosť vzniku PC je asi 1,5 percenta u oboch pohlaví [23], napriek tomu sa vyskytuje najmä u starších ľudí vo veku 70 až 80 rokov, väčšinou v nelokalizovaných a nevyliečiteľných formách [21, 24]. PC zostáva často nedetegovateľné, kým sa nepremení na metastatický nádor [25]. Zatiaľ čo etiológia PC nebola úplne objasnená, je známe, že riziko zvyšuje niekoľko genetických a environmentálnych rizikových faktorov vrátane fajčenia, obezity, stravy bohatej na živočíšny tuk, cystickej fibrózy a genetických predispozícií [26]. Podľa Huanga a kol. [27], najvyšší výskyt a úmrtnosť na PC sú v krajinách s veľmi vysokým indexom ľudského rozvoja alebo vekovo štandardizovanými mierami (ASR) alebo v krajinách s vyššou prevalenciou pitia alkoholu, fajčenia, hypertenzie, fyzickej nečinnosti, obezity a vysokej cholesterolu. Najvyššia incidencia PC bola hlásená v západnej Európe (ASR, 8,3), Severnej Amerike (ASR, 7,6) a strednej a východnej Európe (ASR, 7,5). Incidencia PC je u mužov a žien v pomere 1,4:1,0. Podrobnejšie informácie o incidencii a mortalite PC podľa regiónu a pohlavia sú uvedené v hlavnom odkaze [27].

Skoršia diagnóza by bola veľmi nápomocná pri úspešnej liečbe tohto zhubného nádoru, a to aj napriek vzácnej prítomnosti symptómov medzi jednotlivcami. Čo sa týka liečby, chirurgia, chemoterapia a rádioterapia sú najbežnejšie terapeutické stratégie používané pri liečbe PC. V skutočnosti je štandardným priebehom liečby chirurgický zákrok po adjuvantnej terapii; nakoniec však dôjde k recidíve 70-80 percent resekovaných nádorov. Pacienti, ktorí sú vhodní na chirurgickú resekciu, tvoria len takmer 10-15 percent všetkých pacientov s pokročilým PC. Keďže väčšina pacientov je diagnostikovaná v neskorších štádiách, chemoterapia zostáva jedinou možnosťou liečby PC. 5-Fluoruracil (5-FU) a gemcitabín (GMC), samotné alebo v kombinácii s ožarovaním, sú štandardným režimom chemoterapie na liečbu PC, aj keď miera odpovede je zvyčajne nižšia ako 31 percent. GMC má oproti 5-FU určité výhody, ako napríklad schopnosť zmierniť symptómy väčšiny chorôb a miernu výhodu v prežití; nemohol však predĺžiť priemernú mieru prežitia oveľa viac ako 6 mesiacov, ako iné chemoterapeutiká [28, 29]. Preto je pri obmedzenom úspechu súčasných štandardných terapií naliehavo potrebné hľadať nové a účinné liečebné stratégie a činidlá.

3. Prirodzene sa vyskytujúce fytochemikálie na protirakovinové účely

Rôzne observačné a prospektívne štúdie odhalili nepriamu súvislosť medzi konzumáciou ovocia a zeleniny s výskytom niektorých druhov rakoviny a veľkým potenciálom prírodných zlúčenín zmeniť prirodzenú teóriu karcinogenézy [30–32]. Rastliny s niektorými bioaktívnymi nevýživovými zlúčeninami izolovanými, charakterizovanými a identifikovanými ako fytochemikálie boli stále viac vyhľadávané pre svoju schopnosť liečiť rôzne choroby, najmä rakovinu [33–41]. Zdá sa, že prírodné produkty stále predstavujú najlepšie možnosti na nájdenie účinných nových komponentov v liečbe ľudských chorôb [42]. Okrem toho vývoj vedeckých technológií, ako je ťažba genómu, genetické inžinierstvo a používanie nanočastíc ako nosičov [43], zlepšuje objavovanie nových liekov v terapii rakoviny [44]. Slovo „fytochemikálie“ sa vzťahuje na rastlinné (po grécky fyto) chemikálie. Mnohé z týchto fytochemikálií by mohli regulovať širokú škálu bunkových signálnych dráh, ktoré sa podieľajú na oxidačnom strese, raste, proliferácii, diferenciácii a smrti [37, 45–48]. Vykazujú napríklad antioxidačné vlastnosti tým, že ovplyvňujú dráhu Nrf2-Keap1, po aktivácii sa Nrf2 premiestni do jadra, viaže sa na ARE (prvky antioxidačnej odozvy) alebo EpRE (prvky elektrofilnej odozvy) a zvyšuje expresiu ATP. závislé efluxné pumpy, detoxikačné enzýmy a endogénne antioxidanty [49]. Tieto udalosti nakoniec vedú k ochrane buniek pred ROS (reactive oxygen species) [50, 51]. Fytochemikálie by tiež mohli potlačiť progresiu nádoru a indukovať apoptózu v preneoplastických alebo neoplastických bunkách ovplyvnením bunkového cyklu, JAK-STAT, NF-κB a signálnych dráh cytochrómu C [52, 53]. Jednou z fytochemikálií je garcinol, polyizoprenylovaný benzofenón, ktorý môže inhibovať dráhu STAT-3 potlačením upstream kináz (c-Src, JAK1 a JAK2) v bunkách HNSCC. Garcinol tiež inhibuje aktiváciu NF-κB supresiou aktivácie TGF- a inhibítora aktivácie IκB kinázy (IKK) v bunkách HNSCC [54]. Okrem toho Li a spol. ukázali, že garcinol zabraňuje rastu xenoimplantátových nádorov ľudského HNSCC u samcov atymických nu/nu myší [54]. Možno konštatovať, že garcinol má potenciálne protinádorové účinky pri karcinóme hlavy a krku prostredníctvom potlačenia viacerých prozápalových kaskád. Aktivátorový proteín 1 (AP-1) ako kľúčový transkripčný faktor pri riadení niekoľkých bunkových procesov sa podieľa na zápalových poruchách a rakovine. Niekoľko prírodných zlúčenín, ako je kaempferid, resveratrol, apigenín, izohamnetín, citrifolinozid A, viskolín, kurkumín akvercetínmôže modulovať signálne dráhy spojené s AP-1-pre prevenciu a intervenciu rakoviny [55].

