Terapeutický potenciál izoflavónov s dôrazom na daidzein

Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPre viac informácií

1 Oddelenie farmaceutickej starostlivosti, Ministerstvo národnej gardy – zdravotné záležitosti, Rijád, Saudská Arábia
2 Výskumné centrum fytochémie, Univerzita lekárskych vied Shahida Beheshtiho, Teherán, Irán
3 Departamento de Ciencias Básicas, Facultad de Ciencias, Universidad Santo Tomas, Čile
4 Centrum molekulárnej biológie a farmakogenetiky, vedecké a technologické jadro biozdrojov, Universidad de La Frontera, Temuco 4811230, Čile
5 Katedra environmentálnej biotechnológie, Technická univerzita v Lodži, Wolczanska 171/173, 90-924 Lodž, Poľsko
6 Amrit Campus, Tribhuvan University, Káthmandu, Nepál
7 Oddelenie východnej medicíny a chirurgie, Riaditeľstvo lekárskych vied, GC University Faisalabad, Pakistan
8 Inštitút zdravotného manažmentu, Dow University of Health Sciences, Karáčí, Pakistan
9 Katedra výživy a dietetiky, Farmaceutická fakulta a Centrum zdravého života, Univerzita v Concepción, 4070386 Concepción, Čile
10Translačný výskum starnutia a dlhovekosti (skupina TRIAL), Inštitút pre výskum zdravia na Baleárskych ostrovoch (IdISBA), 07122 Palma, Španielsko
11Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional (GMOT), Institut Universitari d'Investigació en Ciències de la Salut (IUNICS), Universitat de les Illes Balears (UIB), Instituto de Investigación Sanitaria Illes Balears (IdISBa), 07122, Palmapart, Španielsko Prírodovedecká fakulta, Univerzita Sivas Cumhuriyet, 58140 Sivas, Turecko
13Aplikačné a výskumné centrum pre vývoj včelárstva, Univerzita Sivas Cumhuriyet, 58140 Sivas, Turecko
14Lekárska fakulta, Univerzita v Porte, Alameda Profesor Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugalsko
15Inštitút pre výskum a inovácie v zdravotníctve (i3S), Univerzita v Porte, 4200-135 Porto, Portugalsko
16Inštitút výskumu a pokročilého vzdelávania v zdravotníckych vedách a technológiách (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585- 116 Gandra, PRD, Portugalsko 17Katedra molekulárnej biológie a genetiky, Fakulta vedy a umenia, Univerzita Bingol, Bingol 1200 , Turecko 18 Divízia chemického a biochemického spracovania, ICAR – Centrálny inštitút pre výskum technológie bavlny, Mumbai 400019, India 19 Oddelenie klinickej onkológie, Nemocnica kráľovnej Alžbety, Kowloon, Hong Kong

Ak chcete vedieť viac, kliknite sem

Úvod

Nutraceutiká obsahujú selektívne kombinácie špecifických bioaktívnych zložiek rastlinného pôvodu s renomovanými liečivými vlastnosťami, ktoré zabraňujú chorobám a/alebo zlepšujú zdravie. Takéto zlúčeniny zahŕňajú polyfenoly, karotenoidy,flavonoidy,izoflavonoidy, terpenoidy, glukozinoláty, fytoestrogény a fytosteroly. Štúdie o týchto fytochemikáliách tiež preukázali pozitívne farmakologické účinky na ľudské zdravie [1]. Čo sa týka rastlinných zdrojov bohatých na fytochemikálie a čo sa týka zdrojov izoflavonoidov, sója a iné strukoviny sú hlavnými zdrojmi aktívnych izoflavónov genisteínu a daidzeínu [2]. Daidzein [7-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)-4H-1-benzopyrán-4-ón] (obrázok 1) je prirodzene sa vyskytujúci fytoestrogén zapadajúci do kategórie nesteroidných estrogénov [3] s mnohými farmakologickými aktivitami, ako je antihemolytický, antioxidačný , aprotizápalovéčinnosti [4, 5]. Daidzeín možno nájsť v potravinových produktoch získaných zo sóje, ako sú dojčenská výživa na báze sóje, sójová múka, textúrovaný sójový proteín, sójové proteínové izoláty, tofu, tempeh a miso. Okrem toho sa sójová múka používa na obohatenie iných múk, vrátane pšenice, ryže a kukurice. Obsah daidzeínu v týchto produktoch je dosť variabilný, tj množstvo daidzeínu je 22 mg v pol šálke miso, 15 mg v 3 unciách tempehu, 8 mg v 3 unciach tofu a 7 mg v jednej šálke sójového mlieka. [6]. Chemická štruktúra daidzeínu je analogická cicavčím estrogénom, čo z neho robí sľubného kandidáta na dvojaký účel nahradením/bránením takýchto hormónov a ich zodpovedajúcich receptorov. Daidzeín by teda mohol byť terapeutickou stratégiou pre zdravotné stavy závislé od estrogénu, ako je rakovina prsníka [7] a prostaty [8], cukrovka, osteoporóza a kardiovaskulárne ochorenia (CVD) [9]. Daidzeín má však aj iné biologické aktivity nezávislé na estrogénovom receptore (ER-), napríklad schopnosť znižovať oxidačné poškodenie, regulovať imunitnú reakciu [10] a indukovaťapoptóza, priamo spojené s ich protirakovinovými účinkami [11]. Takéto aktivity spolu s minimálnymi vlastnosťami toxicity teda robia z daidzeínu provizórnu zlúčeninu na navrhovanie liekov. V tomto zmysle je tento prehľad zameraný na poskytnutie hĺbkového prehľadu o potenciálnom použití daidzeínu na prevenciu alebo liečbu niektorých zaťažujúcich stavov ľudského zdravia. Najprv sa zameriame na farmakodynamiku zeínu a súčasné obmedzenia jeho použitia. Potom stručne opíšeme niektoré navrhované mechanizmy účinku a nakoniec zhodnotíme jeho dôsledky na ľudské zdravie, pričom ukážeme najnovší výskum v tejto oblasti, konkrétne so zameraním na jeho schopnosť zmierniť postmenopauzálne symptómy a jeho potenciálne protirakovinové vlastnosti a vlastnosti proti starnutiu.