Spomedzi množstva biologicky aktívnych fytochemikálií s protirakovinovým potenciálom sú chemicky kategorizované na fenoly, karotenoidy, fytosteroly, organické zlúčeniny síry a zlúčeniny obsahujúce dusík [56, 57]. Fenoly sú štruktúrne charakterizované jedným (fenolové kyseliny) alebo viacerými (polyfenoly) aromatickými kruhmi s jednou alebo viacerými hydroxylovými (OH) skupinami [58]. Fenolové zlúčeniny možno rozdeliť na flavonoidy a neflavonoidy [59]. Flavonoidy vrátane glykozidov, aglykónu a metylovaných derivátov tvoria polovicu fenolových zlúčenín [60]; flavonoidy sa delia na flavóny, flavanóny, flavanoly, flavanoly, flavonoly, izoflavóny, chalkóny a antokyanidíny [61, 62]. Neflavonoidy majú tiež niekoľko podskupín, ktoré zahŕňajú stilbény, fenolové kyseliny, lignany, kumaríny a taníny [63] (obrázok 1).

4. Flavonoidy a protirakovinové účinky: Kľúčové zameranie na kvercetín

Kvercetín, ktorý patrí do triedy polyfenolických flavonoidových zlúčenín a podtriedy flavonolov, je všadeprítomný v každodenných potravinách vrátane rôznych rastlín, zeleniny, orechov, semien, ovocia, čaju a červeného vína [64, 65]. Ovocie a rastliny sa však skúmajú ako sľubné zdroje kvercetínu [17, 66–68]. Querce cín obsahuje charakteristickú štruktúru flavonoidov (hlavný reťazec C6-C3-C6), v ktorej sú dva benzénové kruhy spojené 3-uhlíkovým heterocyklickým pyrónom [69, 7{{3{{ 31}}}}]. Kvercetín má v tejto štruktúre dva antioxidačné farmakofóry, ktoré mu umožňujú pôsobiť ako činidlo zachytávajúce voľné radikály a spájať sa s iónmi prechodných kovov [69]. Ideálne usporiadanie katecholu a OH skupiny na C3, poloha v štruktúre kvercetínu, tiež prispieva k jeho schopnosti zachytávať voľné radikály [69, 71]. Nahradenie jeho rôznych OH skupín poskytuje kvercetínu rôzne biochemické a farmakologické funkcie [72]. Odhaduje sa, že priemerný denný príjem kvercetínu by mohol byť asi 25 mg [20]. Biologická dostupnosť kvercetínu závisí od jeho metabolickej formy v potrave [73]. Kvercetín možno nájsť ako voľné alebo aglykónové formy a konjugované formy, v ktorých interaguje s niekoľkými molekulami vrátane lipidov, sacharidov, alkoholov a sulfátových skupín za vzniku svojich derivátov, vrátane prenylovaného kvercetínu, kvercetínových éterov, kvercetínového glykozidu a kvercetínsulfátu [ 72]. V rastlinách je formou kvercetínu kvercetín-glukózové strany (konjugáty kvercetín-glukóza). Kvercetínové glukozidy podliehajú hydrolýze za vzniku kvercetínového aglykónu po absorpcii v apikálnej membráne enterocytov. Potom enterocytové transferázy metabolizujú kvercetín aglykón na glukuronidované, sulfonylované a metylované formy [73]. Tieto metabolity kvercetínu, keď sú transportované do pečene, podliehajú iným konjugačným procesom, aby sa vytvoril que-3- glukuronid a kvercetín-3′-sulfát [73–75]. Maximálna plazmatická koncentrácia kvercetínu sa po absorpcii vo forme glukozidov pohybuje od 3,5 do 5,0 μM. Jeho maximálna plazmatická koncentrácia je však nižšia ako 0,33 μM, keď sa absorbuje v nekonjugovanej forme, čo vykazuje menej účinnú absorpciu [76].