Farmakodynamika Daidzeinu

Daidzeín sa nachádza prevažne v sóji a mnohých nefermentovaných potravinách nielen vo forme daidzínu, glykozidového konjugátu [12, 13], ale aj ako acetylglykozid a aglykón [14]. Daidzín sa priamo neabsorbuje v čreve a namiesto toho sa musí hydrolyzovať na aglykónovú formu daidzeínu [15] pomocou glukozidáz v tenkom čreve [16]. Aglykónová forma je buď absorbovaná alebo metabolizovaná na rôzne typy metabolitov ľudskými črevnými baktériami, vrátane dihydrodaid zeínu [15], ekvolu a O-desmetylangolensínu (O-DMA, metabolit bez estrogénovej aktivity) (obrázok 2) [17]. . Táto črevná biotransformácia sa uskutočňuje prostredníctvom niekoľkých reakcií, ako je redukcia, metylácia a demetylácia, hydroxylácia a štiepenie C-kruhu [18]. Absorbovaný aglykón sa metabolizuje hlavne na glukuronidované deriváty a v menšej miere na sulfátované konjugáty enzýmami fázy I a II [19–21]. Potom sa tieto metabolity môžu ďalej metabolizovať v pečeni alebo sa môžu vylučovať do žlče a recyklovať [22]. Nakoniec neabsorbovaný daidzeín aj biliárne deriváty, ktoré sa dostanú do hrubého čreva, podliehajú dekonjugácii bakteriálnymi enzýmami a potom sú reabsorbované alebo metabolizované [18, 22–25]. Štúdie o absorpcii, biologickej dostupnosti, distribúcii a vylučovaní daidzeínu sú stále obmedzené [15, 26, 27], pričom doteraz získané údaje odhaľujú výskyt malého vrcholu v plazme približne 1 hodinu po požití, pričom daidzeín sa absorbuje v tenkom čreve [28]. Väčší vrchol sa objaví po 5-8 h, z recyklácie konjugátov a absorpcie hrubého čreva. Je zaujímavé, že daidzeín sa v plazme nachádza väčšinou v konjugovanej forme a malá časť vo forme aglykónu [29]. Klinická štúdia ukázala, že požitie daidzeínu vo forme glukozidu má za následok vyššiu biologickú dostupnosť ako konzumácia formy aglykónu [30], zatiaľ čo predchádzajúca štúdia ukázala opačné údaje [31]. Tieto kontroverzné výsledky možno vysvetliť rozdielmi v typeglykozidyalebo vplyv iných izoflavónov na ich metabolizmus [32]. Bez ohľadu na tieto štúdie sa zdá, že daidzeín dosahuje maximálnu koncentráciu v plazme približne 7 hodín po požití [33], čo sa zdá byť priamo spojené s jeho komplexným absorpčným procesom. Nakoniec štúdia Setchella et al. [33] naznačili, že takmer všetok daidzeín sa rýchlo absorbuje a metabolizuje, pretože vylučovanie stolicou a močom bolo minimálne, hoci až 30 percent príjmu daidzeínu sa dá získať močom. Pokiaľ ide o biologickú aktivitu daidzeínu, ako aj iných izoflavónov, je vysoko závislá od ich biotransformácie a boli zaznamenané obrovské rozdiely v metabolizme daidzeínu medzi ľuďmi, potkanmi a myšami, čo naznačuje, že nie všetky výskumné štúdie týkajúce sa daidzeínu a jeho účinkov Oxidačné Medicína a bunková dlhovekosť.

možno extrapolovať na ľudí. U ľudí sú glukuronidy hlavnými metabolitmi fázy II v plazme a podiel plazmatického daidzeínu a iných aglykónov (0.5-1,3 percenta) je v porovnaní s inými zvieratami výrazne nízky [21]. Bolo popísaných niekoľko faktorov, ako je vek, pohlavie alebo strava, ktoré ovplyvňujú biologickú dostupnosť izoflavónov u ľudí. Napríklad hlavným zdrojom izoflavónov medzi ázijskou populáciou sú fermentované sójové produkty, ktoré obsahujú izoflavóny vo forme aglykónov a môžu sa priamo absorbovať. Na druhej strane v západnej strave sú hlavným zdrojom varené sójové bôby, sójové mlieko a rastlinné bielkoviny, ktoré obsahujú glukozidovú formu [34]. Je zaujímavé, že zvýšený príjem daidzeínu alebo jeho predĺžená konzumácia zrejme nemení jeho biologickú dostupnosť alebo farmakokinetiku (Setchell, Faughnan, Avades, Zimmer-Nechemias, Brown, Wolfe, Brashear, Desai, Oldfield, Botting a [3]). Ďalším dôležitým faktorom, ktorý určuje biologickú dostupnosť daidzeínu, sú rôzne použité potravinové matrice [26, 35]. Prípadová štúdia a kol. [36] ukázali, že absorpcia daidzeínu je rýchlejšia pri konzumácii sójového mlieka s glukozidovými konjugátmi ako v pevnej sójovej potrave, s významným rozdielom 2 h. Ďalšia štúdia zistila, že nerozpustná vláknina, ako je inulín, môže zvýšiť absorpciu daidzeínu [37, 38], čiastočne v dôsledku stimulácie rastu baktérií [9]. Existuje však kľúčový aspekt metabolizmu daidzeínu, ktorý je potrebné vziať do úvahy pri skúmaní jeho potenciálnych výhod. Plazmatické hladiny dobre nekorelujú s koncentráciou, ktorá môže účinne dosiahnuť rôzne tkanivá. V skutočnosti kvantifikácia izoflavónov a ich derivátov v ľudských tkanivách nie je zvyčajne stanovená a môže sa do značnej miery líšiť [24]. Napríklad u ľudí sa hladiny ekvolu pohybujú medzi 22 a 36 nmol/kg v tukovom tkanive prsníka a 456-559 nmol/kg v tkanive žliaz [23, 39]. Tieto komplexné farmakokinetické vlastnosti daidzeínu spolu s ich nerozpustnosťou vo vode a oleji zablokovali ich použitie ako veľmi bežnej zlúčeniny v medicíne alebo ako nutraceutika. Bolo teda vyvinutých niekoľko stratégií na zvýšenie biologickej dostupnosti daidzeínu, vrátane emulgačných formulácií alebo enkapsulácie s cyklodextrínmi [9]. Napríklad Peng a kol. [40] navrhli deriváty rozpustné v tukoch esterifikáciou kyseliny sulfónovej a uviedli, že tieto sú schopné zlepšiť tak absorpciu daidzeínu, ako aj jeho biologické aktivity. Vyvíja sa niekoľko techník na modifikáciu prírodných zlúčenín a sú diskutované v iných prehľadoch [41, 42]. Equol (4′,7-izoflflavandiol) je metabolit daidzeínu, ktorý vykazuje najsilnejšiu biologickú aktivitu. Len malé percento svetovej populácie dokáže metabolizovať daidzeín na ekvol črevnými baktériami [43]. Neproducenti ekvolu, ktorých prevalencia u ľudí je medzi 80 a 90 percentami, premieňajú veľkú časť daidzeínu na O-DMA [18]. Equol a O-DMA sú pravdepodobne produkované rôznymi bakteriálnymi taxónmi. Lu a Anderson [44] zdokumentovali, že len 30 percent ich študovanej populácie malo po podaní sóje v moči konjugáty ekvolu a neboli zaznamenané žiadne rozdiely týkajúce sa typu stravy. Okrem toho predĺžený príjem sóje viedol k schopnosti produkovať equol u malej časti žien, ktoré equol neprodukovali. V tomto ohľade sú niektoré známe faktory, ktoré obmedzujú schopnosť produkovať equol, etnicita a stravovacie návyky [18]. Napríklad až 50-70 percent ázijskej populácie sú rovnocenní výrobcovia v porovnaní s iba 20-30 percentami západných jednotlivcov [45]. Brown a kol. [46] navrhli, že schopnosť produkovať equol sa rozvíja počas prvých rokov života a zdá sa, že súvisí so zložením stravy v prvých rokoch, keďže pozorovali, že dojčené deti vykazovali najnižšie percento producentov equolu. Niektoré ďalšie štúdie sa pokúsili zlepšiť produkciu equolu úpravou stravovacích návykov. Napríklad Kruger a kol. [47] analyzovali účinky doplnku izoflavónov s kivi, pričom očakávali zlepšenie produkcie equolu. Prekvapivo suplementácia kivi nemala žiadny vplyv na produkciu ekvolu a v skutočnosti oslabila účinky suplementácie izoflavónov na zníženie hladín lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL) u žien po menopauze. Suplementácia frukto-oligosacharidov tiež nedokázala zvýšiť produkciu ekvolu u postmenopauzálnych japonských žien [48]. Doteraz väčšina bakteriálnych kmeňov produkujúcich equol patrí do čeľade Coriobacteriaceae a zahŕňajú Adlercreut Zia equolifaciens, Asaccharobacter collatates, Enterorhabdus mucosicola a Slackia isolflavonicconvertens a Slackia equolifaciens. Boli identifikované aj ďalšie kmene produkujúce ekvol, menovite druhy Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Pediococcus a Proteus [18]. Zapojenie črevnej mikroflóry do metabolizmu daidzeínu zdôrazňuje dôležitosť analýzy toho, ako strava a konkrétne to, ako môžu sójové produkty ovplyvniť rovnováhu takýchto mikroorganizmov, a pochopenie spúšťačov individuálnych rozdielov [43]. Napríklad nedávna štúdia ukázala, že podávanie izoflavónu nezmenilo počet kópií druhov Coriobacteriaceae vo výkaloch bez ohľadu na stravu [18]. Iino a kol. [49] uviedli, že príjem daidzeínu stúpal s vekom, rovnako ako aj schopnosť produkovať equol. Je zaujímavé, že tak producenti, ako aj neproducenti equolu držali baktérie produkujúce equol, hoci relatívna abundancia 2 druhov, menovite A. related a S. isoflavinonicconvertens, bola výrazne vyššia u producentov equolu.

Farmakologické aktivity Daidzeinu: Dôraz na klinické dôkazy

Epidemiologické údaje naznačujú, že konzumácia izoflavónov môže mať zdravotné výhody a môže znížiť riziko niektorých chorôb súvisiacich s vekom, vrátane osteoporózy, KVO a niekoľkých typov rakoviny, ako aj znížiť symptómy súvisiace s menopauzou [18]. Tabuľka 1 uvádza prehľad rôznych štúdií na ľuďoch, ktoré uvádzajú účinky daidzeínu alebo izoflavónov pri niekoľkých poruchách.