Kvercetín má množstvo výhod na ľudské zdravie, vrátane protirakovinových, antioxidačných, antidiabetických, protivredových, protizápalových, antivírusových, antialergických, antihypertenzných a antiinfekčných, kardioprotektívnych, gastroprotektívnych a imunomodulačných účinkov [69, 77]. Vďaka špecifickému vplyvu na nádorové bunky a bez akéhokoľvek vplyvu na normálne a netransformované bunky fascinoval kvercetín mnohých výskumníkov, aby skúmali jeho potenciál ako adjuvans na potlačenie oxidačného stresu, proliferácie a metastáz [78]. Niekoľko štúdií ukázalo inhibičné účinky kvercetínu na rakovinu pankreasu, kolorektálneho karcinómu, prostaty, pľúc, vaječníkov, nosohltanu, prsníka a obličiek [79–85]. Množstvo nedávnych klinických štúdií skúmalo účinok kvercetínu na PC. V tomto ohľade Liu a kol. [86] skúmali protirakovinové účinky a mechanické účinky kvercetínu v rakovinových bunkách rezistentných na GMC. V tomto prieskume boli študované bunkové línie BxPC{11}}, PANC{12}} a HepG2 a Huh{14}}. Proliferačné testy ukázali, že kvercetín mal cytotoxické účinky na GMC-rezistentné bunkové línie vrátane HepG2 a PANC-1 a prietoková cytometrická analýza špecifikovala pozoruhodný proapoptotický účinok na tieto bunkové línie. Liečba GMC spolu s kvercetínom spôsobila zvýšené protirakovinové účinky v porovnaní so samotným GMC a kvercetín viedol k zastaveniu fázy S v rezistentných bunkových líniách. Hoca a spol. [5] skúmali účinok kvercetínu a resveratrolu na epiteliálno-mezenchymálny prechod (EMT) CD133 plus a CD133−rakovina pankreasubunky. Bunky CD133 plus boli získané z buniek PANC-1 systémom MiniMACS. Bunky CD133 plus a CD133- PANC-1 boli ošetrené rôznymi koncentráciami resveratrolu a kvercetínu. Na hodnotenie protirakovinových a antimetastatických vlastností resveratrolu a kvercetínu boli použité imunocytochemické testy s použitím protilátok, ako sú TNF-, ACTA{6}}, N-kadherín, IL-1 a vimentín. Výsledky ukázali, že intenzita imunofarbenia buniek CD133 plus bola silnejšia ako intenzita buniek CD{10}}. Imunoreaktivity ACTA-2, N-kadherínu a IL{13}} boli významne znížené, zatiaľ čo imunoreaktivity vimentínu a TNF- sa zvýšili v bunkách CD133 plus ošetrených kvercetínom. Okrem toho bol kvercetín účinnejší ako resveratrol pri inhibícii metastáz. Guo a spol. [87] študovali terapeutický potenciál kvercetínu pri cielenej signalizácii PDA pomocou zvukového hedgehog (SHH). Účinky kvercetínu na apoptózu, migráciu a inváziurakovina pankreasubunky (PCC) boli hodnotené v PDA xenoštepových myšacích modeloch. Podľa výsledkov kvercetín inhiboval proliferáciu PCC znížením expresie c-MyC a potlačil EMT znížením hladiny TGF- 1, čo inhibovalo migráciu a inváziu PCC. Liečba kvercetínom znížila rast PDA a metastázy v modeloch nahých myší znížením aktivity SHH. Okrem toho SHH aktivoval signalizáciu TGF- 1/Smad2/3 a stimuloval EMT indukciou expresie Snail1 a Zeb2, ktorá vyvolala čiastočné zvrátenie kvercetínom sprostredkovanej inhibície migrácie a invázie PCC.

4.1. Molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom účinkov sprostredkovaných kvercetínom pri rakovine

4.1.1. Účinok na indukciu autofágie a apoptózy. Podľa Panga a kol. [88], kvercetín môže ovplyvniť CD36 a znížiť úmrtnosť PC uľahčením vychytávania mastných kyselín, zlepšením bunkovej adhézie, stimuláciou imunitnej odpovede a reguláciou trombospondínu-1. Okrem toho predchádzajúce trendy naznačili, že kvercetín má proapoptickú aktivitu pri potlačovaní Bcl-2 proteínu a pri upregulácii génu p53; inhibícia Bcl-2 transkripcie by však mohla zabrániť rozvoju nádorov [12]. V ilustratívnej štúdii Serri a kol. [89] skúmali účinok GMC s biodegradovateľnými nanočasticami (NP) naplnenými v kvercetíne na bunkové línie PC. Vyrobené NP zdobené kyselinou hyalurónovou (HA) a naplnené kvercetínom a GMC vykazovali vyvinutú cytotoxicitu na bunkových líniách PANC-1 a Mia-PaCa-2 v porovnaní s holými liekmi a NPS nedekorovanými HA na povrch. Výsledky ukázali, že NPS vystavujúci HA môže zvýšiť protizápalovú aktivitu Que, čo viedlo k zníženiu hladín expresie interleukínu (IL) v bunkových líniách a predbežne zvýšené s lipopolysacharidmi (LPS). V inom prieskume Lan a kol. [90] ukázali, že kvercetín urýchľuje bunkovú smrť a chemosenzitivitu ľudských PC buniek. Výsledky ukázali, že umlčanie receptora pre koncové produkty pokročilej glykácie (RAGE) pomocou RAGE-špecifickej siRNA zintenzívnilo autofágiu a apoptózu potlačením osi PI3K/AKT/mTOR v MIA Paca-2 a bunkách rezistentných na GMC (MIA Paca -2 bunky GMCR). Okrem toho kvercetín znížil expresiu RAGE a uľahčil apoptózu, autofágiu a chemosenzitivitu na GMC v bunkách MIA Paca-2 GMCR, čo naznačuje, že ďalšia cytotoxicita sa dosiahla pridaním kvercetínu pri liečbe GMC. Yu a spol. [91] ukázali, že kvercetín inicioval inhibičné aktivity proti bunkám PATU-8988 a PANC-1 a znížil uvoľňovanie matricovej metaloproteinázy (MMP). V tejto štúdii použili aktiváciu STAT-3 a IL-6 na preskúmanie účinkov liečby kvercetínom na malignitu buniek. Sekrécia MMP a epiteliálno-mezenchymálny prechod (EMT) stimulovali STAT{29}} signálnu dráhu, zatiaľ čo kvercetín zvrátil EMT a inváziu vyvolanú IL{30}}. Ako hlavné zistenia táto štúdia ukázala, že kvercetín je účinným činidlom pri liečbe PC, pretože blokuje signálnu dráhu STAT-3, čo vedie k potlačeniu EMT a metastáz. Okrem toho Nwaeburu a spol. [92] skúmali účinok kvercetínu na expresiu miRNA v bunkách PC a dospeli k záveru, že liečba kvercetínom indukovala expresiu miR- 200b-3p v bunkových líniách AsPC1, ktorá má kľúčovú úlohu v nepravidelných delenie PDA buniek reguláciou notch signalizácie (obrázok 2).