V ázijskej populácii, kde v strave prevládajú sójové produkty, môže byť príjem izoflavónu až 50 mg/deň, zatiaľ čo v západných krajinách je to menej ako 2 mg, aj keď u žien v menopauze môže byť vyšší [109]. Daidzeín ako fytoestrogén môže indukovať svoje účinky prostredníctvom interakcie s ER, pretože má silnú podobnosť s 17- -estradiolom (E2), hlavným ženským pohlavným hormónom. Boli opísané dva podtypy ER, menovite ER a ER, s rôznou distribúciou v tkanivách a afinitou viazania ligandu. ER sa nachádza hlavne v tkanivách prsníka a maternice a je spojená s vyššou proliferáciou buniek. Na druhej strane je ER prevládajúcou izoformou v mozgu, kostiach a krvných cievach a súvisí s diferenciáciou buniek. Na posúdenie celkových účinkov daidzeínu alebo akéhokoľvek iného fytoestrogénu je teda potrebné zvážiť pomer ER/ER, pretože bunková odpoveď sa môže značne líšiť od jedného tkaniva k druhému [110, 111]. Daidzeín aj equol sú agonisty ER a ER s vyššou afinitou k posledne uvedeným a môžu interferovať s ich signálnou dráhou. Boli však opísané aj iné ER-nezávislé signalizačné mechanizmy, vrátane regulácie proteínkinázy, enzymatickej inhibície, modulácie rastových faktorov, antioxidačnej aktivity alebo epigenetických zmien [111]. 3.1. Daidzein a alergie. Hoci je známe, že estrogény regulujú imunitnú odpoveď, epidemiologické štúdie hodnotiace súvislosť medzi izoflavónmi v strave a alergickými poruchami sú stále obmedzené. Miyake a kol. [50] navrhli, že konzumácia sóje a daidzeínu môže znížiť alergickú rinitídu u japonských žien, hoci sa neprejavil žiadny účinok na dávku. Na druhej strane, iné produkty, ako je tofu alebo fermentované sójové bôby, nepreukázali žiadny rozdiel v prevalencii alergickej rinitídy. Treba však brať do úvahy, že sója je silný potravinový alergén, a preto môže byť jej konzumácia pri alergických ochoreniach kontraproduktívna. Smith a kol. [51] hodnotili suplementáciu sójovým izoflavónom u nedostatočne kontrolovaných astmatických pacientov a nezistili žiadne rozdiely vo funkcii pľúc medzi kontrolnými pacientmi a pacientmi so suplementáciou izoflavónmi. 3.2. Účinky daidzeínu na osteoporózu a symptómy menopauzy. Osteoporóza má vysoký výskyt u žien v menopauze, pretože estrogény regulujú metabolizmus kostí a v konečnom dôsledku zabraňujú strate kostnej hmoty. Zníženie estrogénov je teda spojené s vyšším rizikom osteoporózy a ako riešenie na zníženie tohto rizika bola navrhnutá hormonálna substitučná liečba [112]. V tejto súvislosti sa skúmali aj sójové izoflavóny ako prevencia osteoporózy. V skutočnosti suplementácia izoflavónov na 4 a 6 mesiacov v oxidatívnej medicíne a bunkovej dlhovekosti.

Cistanche proti únave

postmenopauzálnych žien viedlo k zvýšeniu kostnej denzity a zlepšeniu biomarkerov kostnej resorpcie a tvorby [52, 53]. Abdi a kol. [57] vo svojom systematickom prehľade uviedli, že izoflavóny môžu zlepšiť zdravie kostí a zabrániť strate minerálnej hustoty u žien v menopauze. Estrogény tiež priamo ovplyvňujú homeostázu vápnika prostredníctvom mechanizmov nezávislých od ER. V skutočnosti bola opísaná korelácia medzi hladinami estradiolu a vápnika a nepriamo korelovaná so zlomeninami spojenými s osteoporózou u ľudí [113]. Nedávno Lu a spol. [54] neuviedli žiadne zmeny hladín vápnika v sére pri užívaní izoflavónových tabliet obsahujúcich 60 mg genisteínu a daidzeínu, 5 dní/týždeň počas 2 rokov. Bola však navrhnutá potenciálna súvislosť medzi vylučovaním daidzeínu močom a hladinami vápnika a chloridov v sére. Pawlowski a kol. [55] ukázali, že liečba 105,23 mg celkových izoflavónov/deň, vrátane genisteínu, daidzeínu a glyciteínu, viedla k zvýšeniu retencie vápnika v kostiach, hoci pri porovnaní producentov a neprodukujúcich ekvolu nebol zaznamenaný žiadny rozdiel. Na druhej strane Nayeem a spol. [56] zistili koreláciu medzi hladinami izoflavónu v moči a zníženou hustotou minerálov u žien s nízkou hladinou vápnika. Niekoľko štúdií analyzovalo účinok daidzeínu a equolu na zníženie symptómov menopauzy u žien, ako sú návaly horúčavy a bolesť svalov a kĺbov [2, 58]. Suplementácia 10 mg equolu 3-krát denne redukovala symptómy ako úzkosť, depresia a únava u postmenopauzálnych žien [59]. Iné štúdie tiež ukázali zlepšenie niektorých symptómov, vrátane frekvencie návalov horúčavy, svalovej stuhnutosti, potenia a funkcie obličiek [58, 60, 63]. Je zaujímavé, že v niekoľkých štúdiách ženy produkujúce equol vykazovali zníženie skóre úzkosti [59] a návalov horúčavy, ako aj potenia a únavy [61] a intenzity návalov horúčavy [62] v porovnaní so ženami, ktoré neprodukovali equol. Iné štúdie však neuviedli žiadne výhody suplementácie daidzeínom alebo izoflavónom pri redukcii symptómov menopauzy [64]. Na vyriešenie takejto kontroverzie sa vykonali niektoré metaanalýzy. Chen a kol. [65] neuviedli žiadne dôkazy o zlepšení v Kuppermanovom indexe, dotazníku o symptómoch menopauzy, u žien liečených fytoestrogénmi. Na základe získaných údajov však autori odhalili, že fytoestrogény zrejme znižujú frekvenciu návalov horúčavy bez akýchkoľvek výrazných vedľajších účinkov. Iná metaanalýza zaznamenala takéto zníženie návalov horúčavy s izoflavónmi, ako aj ďalšie priaznivé účinky na zdravie ciev, hoci neboli schopné zlepšiť urogenitálne symptómy [66]. Celkovo teda tieto kontroverzné výsledky o potenciálnych účinkoch daidzeínu a iných izoflavónov sú pravdepodobne spôsobené nedostatkom štandardizovaných protokolových terapií, pretože sa používajú rôzne dávky, obdobia štúdie, zloženie doplnkov a metódy na určenie výsledkov. Ďalším navrhovaným dôvodom tejto nezrovnalosti vo výsledkoch je, že väčšina štúdií nedokáže odlíšiť producentov ekvolu od neproducentov a určiť hladiny voľného, ​​nekonjugovaného ekvolu, ktorý je pravdepodobne hlavným efektorom [114]. 3.3. Daidzein a rakovina. Miera výskytu a úmrtnosti hormonálne závislých nádorov, ako je rakovina prsníka, prostaty a vaječníkov, je v Ázii podstatne nižšia v porovnaní so západnými krajinami. Táto skutočnosť sa pripisuje vyššej spotrebe sójových izoflavónov v ázijskej populácii, čo zvýšilo záujem o sójové izoflavóny na prevenciu aj liečbu takýchto typov rakoviny [115]. Niektoré problémy sa však ešte musia vyriešiť, ako napríklad biologická dostupnosť týchto zlúčenín v cieľovom tkanive. Väčšina štúdií ukazuje dvojitý účinok izoflavónov na rakovinu v závislosti od ich koncentrácie. Preto je potrebné určiť tkanivovú distribúciu a koncentráciu, aby sme pochopili, či daidzeín alebo iné zlúčeniny môžu mať priaznivé alebo škodlivé účinky na rakovinu [116]. Napríklad Bolca a kol. [23] analyzovali koncentráciu izoflavónov v normálnom prsnom tkanive po diétnej intervencii zvyšujúcej príjem izoflavónov a zistili, že izoflavóny môžu dosiahnuť významné hladiny v prsníkoch, aby vyvolali priaznivý účinok. Niekoľko štúdií in vitro opísalo protirakovinový účinok daidzeínu u rôznych typov nádorov [117–121]. Z opísaných mechanizmov sa uvádza, že daidzeín indukuje apoptózu a zastavenie bunkového cyklu v bunkovej línii rakoviny vaječníkov SKOV3 [122] alebo indukuje epigenetické zmeny in vivo [123]. Okrem toho by daidzeín mohol modulovať expresiu dlhej nekódujúcej RNA (lncRNA) u niektorých typov rakoviny, keďže sa uvádza, že niekoľko izoflavónov sa zameriava na tieto molekuly [124]. Vplyv sóje na karcinogenézu prsníka bol široko hodnotený. Metaanalýza vykonaná Chi a kol. [81] odhalili, že sójové izoflavóny môžu byť spojené s nižším výskytom rakoviny prsníka a že pacienti s ER-negatívnym karcinómom prsníka by mohli profitovať z izoflavónovej suplementácie. Zníženie recidívy karcinómu prsníka bolo opísané pri konzumácii sóje [67] aj pri suplementácii daidzeínom [68] u žien po menopauze. Je zaujímavé, že konzumácia sóje bola tiež spojená so znížením tabuľky 1: Pokračovanie. Farmakologická aktivita Typ štúdie Dávka/typ liečby Výsledky Referencie Žiadne priaznivé účinky na kontrolu glykémie u diabetických pacientov RCT 50 mg daidzeínu/deň, 12, 24 týždňov Žiadne priaznivé účinky na kontrolu glykémie alebo citlivosti na inzulín u pacientov s cukrovkou [107] RCT 10 mg equol /deň, 12 týždňov Možné zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s nadváhou [108] CT: klinická štúdia; LDL: lipoproteín s nízkou hustotou; RCT: randomizovaná kontrolovaná štúdia; SR: systematický prehľad; TC: celkový cholesterol; TG: triglyceridy. 