4.1.2. Vplyv na proliferáciu a rast buniek. Inhibícia proliferácie PC buniek by mohla znamenať odlišný mechanizmus protirakovinových účinkov kvercetínu (tabuľka 2). Týmto spôsobom Pham a kol. [93] študovali účinok kvercetínu na dysregulované epigenetické čítačky, vrátane bromodomény a proteínov extra terminálnej domény (BET), in vitro a xenoštepových modelov PC. Podľa výsledkov sa po liečbe BET inhibítormi a kvercetínom znížila proliferácia a schopnosť tvoriť sféry rakovinových buniek a stimulovala sa apoptóza. Okrem toho kvercetín znížil jadrový proteín hnRNPA1, ktorý riadi transláciu mRNA a export antiapoptotických proteínov in vivo, a zvýšil účinky inhibítora BET pri potláčaní proliferácie buniek a rastu nádorov. V inej štúdii Nwaeburu et al. [94] skúmali vplyv kvercetínu na proliferáciu PC buniek aktiváciou Notch-inhibítora Numbl ako cieľového génu let{9}}c. Xenotransplantácia buniek PDA in vivo a po IV injekcii let{10}c vyvolali pozoruhodnú redukciu nádorovej hmoty v modeli oplodnených kuracích vajec. Imunohistochemická analýza preukázala, že -7c upregulovalo Numbl a rezervované markery Notch a progresie. Zistenia ukazujú, že let{13}} indukovaný Que znižuje delenie rakovinových buniek a rast nádoru.

4.1.3. Účinok pri oxidačnom strese. Redoxná homeostáza je veľmi dôležitá pre bunkovú funkciu a ROS majú zásadnú úlohu v bunkovej signalizácii. Porucha v antioxidačnom systéme však môže viesť k nadmerným intracelulárnym hladinám ROS, ako sú hydroxylové voľné radikály a H2O2 [95]. Nadmerné intracelulárne hladiny ROS vedú k oxidačnému poškodeniu mnohých biologických makromolekúl, ktoré zahŕňajú lipidy, proteíny a genetický materiál, čo vedie k patologickým stavom, ako je rakovina, zápal, ateroskleróza, angiogenéza, ako aj starnutie [96–100]. Preto je veľmi cenná pomoc bunkám udržiavať redoxnú homeostázu, ktorú je možné zabezpečiť konzumáciou prírodných zložiek výživy, ako je Que.

S početnými OH skupinami a konjugovanými π orbitálmi, ktoré mu umožňujú darovať vodík alebo elektróny, a tak zachytávať superoxidový anión (•O2-) a H2O2. Kvercetín je považovaný za vynikajúci antioxidant zachytávajúci voľné radikály [101]. Querce cín by mohol generovať semichinónový radikál a H2O2 reakciou s •O2-, pričom by tiež mohol znižovať hladiny H2O2 v prítomnosti peroxidáz a udržiavať bunky v bezpečí pred poškodením H2O2 [64]. Semichinón je jedným z potenciálne škodlivých reaktívnych oxidačných produktov a vykonáva druhú oxidačnú reakciu s Que, čím vzniká ďalší chinón (Que-Quinone; QQ) [64]. QQ je považovaný za vinníka peroxidácie lipidov, ako aj poškodenia proteínov a DNA s vyššou afinitou k reakcii s lipidmi, proteínmi a DNA [64, 102]. QQ s vysokou reaktivitou voči tiolom by mohol arylovať proteínové tioly, čím by narušil niekoľko životne dôležitých enzýmov; generuje však relatívne stabilné adukty oxidované glutatiónom (GSH) vrátane 8-glutationyl-kvercetínu (8-GSQ), 6-glutationyl-kvercetínu (6-GSQ) a 2 ′-glutationyl-kvercetín (2'-GSQ), keď existuje znížený GSH [103, 104]; táto reakcia je reverzibilná a adukty glutationyl-kvercetínu sa môžu neustále disociovať na QQ a GSH [105]. V dôsledku toho, vysoké koncentrácie GSH v bunkách, oxidovaný kvercetín tvorí GSQ reakciou s GSH, čím sa neutralizuje toxicita QQ. Oxidovaný kvercetín však reaguje s proteínovými tiolmi, zatiaľ čo v bunkách existujú nižšie koncentrácie GSH, čo ukazuje na prooxidačný účinok kvercetínu [105, 106]. Preto koncentrácia GSH v bunkách určuje, či antioxidačný účinok kvercetínu môže prevážiť nad jeho prooxidačným účinkom. Vysoké hladiny GSH skutočne obmedzujú cytotoxicitu kvercetínu a umožňujú mu prejaviť svoju antioxidačnú aktivitu, ale nie prooxidačnú aktivitu [107]. Okrem toho sa ukázalo, že kvercetín indukuje syntézu GSH [108, 109]. Okrem toho kvercetín tiež vykazuje antioxidačnú aktivitu aktiváciou jadrového faktora erytroidného 2-faktora 2 (Nrf2), ako aj jeho následných cieľov, ktoré sú životne dôležité pre udržanie bunkovej redoxnej hemostázy [110, 111].