7 Oxidačná medicína a bunková dlhovekosť Expresia HER2/neu a PCNA v nádoroch priamo súvisí s proliferatívnym fenotypom malígneho nádoru [125]. Na druhej strane Shike a spol. [71] opísali génovú signatúru spojenú s vyššou proliferáciou buniek u žien s rakovinou prsníka s doplnkom sójového proteínu, pričom varovali pred možnými kontraproduktívnymi účinkami suplementácie sóje u pacientok s rakovinou prsníka. Napriek tomu Americká asociácia pre výskum rakoviny odporúča konzumáciu sóje u žien, vrátane tých, ktorým bola diagnostikovaná rakovina prsníka [2]. V metaanalýze izoflavóny preukázali nevýznamnú súvislosť so zníženým rizikom rakoviny prsníka, ako aj s jednotlivými zlúčeninami, ako sú genisteín, daidzeín a glyciteín [69]. Konzumácia sójového izoflavónu bola tiež spojená so zníženým rizikom rakoviny endometria [77, 78] a vaječníkov [79, 80]. Iné štúdie však nezistili žiadne účinky podávania sóje na zdravie endometria a rakovinu [72, 73]. V nedávnom prehľade s metaanalýzou autori naznačili, že fytoestrogény môžu zohrávať úlohu pri rakovine prsníka, hoci pri iných rakovinách sú dôkazy príliš obmedzené na to, aby bolo možné vyvodiť tento záver [70]. Výskyt rakoviny prostaty a úmrtnosť sú výrazne vyššie medzi mužmi zo Severnej Ameriky a Európy v porovnaní s mužmi z Ázie. Tento rozdiel sa čiastočne pripisuje schopnosti produkovať equol, ktorá je podstatne vyššia u ázijskej populácie [82]. Niektoré štúdie popísali nižšie riziko rakoviny prostaty pri príjme sójového izoflavónu, hoci pri krátkodobej liečbe neboli pozorované žiadne zmeny hladín prostatického špecifického antigénu (PSA) [2, 8, 74–76, 83, 126–128]. Zhang a kol. [84] uviedli, že zatiaľ čo celkové izoflavóny a equol nekorelovali s rizikom rakoviny prostaty, daidzeín a iné izoflavóny by mohli znížiť riziko vzniku tohto typu rakoviny. Epidemiologické údaje naznačujú, že príjem sóje môže byť prínosom pre iné typy rakoviny. Napríklad podávanie fytoestrogénov môže byť spojené s nižším rizikom kolorektálneho karcinómu [85, 86]. Bolo opísané, že fytoestrogény zvyšujú expresiu ER v normálnej sliznici hrubého čreva u ľudí [129], čo by mohlo vysvetliť ochranu pred týmto typom rakoviny. Keďže však konzumácia sóje je zvyčajne spojená so zdravšou stravou, toto zníženie rizika nemusí byť úplne spôsobené daidzeínom a inými zložkami sóje. Je zaujímavé, že Jiang a spol. [34] zistili, že riziko kolorektálneho karcinómu sa zdá byť znížené podávaním izoflavónu iba v prípade kontroly a nie v kohortových štúdiách. 3.4. Daidzein a kardiovaskulárne choroby. Na zvieracích modeloch bol daidzeín schopný znížiť agregáciu krvných doštičiek a produkciu oxidu dusnatého, čo naznačuje kardioprotektívny účinok [130]. V tomto ohľade sa uvádza, že daidzeín interferuje s dráhou expresie indukovateľnej syntázy oxidu dusnatého (iNOS), čo vedie k downregulácii tohto enzýmu (obrázok 3) [131]. Prvé správy o priaznivom vplyve sójových produktov na ľudské CV boli pred viac ako dvoma desaťročiami, pričom metaanalýza ukázala, že príjem sójových bielkovín znížil hladinu celkového cholesterolu (TC) a cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-). [93]. Zistilo sa, že izoflavóny zvyšujú funkciu endotelu a obmedzujú progresiu aterosklerózy [92], ako aj znižujú krvný tlak, zlepšujú lipidový profil a znižujú oxidačný stres a zápal [132]. Podávanie daidzeínu znížilo iba sérové ​​triglyceridy (TG) a kyselinu močovú, zatiaľ čo zvyšok lipidového profilu a glukóza zostali nezmenené. Je zaujímavé, že účastníci so špecifickým genotypom ER boli tí, ktorí mali z tejto intervencie najväčší úžitok [43]. Okrem toho equol preukázal potenciál ako antiaterogénne činidlo a mohol by zabrániť koronárnej chorobe srdca [45]. Kontroverzné výsledky boli opísané v epidemiologických štúdiách analyzujúcich účinky izoflavónov na ischemickú chorobu srdca. Štúdia Shanghai Women's Health Study [87] a japonská kohortová štúdia [88] uvádzajú inverznú koreláciu medzi srdcovým ochorením a príjmom sóje v strave, zatiaľ čo Singapurská čínska štúdia zdravia [89] a Európska prospektívna štúdia Into Cancer and Nutrition [90] ukázali žiadna asociácia. Zhang a kol. [91] opísali signifikantnú inverznú koreláciu medzi koronárnymi srdcovými chorobami a ekvolom, ale u sójových izoflavónov alebo ich metabolitov neboli uvedené žiadne účinky. Na druhej strane, iná správa naznačila, že prínos pre kardiovaskulárne zdravie je viditeľný len u výrobcov equolu po 6 mesiacoch suplementácie sóje, ale nie pri použití purifikovaného daidzeínu [63]. Nakoniec, metaanalýza vykonaná Glisic et al. [94] analyzovali účinok fytoestrogénu na telesnú hmotnosť a zloženie tela u žien po menopauze. Podávanie fytoestrogénov nespôsobilo žiadne zmeny v týchto parametroch, hoci u účastníkov s už existujúcimi ochoreniami, ako je diabetes alebo hyperlipidémia, došlo k zvýšeniu telesnej hmotnosti. Okrem toho by daidzeín mohol byť spojený s nepriaznivými účinkami na zloženie tela. Miller a kol. [133] navrhli, že črevná mikroflóra by mohla ovplyvniť výskyt obezity, keďže uviedli, že peri- aj postmenopauzálne ženy, ktoré neprodukovali metabolit O DMA, vykazovali vyššiu mieru nadváhy a obezity. 3.5. Účinky Daidzeinu na starnutie a kognitívne aktivity. Starnutie je zvyčajne spojené s poklesom svalovej hmoty a sily. Thomson a kol. [95] analyzovali účinky príjmu sóje na tréningový odpor u starších dospelých. Je zaujímavé, že uviedli, že účastníci suplementácie sójovými proteínmi nezískali toľko svalovej sily v porovnaní s dospelými s pravidelným príjmom bielkovín alebo mliečnych bielkovín. Na druhej strane Orsatti a spol. [96] zaznamenali významný nárast svalovej sily po 16 týždňoch tréningového odporu a suplementácie sójou u žien po menopauze. Ďalším charakteristickým znakom starnutia je mierny kognitívny pokles, pokiaľ ide o učenie, pamäť a vnímanie. Výskyt neurodegeneratívnych ochorení a demencie rýchlo rastie aj u staršej populácie. Niektoré štúdie navrhli estrogénovú terapiu ako liečbu na zlepšenie pamäti a prevenciu Alzheimerovej choroby u žien po menopauze [134]. Podávanie izoflavónov môže tiež zlepšiť kognitívne funkcie a pamäť [97–100]. Avšak aj keď bol u myší opísaný ochranný účinok proti Alz-heimerovej chorobe [135], po