4.1.4. Vplyv na epitelový-mezenchymálny prechod (EMT). Fyziologický proces, prechod z epitelu na mezenchym (EMT), má kľúčovú funkciu v embryonálnom vývoji cicavcov a v rovnováhe buniek a tkanív; má však tiež dôležitú úlohu pri tumorigenéze a progresii tumoru [112]. Počas EMT prechádzajú epitelové bunky niektorými zmenami vrátane straty bunkovej polarity, deaktivácie spojení medzi bunkami a adhezívnych spojení a získania penetračných a migračných schopností [113, 114]. EMT možno monitorovať proteínovými markermi, vrátane E- a N-kadherínu, slimáka a vimentínu [114, 115]. Okrem toho sa MMP úzko súvisiace s EMT nedávno zaviedli ako markery EMT a ako predisponujúci faktor k nemu, ktorý poskytuje vhodné podmienky pre infiltráciu nádoru a metastázy degradáciou extracelulárnej matrice (ECM) a bazálnej membrány (BM) v blízkosti exteriéru nádoru [116 117]. Vplyv kvercetínu na EMT v PC bunkách bol skúmaný niekoľkými štúdiami. V jednej štúdii sa ukázalo, že liečba kvercetínom by mohla znížiť sekréciu EMT a MMP v PATU{16}} PC bunkovej línii [91]. Kvercetín znížil úroveň expresie mRNA a proteínov N-kadherínu, slimáka, Vimentinu Zeb1, Twist a slimáka, čo naznačuje potenciál kvercetínu zvrátiť proces EMT; zvýšil však expresiu E-kadherínu [91]. Kvercetín tiež inhiboval expresiu proteínov MMP2 a MMP7 [91]. Okrem toho sa ukázalo, že kvercetín má inhibičné účinky na EMT, inváziu a metastázy v bunkách PC prostredníctvom potlačenia signálnej dráhy STAT-3 [91]. Ďalšia štúdia ukázala, že kvercetín potláčal EMT potlačením signálnych dráh SHH a TGF-/Smad, ktoré sa podieľajú na podpore EMT indukciou expresií Zeb2 a Snail1 [87]. Kvercetín znížil expresiu génov Vim (kódujúci vimentín) a Acta2 (kódujúci -SMA) a zvýšil expresiu génu Cdh1 (kódujúci E-kadherín) v bunkách PANC-1 a Patu8988; po liečbe kvercetínom boli znížené hladiny proteínov kolagénu typu I, N-kadherínu, -SMA a vimentínu; avšak hladina proteínu E-kadherínu bola v bunkách zvýšená [87]. Quer cetin znížil expresiu TGF- 1 a expresiu EMT-TF (transkripčné faktory indukujúce EMT) Snail1 a Zeb2 [87]. EMT-TF (Snail1 a Zeb2) sú kľúčovým downstream cieľom signálnej dráhy TGF- 1/Smad2/3 potláčajúcej expresiu E kadherínu [118, 119]. Okrem toho bola kvercetínom potlačená aj jadrová translokácia a fosforylácia Smad2 a Smad3 [87]. Bolo publikované, že po aktivácii TGF- 1 a vytvorení heteromérnych komplexov s Smad4 sa Smad2 a Smad3 translokujú do jadra a indukujú expresiu EMT-TF [120]. Tiež sa ukázalo, že kvercetín môže inhibovať EMT v kmeňových bunkách PC potlačením expresie N-kadherínu [5]. Kvercetín znížil expresiu Twist2, proteínu zapojeného do EMT, v kmeňových bunkách PC [121], čo naznačuje inhibíciu EMT kvercetínom [122].

4.1.5. Vplyv na chemosenzitivitu. Vďaka zlepšenej účinnosti v kombinácii s inými diétnymi látkami bol kvercetín skúmaný ako sľubné adjuvans na zvýšenie účinnosti mnohých chemoterapeutík [122, 123]. Lan, Chen, Kuo, Lu a Yen [90] ukázali, že kvercetín môže znižovať životaschopnosť buniek, podporovať autofágiu a zvyšovať apoptózu potlačením receptorov pre koncové produkty pokročilej glykácie (RAGE) v GMC-rezistentných PC bunkách s väčším dopadom raz. sprevádzané GMC. Výsledky odhalili, že umlčanie RAGE podporovalo cytotoxicitu indukovanú GMC v bunkách MIA Paca-2 a MIA Paca-2 GEMR prostredníctvom osi PI3K/AKT/mTOR [90]. Pri umlčaní RAGE kvercetín znižoval expresiu RAGE, čo viedlo k zastaveniu bunkového cyklu, apoptóze, autofágii a podporovalo GEM účinnosť v MIA Paca{13}} GEMR bunkách [90], čo navrhovalo kvercetín ako zosilňovač chemoterapeutickej účinnosti liekov proti PC. V ďalšej štúdii kvercetín podporoval apoptózu indukovanú ligandom indukujúcim apoptózu (TRAIL) súvisiacim s faktorom nekrotizujúcim nádory v TRAIL-rezistentných PC bunkách [124] a znižoval expresiu bunkového inhibičného proteínu podobného FLICE (cFLIP), pričom aktivoval c-Jun N -terminálna kináza (JNK), čo vedie k proteazomálnej degradácii cFLIP a nakoniec robí PC bunky náchylnejšie na apoptózu indukovanú TRAIL [124]. Tiež sa uvádza, že kvercetín znižuje životaschopnosť PC bunkových línií vrátane PANC-1, MiaPaCa- 2 a BxPC-3 [125, 126]. Po kombinácii s inými chemoterapeutikami, ako je GMC alebo 5-FU, by kvercetín mohol ovplyvniť účinnosť chemoterapie v závislosti od aplikovaných bunkových línií, a to buď na potlačenie proliferácie rakovinových buniek, alebo bez vplyvu na rakovinové bunky [125, 126]. Borska a spol. [127] naznačili, že kvercetín indukoval apoptózu a potláčal bunkovú proliferáciu v bunkových líniách PC buniek RDB citlivých na daunorubicín EPP85-181P aj rezistentných EPP85-181RDB. Kvercetín mal synergické účinky s daunorubicínom v citlivých aj rezistentných bunkách [127]. Tiež ukázali, že liečba kvercetínom môže znížiť expresiu P-glykoproteínu [128].