analýza účinkov suplementácie izoflavónov u pacientov s Alzheimerovou chorobou, Gleason a kol. [101] dospel k záveru, že neexistujú žiadne významné výhody. Nedávno Hernandez a kol. [136] a Schneider a kol. [102] testovali PhytoSERM počas 12 týždňov u perimenopauzálnych žien, zmes zloženú z genisteínu, daidzeínu a ekvolu. Pri dennej dávke 50 mg účastníci deklarovali zníženie symptómov menopauzy a lepšiu kognitívnu funkciu bez vedľajších účinkov. V tejto súvislosti stále prebiehajú ďalšie štúdie zvyšujúce počet účastníkov a analyzujúce účinky PhytoSERM na pokles kognitívnych funkcií. 3.6. Účinky Daidzeinu na funkciu štítnej žľazy. Daidzeín a iné izoflavóny sú známe enzymatické inhibítory a teoreticky môžu interferovať s funkciou štítnej žľazy, pretože inhibujú štítnu peroxidázu. Vo viacerých štúdiách sa však merala funkcia štítnej žľazy a nezistil sa žiadny osobitný vplyv izoflavónov [103, 137]. Sosvorová a spol. [104] potvrdili, že genisteín aj daidzeín sú cieľmi tyreoidálnej peroxidázy detekciou jódovaných derivátov týchto izoflavónov v ľudskom moči, hoci neboli opísané žiadne účinky na hladiny voľných hormónov štítnej žľazy. Neexistuje teda žiadny dôkaz, že by konzumácia daidzeínu mohla byť škodlivá pre poruchy štítnej žľazy. 3.7. Daidzein a diabetes. izoflavóny boli tiež študované na liečbu cukrovky. Je zaujímavé, že tieto zlúčeniny majú schopnosť modulovať črevnú mikroflóru, ktorá je pri cukrovke zmenená, a v súčasnosti sa analyzuje ich potenciálne použitie na prevenciu a zvládanie tohto ochorenia [138]. Niektoré štúdie naznačujú, že daidzeín by mohol zvýšiť metabolizmus glukózy a lipidov, regulovať glykémiu a hladiny TC na zvieracích modeloch [139, 140] a zvyšovať aktivitu transportéra GLUT4 prostredníctvom aktivácie AMPK [141]. Okrem toho detekcia ekvolu v moči bola spojená so znížením výskytu diabetu 2. typu v čínskej populácii [105]. Gobert a spol. [106] uviedli, že izoflavóny nemali významný vplyv na kontrolu glykémie u pacientov s diabetom 2. typu a Ye et al. [107] zistili, že daidzeín nezlepšil ani citlivosť na inzulín, ani glykémiu po 6 mesiacoch liečby. Napriek tomu môže byť kontrola telesnej hmotnosti užitočná pri liečbe cukrovky. V tomto ohľade izoflavóny preukázali potenciál znížiť akumuláciu tuku a zlepšiť inzulínovú rezistenciu u zvierat [2, 142, 143]. Podobne by izoflavóny mohli pomôcť pri chudnutí u ľudí [2, 108, 144], pretože tieto zlúčeniny preukázali vyšší lipolytický potenciál [145]. Rôzne biologické aktivity daidzeínu sú znázornené na obrázku 3. 3.8. Sója a metabolity odvodené od sóje u detí. Fotky estrogény môžu teoreticky interferovať so signalizáciou ER vo vyvíjajúcom sa mozgu detí alebo spôsobiť črevnú dysbiózu, hoci tieto výsledky sú kontroverzné (146). Výživa na báze sóje sa často používa pre dojčatá za určitých okolností, ako je alergia a intolerancia mlieka, intolerancia laktózy alebo galaktozémia. Vandenplas a kol. [147] hodnotili bezpečnosť týchto dojčenských výrobkov a zistili, že hoci hladiny genisteínu a daidzeínu boli vyššie u dojčiat kŕmených umelým mliekom, nezistili sa žiadne škodlivé účinky týkajúce sa antropometrického rastu, imunity, kognitívnych funkcií alebo endokrinných funkcií.