5. Záver

Konzumácia jedla v kombinácii s terapeutickými látkami sa považuje za kľúč k úspešnej liečbe niekoľkých chorôb, vrátane rakoviny. Vedci stále viac uvažujú o konvenčných terapiách, ako sú prírodné zložky popri iných terapeutických metódach kvôli ich nižším nákladom a vedľajším účinkom. Konkrétne kvercetín vykazuje protirakovinový účinok proti rakovinovým bunkám PC sprostredkovaním apoptózy, ale nedávne štúdie tiež ukázali, že kvercetín ovplyvňuje rôzne dráhy prenosu signálu na zníženie progresie rakoviny. Kvercetín potláča expresiu signálnych dráh N-kadherínu, MMP-9, STAT-3 a potenciálne inhibuje EMT, inváziu a metastázy. Kvercetín zvyšuje chemosenzitivitu gemcitabínu vrakovina pankreasubuniek prostredníctvom inhibičného účinku na expresiu RAGE. Medzitým má v porovnaní s inými študovanými zlúčeninami širokú dostupnosť, účinnosť a nízku toxicitu, čo z neho robí príťažlivý prostriedok pri liečbe rakoviny. Nedávno bol kvercetín zavedený a aplikovaný ako sľubné liečivo pri liečbe rôznych druhov rakoviny samotný alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami. Budúce dobre navrhnuté klinické štúdie sú potrebné, aby pomohli vedcom vyhodnotiť bezpečnosť a potenciál kvercetínu proti PC.

Parina Asgharian,1,2 Abbas Pirpour Tazehkand,3 Saiedeh Razi Soofiyani,4,5 Kamran Hosseini,6,7 Miquel Martorell ,8 Vahideh Tarhriz ,5 Hossein Ahangari ,9 Natália Cruz-Martins , 10,11,12 Javad Sharifi-R , 13 Zainab M. Almarhoon , 14 Alibek Ydyrys, 15 Ablaikhanova Nurzhanyat, 16 Arailym Yessenbekova, 16 a William C. Cho 17
1 Centrum pre aplikovaný výskum liekov, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Irán
2 Katedra farmakognózie, Farmaceutická fakulta, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Irán
3 Ústav biochémie a klinických laboratórií, Lekárska fakulta, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Irán
4 Jednotka vývoja klinického výskumu Sina Vzdelávacie, výskumné a liečebné centrum, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Irán
5 Výskumné centrum molekulárnej medicíny, Biomedicínsky inštitút, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Irán
6 Študentský výskumný výbor, Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Irán
7 Katedra molekulárnej medicíny, Fakulta pokročilých lekárskych vied a technológií, Univerzita lekárskych vied v Shiraze, Shiraz, Irán
8 Katedra výživy a dietetiky, Farmaceutická fakulta a Centrum zdravého života, Univerzita v Concepción, 4070386 Concepción, Čile
9 Katedra potravinárstva a technológie, Fakulta výživy a potravinárstva, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Irán
10Katedra biomedicíny, Lekárska fakulta, Univerzita v Porte, Alameda Prof. Hernâni Monteiro, Porto, Portugalsko 11Inštitút pre výskum a inovácie v zdravotníctve (i3S), Univerzita v Porte, Porto, Portugalsko
12Inštitút výskumu a pokročilého vzdelávania v zdravotníckych vedách a technológiách (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585-116 Gandra PRD, Portugalsko
13Facultad de Medicina, Universidad del Azuay, Cuenca, Ekvádor
14Katedra chémie, College of Science, Univerzita kráľa Sauda, ​​PO Box 2455, Rijád 11451, Saudská Arábia
15Centrum biomedicínskeho výskumu, Al-Farabi Kazakh National University, Al-Farabi Av. 71, 050040 Almaty, Kazachstan
16Katedra biofyziky, biomedicíny a neurovedy, Al-Farabi Kazakh National University, Al-Farabi Av. 71, 050040 Almaty, Kazachstan
17Oddelenie klinickej onkológie, Queen Elizabeth Hospital, Kowloon, Hong Kong, Čína

Korešpondenciu treba adresovať Vahideh Tarhriz; t.tarhriz@yahoo.com, Hossein Ahangari; ahangaryhossein.tbzmed73@gmail.com, Javad Sharifi-Rad; javad.sharififirad@gmail.com a William C. Cho; chocs@ha.org.hk
Prijaté 8. júla 2021; Revidované 9. septembra 2021; Prijaté 16. októbra 2021; Zverejnené 3. novembra 2021
Akademický redaktor: Felipe L. de Oliveira
Copyright © 2021 Parina Asgharian et al. Toto je článok s otvoreným prístupom distribuovaný pod licenciou Creative Commons Attribution License, ktorá umožňuje neobmedzené používanie, distribúciu a reprodukciu na akomkoľvek médiu za predpokladu, že pôvodné dielo je správne citované.

Dostupnosť údajov

Údaje použité na podporu zistení tejto štúdie sú na požiadanie k dispozícii od príslušného autora.

Konflikt záujmov

Autori nedeklarujú žiadne konkurenčné záujmy.

Príspevky autorov

Parina Asgharian a Abbas Pirpour Tazehkand prispeli k tejto práci rovnakým dielom.

Poďakovanie

Autori uznávajú Výskumné centrum molekulárnej medicíny, Inštitút biomedicíny, Tabriz University of Medical Sciences, a Clinical Research Development Unit of Sina Educational, Research and Treatment Center, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Irán. Túto prácu podporila a financovala Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Irán (číslo grantu: 68344).

Referencie

[1] JD Mizrahi, R. Surana, JW Valle a RT Shroffff, "Rakovina pankreasu," The Lancet, zv. 395, č. 10242, s. 2008 – 2020, 2020.
[2] F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre a A. Jemal, "Globálna štatistika rakoviny 2018: GLOBOCAN odhady výskytu a úmrtnosti na celom svete pre 36 druhov rakoviny v 185 krajinách," CA: a Cancer Journal for Clinicians, roč. 68, č. 6, s. 394–424, 2018.
[3] RL Siegel, KD Miller a A. Jemal, "Cancer statistics, 2016," CA: a Cancer Journal for Clinicians, vol. 66, č. 1, s. 7–30, 2016.
[4] A. Scarpa, FX Real a C. Luchini, "Genetická nesúvislosť súbežne sa vyskytujúcich adenokarcinómov pankreasu a IPMN spochybňujú súčasné názory na klinickú liečbu," Gut, zv. 67, č. 9, s. 1561–1563, 2018.
[5] M. Hoca, E. Becer, H. Kabadayı, S. Yücecan a HS Vatansever, "Účinok resveratrolu a kvercetínu na epiteliálny-mezenchymálny prechod v kmeňových bunkách rakoviny pankreasu," Nutrition and Cancer, zv. 72, č. 7, s. 1231–1242, 2020.
[6] A. Vafadar, Z. Shabaninejad, A. Movahedpour a kol., "Kvercetín a rakovina: nové poznatky o jeho terapeutických účinkoch na bunky rakoviny vaječníkov," Cell & Bioscience, zv. 10, s. 1 – 17, 2020.
[7] SM Nabavi, D. Šamec, M. Tomczyk a kol., "Flavonoidové biosyntetické dráhy v rastlinách: všestranné ciele pre metabolické inžinierstvo," Biotechnology Advances, vol. 38, s. 107316, 2020.
[8] A. Scarano, M. Chieppa a A. Santino, "Pohľad na biodiverzitu flavonoidov v záhradníckych plodinách: farebná baňa s nutričnými výhodami," Plants, vol. 7, č. 4, str. 98, 2018.
[9] A. Durazzo, M. Lucarini, EB Souto a kol., "Polyfenoly: stručný prehľad o chémii, výskyte a ľudskom zdraví," Phytotherapy Research, zv. 33, č. 9, s. 2221–2243, 2019.
[10] DM Kopustinskiene, V. Jakstas, A. Savickas a J. Bernatoniene, "Flavonoidy ako protirakovinové činidlá," Nutrients, zv. 12, č. 2, str. 457, 2020.
[11] WM Dabeek a MV Marra, "Diétny kvercetín a kaempferol: biologická dostupnosť a potenciálna kardiovaskulárna bioaktivita u ľudí," Nutrients, vol. 11, č. 10, str. 2288, 2019.
[12] A. Davoodvandi, M. Shabani Varkani, CC Clark a S. Jafarnejad, "Quercetin as an anticancer agent: focus on esophageal cancer," Journal of Food Biochemistry, zv. 44, č. 9, článok e13374, 2020.
[13] B. Salehi, L. Machin, L. Monzote a kol., "Terapeutický potenciál kvercetínu: nové poznatky a perspektívy pre ľudské zdravie," ACS Omega, zv. 5, č. 20, s. 11849–11872, 2020.
[14] SR Soofifiyani, K. Hosseini, H. Forouhandeh a kol., "Kvercetín ako nový terapeutický prístup pre lymfóm," Oxidative Medicine and Cellular Longevity, zv. 2021, 15 strán, 2021.
[15] R. Shafabakhsh a Z. Asemi, "Kvercetín: prírodná zlúčenina na liečbu rakoviny vaječníkov," Journal of ovarian research, vol. 12, č. 1, s. 1–9, 2019.
[16] S. Bhagat, M. Rathore, S. Kachhwaha a HK Sharma, "Fytochemický skríning, stanovenie celkového obsahu fenolov, celkového obsahu flavonoidov a kvantitatívny odhad rutínu a kvercetínu pomocou RP-HPLC v plodoch Capparis decidua ( Forsk.) Edgew. Ind. J. Pure app," Biosci, zv. 9, s. 254 – 261, 2021.
[17] Y. Zeng, Y. Li, J. Yang a kol., "Terapeutická úloha funkčných komponentov v aliách na prevenciu chronických chorôb u ľudí," Evidence-based Complementary and Alternative Medicine, zv. 2017, 13 strán, 2017.
[18] M. Górecki a E. Hallmann, "Obsah antioxidantov v káve a jej in vitro aktivita ako vplyv spôsobu jej výroby a doby praženia a varenia," Antioxidants, zv. 9, č. 4, str. 308, 2020.
[19] AMO Amoussa, L. Zhang, C. Lagnika a kol., "Vplyv metód predhrievania a sušenia na pyridoxín, fenolové zlúčeniny, kyseliny ginkgolové a antioxidačnú kapacitu orechov Ginkgo biloba," Journal of Food Science, zv. 86, č. 9, s. 4197–4208, 2021.
[20] M. Harwood, B. Danielewska-Nikiel, J. Borzelleca, G. Flamm, G. Williams a T. Lines, "Kritický prehľad údajov týkajúcich sa bezpečnosti kvercetínu a nedostatok dôkazov o {{ 2}}in vivo_ toxicita vrátane nedostatku genotoxických/karcinogénnych vlastností,“ Food and Chemical Toxicology, zv. 45, č. 11, s. 2179–2205, 2007. [21] RS Mateos a KC Conlon, "Rakovina pankreasu," Surgery (Oxford), zv. 34, č. 6, s. 282–291, 2016.
[22] CE DeSantis, J. Ma, A. Goding Sauer, LA Newman a A. Jemal, „Štatistika rakoviny prsníka, 2017, rasová disparita v úmrtnosti podľa štátu,“ CA: a Cancer Journal for Clinicians, vol. 67, č. 6, s. 439–448, 2017.
[23] L. Rahib, BD Smith, R. Aizenberg, AB Rosenzweig, JM Fleshman a LM Matrisian, "Projektovanie výskytu rakoviny a úmrtí do roku 2030: neočakávaná záťaž rakoviny štítnej žľazy, pečene a pankreasu v Spojených štátoch." Cancer Research, roč. 74, č. 11, s. 2913–2921, 2014.