Závery a perspektívy do budúcnosti

Ako už bolo spomenuté, daidzeín má silné antioxidačné a estrogénne aktivity, čo viedlo k širokému záujmu o vývoj funkčných potravín obsahujúcich túto zlúčeninu. U dospelých sú daidzeín a iné fytoestrogény dobre tolerované a majú nízku úroveň toxicity, zatiaľ čo u dojčiat sú správy týkajúce sa ich škodlivých účinkov. V posledných rokoch došlo k nárastu spotreby sójových produktov. Pre lepšie pochopenie vlastností takýchto sójových produktov by bolo potrebné uviesť okrem množstva aj druh izoflavónov, ktoré tieto produkty obsahujú. Technológie spracovania potravín by mohli ovplyvniť zadržiavanie aj distribúciu rôznych izomérov izoflavónov prítomných v sójových výrobkoch. Transformácia a/alebo strata niektorých izoflavónov, najmä genisteínu a daidzeínu, môžu ovplyvniť nutraceutické vlastnosti týchto sójových produktov. Hoci boli preukázané niektoré výhody izoflavónov, ako je daidzeín, vedľajšie účinky (napríklad potenciálne problémy s plodnosťou u mužov) dlhodobej vysokej spotreby týchto sójových produktov je potrebné študovať hlbšie. Údaje z klinických štúdií sú v skutočnosti protichodné a ukazujú negatívne aj pozitívne účinky daidzeínu na ľudské zdravie. To je dôvod, prečo je správna štandardizácia a dokumentácia týchto klinických štúdií nevyhnutná pre pokrok v štúdiu priaznivých účinkov daidzeínu na ľudské zdravie. Napriek tomu, že je možné kontrolovať všetky nezávislé premenné v klinických štúdiách, schopnosť každého jednotlivca metabolizovať daidzeín úzko závisí od zloženia mikroflóry jednotlivca, schopnosti tejto mikroflóry asimilovať podanú dávku a odlišnej biologickej dostupnosti daidzeínu, ktorá by mohla ovplyvniť heterogenita údajov. V budúcnosti by použitie techník genetického skríningu mohlo predstavovať veľký pokrok v personalizovanej medicíne. Jedným z využití takýchto techník by mohlo byť posúdenie genetickej predispozície jedinca metabolizovať daidzeín, čo by mohlo na začiatku pomôcť vybrať porovnateľné skupiny pre klinické štúdie a následne filtrovať možných príjemcov liečby daidzeínom v závislosti od schopnosti jedinca metabolizujú tento fytoestrogén. Okrem toho by mali lekári monitorovať konzumáciu produktov bohatých na sóju, najmä v prípadoch chorôb, pri ktorých je známe, že daidzeín hrá zásadnú úlohu, ako je rakovina prsníka [148].

Referencie
[1] D. Prakash a C. Gupta, "Fytofarmaceutické aplikácie nutraceutických a funkčných potravín", v Recent Advances in Drug Delivery Technology, IGI Global, Hershey, PA, USA, 2017.
[2] K. Zaheer a AM Humayoun, "Aktualizovaný prehľad dietetických izoflavónov: výživa, spracovanie, biologická dostupnosť a vplyvy na ľudské zdravie," Critical Reviews in Food Science and Nutrition, vol. 57, č. 6, s. 1280–1293, 2017.
[3] A. Cassidy, "Potenciálne riziká a výhody diét bohatých na fytoestrogény," International Journal for Vitamin and Nutrition Research, zv. 73, č. 2, s. 120–126, 2003.
[4] SA Bingham, C. Atkinson, J. Liggins, L. Black a A. Coward, "Fytoestrogény: kde sme teraz?", British Journal of Nutrition, zv. 79, č. 5, s. 393–406, 1998.
[5] K. Dwiecki, G. Neubert, P. Polewski a K. Polewski, "Antioxidačná aktivita daidzeínu, prírodného antioxidantu a jeho spektroskopické vlastnosti v organických rozpúšťadlách a fosfatidylcholínových lipozómoch," Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology , zv. 96, č. 3, s. 242–248, 2009.
[6] Centrum pre výskum rakoviny prsníka a životného prostredia, Fytoestrogénový daidzeín, informačný list BCERC COTC, 2007.
[7] N. Sathyamoorthy a TT Wang, "Diferenciálne účinky dietetických fytoestrogénov daidzeínu a ekvolu na bunky ľudského karcinómu prsníka MCF-7", European Journal of Cancer, zv. 33, č. 14, s. 2384–2389, 1997.
[8] M. Adjakly, M. Ngollo, JP Boiteux, YJ Bignon, L. Guy a D. Bernard-Gallon, "Genistein a daidzein: rôzne molekulárne účinky na rakovinu prostaty," Anticancer Research, zv. 33, č. 1, s. 39–44, 2013.
[9] DC Vitale, C. Piazza, B. Melilli, F. Drago a S. Salomone, "Izoflflavóny: estrogénová aktivita, biologický účinok a biologická dostupnosť," European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, zv. 38, č. 1, s. 15–25, 2013.
[10] M. Masilamani, J. Wei a HA Sampson, "Regulácia imunitnej odpovede sójovými izoflavónmi," Immunologic Research, zv. 54, č. 1-3, s. 95 – 110, 2012.
[11] FH Lo, NK Mak a KN Leung, "Štúdie o protinádorových aktivitách sójového izoflavónového daidzeínu na myších neuroblastómových bunkách," Biomedicine & Pharmacotherapy, zv. 61, č. 9, s. 591–595, 2007.
[12] B. Klejdus, R. Mikelová, J. Petrlová a kol., "Hodnotenie distribúcie izoflavónaglykónu a glykozidov v rastlinách sóje a sójových bôboch pomocou rýchlej kolónovej vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie v spojení s detektorom diódového poľa," Journal of Agricultural and Food Chemistry, roč. 53, č. 15, s. 5848 – 5852, 2005.
[13] PA Murphy, T. Song, G. Buseman a kol., "Izofllavóny v maloobchodných a inštitucionálnych sójových potravinách," Journal of Agricultural and Food Chemistry, zv. 47, č. 7, s. 2697–2704, 1999.
[14] X. Xu, HJ Wang, PA Murphy, L. Cook a S. Hendrich, "Daidzein je biologicky dostupnejší izoflavón zo sójového mlieka ako genisteín u dospelých žien," The Journal of Nutrition, zv. 124, č. 6, s. 825–832, 1994. [15] KD Setchell, NM Brown, P. Desai a kol., "Biologická dostupnosť čistých izoflavónov u zdravých ľudí a analýza komerčných sójových izoflavónových doplnkov," The Journal of Nutrition, vol. . 131, č. 4, s. 1362–1375, 2001.