[24] M. Hidalgo, "Pancreatic cancer," New England Journal of Medicine, zv. 362, č. 17, s. 1605–1617, 2010.
[25] P. Maisonneuve, "Epidemiológia a záťaž rakoviny pankreasu," La Presse Médicale, zv. 48, č. 3, s. e113–e123, 2019.
[26] P. Ramakrishnan, WM Loh, SC Gopinath a kol., "Selektívne fytochemikálie zacielené na pankreatické hviezdicové bunky ako nové antifibrotické činidlá pre chronickú pankreatitídu a rakovinu pankreasu," Acta Pharmaceutica Sinica B, zv. 10, č. 3, s. 399 – 413, 2020.
[27] J. Huang, V. Lok, CH Ngai a kol., "Celosvetové zaťaženie, rizikové faktory a trendy v rakovine pankreasu," Gastroenterology, zv. 160, č. 3, s. 744–754, 2021. [28] S. Shore, M. Raraty, P. Ghaneh a J. Neoptolemos, "Chemotherapy for pancreatic cancer," Alimentary Pharmacology & Therapeutics, zv. 18, č. 11-12, s. 1049 – 1069, 2003.
[29] SR Boreddy a SK Srivastava, "Chemoprevencia rakoviny pankreasu fytochemikáliami", Cancer Letters, zv. 334, č. 1, s. 86–94, 2013.
[30] MM Manson, "Prevencia rakoviny - potenciál stravy modulovať molekulárnu signalizáciu," Trends in Molecular Medicine, zv. 9, č. 1, s. 11–18, 2003.
[31] P. Knekt, J. Kumpulainen, R. Järvinen a kol., "Príjem flavonoidov a riziko chronických chorôb," The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 76, č. 3, s. 560–568, 2002.
[32] Y. Bagheri, A. Barati, S. Nouraei a kol., "Porovnávacia štúdia žalúdočnej sondy a intraperitoneálneho podávania gama oryzanolu pri zmierňovaní/utlmení na potkanom zvieracom modeli renálnej ischémie/reperfúzneho poškodenia vyvolaného poranením," iránsky Journal of Basic Medical Sciences, roč. 24, str. 175, 2021.
[33] NJ Temple, T. Wilson a DR Jacobs Jr., Nutričné ​​zdravie: Stratégie prevencie chorôb, Springer Science & Business Media, 2012.
[34] RH Liu, "Zdravotné prínosy ovocia a zeleniny pochádzajú z aditívnych a synergických kombinácií fytochemikálií," The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 78, č. 3, s. 517S–520S, 2003.
[35] JM Pezzuto, "Plant-derived anticancer agents," Biochemical Pharmacology, zv. 53, č. 2, s. 121–133, 1997.
[36] BB Aggarwal, AB Kunnumakkara, KB Harikumar, ST Tharakan, B. Sung a P. Anand, "Potenciál fytochemikálií odvodených od korenia na prevenciu rakoviny," Planta Medica, zv. 74, č. 13, s. 1560–1569, 2008.
[37] Y.-J. Surh, "Chemoprevencia rakoviny pomocou diétnych fytochemikálií," Nature Reviews Cancer, zv. 3, č. 10, s. 768 – 780, 2003.
[38] DR Mans, AB Da Rocha a G. Schwartsmann, "Objav a vývoj protirakovinových liekov v Brazílii: cielený zber rastlín ako racionálna stratégia na získanie kandidátskych protirakovinových zlúčenín," The Oncologist, zv. 5, č. 3, s. 185–198, 2000.
[39] J. Wang, R. Zhu, D. Sun a kol., "Intracelulárne vychytávanie tuhých lipidových nanočastíc naplnených kurkumínom vykazuje protizápalové aktivity lepšie ako kurkumín prostredníctvom signálnej dráhy NF-κB," Journal of Biomedical Nanotechnology, zv. 11, č. 3, s. 403–415, 2015.
[40] S. Fazel Nabavi, R. Thiagarajan, L. Rastrelli a kol., "Kurkumín: prírodný produkt na diabetes a jeho komplikácie," Current Topics in Medicinal Chemistry, zv. 15, č. 23, s. 2445–2455, 2015.