Prehodnotenie metabolickej dysfunkcie pri neurodegenerácii: Zameranie na mitochondriálnu funkciu a vápnikovú signalizáciu, časť 3

Pri HD boli hlásené rôzne ďalšie zmeny v mitochondriálnej funkcii. Nedávno vyšetrenie pluripotentných kmeňových buniek (iPSC) a diferencovaných nervových kmeňových buniek odvodených od HD pacienta odhalilo zmenenú morfológiu mitochondrií (okrúhla a fragmentovaná štruktúra), nižšie mitochondriálne dýchanie, znížené hladiny ATP a aktivitu komplexu III, aktiváciu apoptózy a zvýšenú glykolýzu [ 168].

Huntingtonova choroba je genetická porucha, ktorá postihuje nervový systém pacienta. Hoci Huntingtonova choroba môže mať veľký vplyv na fyzické a duševné zdravie pacienta, neznamená to, že si nedokáže udržať určitú úroveň pamäti.

Mnoho ľudí s Huntingtonovou chorobou je stále schopných udržiavať normálnu pamäť v počiatočných štádiách. Štúdie ukázali, že včasná diagnostika a liečba môžu pomôcť zachovať kognitívne schopnosti a pamäť pacientov. Okrem toho pravidelné cvičenie mozgu, rozširovanie učenia a udržiavanie optimistického postoja môže tiež pomôcť pacientom s Huntingtonovou chorobou udržať si stabilnú pamäť.

S progresiou Huntingtonovej choroby však budú kognitívne a pamäťové schopnosti pacientov vážnejšie ovplyvnené. Ale aj tak stále existujú metódy a stratégie, ktoré pacientom čo najviac pomôžu udržať si normálnu životnú úroveň. Napríklad rodinní príslušníci a opatrovatelia môžu vypracovať denné plány aktivít, aby pacientom poskytli potrebnú pomoc, aby mohli čeliť životu sebavedomejšie.

Celkovo je vzťah medzi pacientmi s Huntingtonovou chorobou a pamäťou zložitý a rôznorodý. Hoci pacienti s Huntingtonovou chorobou môžu pociťovať kognitívne a pamäťové problémy, nie sú bezmocní. Prostredníctvom aktívnej liečby a stratégií životného štýlu si pacienti môžu udržať svoju kognitívnu a pamäťovú úroveň čo najstabilnejšiu. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche je tradičný čínsky liečivý materiál s mnohými jedinečnými účinkami, jedným z nich je zlepšenie pamäte. Účinok Cistanche pochádza z rôznych aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane kyseliny trieslovej, polysacharidov, flavonoidových glykozidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu mnohými spôsobmi.

Kliknite na spoznajte 10 spôsobov, ako zlepšiť pamäť

Proteomická analýza nediferencovaných ľudských HD embryonálnych kmeňových buniek zistila pokles kľúčových proteínov zapojených do ETC pred pozorovateľnými rozdielmi v proteíne huntingtínu [169]. Tieto štúdie naznačujú, že mitochondriálna funkcia je narušená na začiatku patogenézy HD.

Mitochondriálna dysfunkcia je tiež spojená s excitotoxicitou inHD sprostredkovanou glutamátom, ktorá je spojená s defektmi homeostázy mCa2+. Štúdie naznačujú skoré abnormality v mCa2+, ktoré prispievajú k patológii HD [170]. Napríklad mitochondrie od HD pacientov majú zvýšenú pravdepodobnosť otvorenia mPTP, opuchu mitochondrií, oxidačného stresu a preťaženia mCa{4}} [170, 171].

Rovnako ako u iných NDD, narušený axonálny transport sa uvádza aj pri HD [172] a môže byť spôsobený mitochondriálnou dysfunkciou a zhoršenou produkciou ATP. Tieto zistenia podporujú významnú úlohu pri mitochondriálnych a metabolických defektoch v patogenéze HD.

Celkovo početné štúdie podporujú, že mitochondriálna dysfunkcia a energetické poruchy sa vyskytujú pred zjavnými patologickými príznakmi a zdá sa, že sú ústredným faktorom pri progresii rôznych NDD.

Predpokladáme, že metabolická a mitochondriálna dysfunkcia je výsledkom dysfunkcie ICa2+ a prestavby mCa2+výmenného mechanizmu, ktorý, hoci pôvodne mal byť kompenzačný, spôsobuje sériu udalostí, ktoré vyvrcholia neurodegeneráciou (obr. 2 ).

Molekulárne mechanizmy zmeneného metabolizmu v NDD

Vyššie sme načrtli experimentálne dôkazy spájajúce zhoršený energetický metabolizmus s iniciáciou alebo progresiou NDD. To viedlo k hypotéze, že defekty v produkcii mitochondriálnej energie spúšťajú kaskádu udalostí, ktoré spôsobujú smrť neurónových buniek pozorovanú pri NDD [173].

Ďalšia práca však zvýšila možnosť, že primárne defekty v iných bunkových procesoch môžu sekundárne narušiť mitochondriálnu bioenergetiku a prispieť k patogenéze NDD [10, 174].

Potenciálne mechanizmy, ktoré môžu zmeniť metabolizmus u NDD (obr. 3), a význam takto zmeneného metabolizmu pre etiológiu NDD, sú diskutované nižšie.

Vápniková signalizácia

Signalizácia vápnika je potrebná pre funkciu neurónov a reguluje celý rad procesov vrátane excitability neurónov, uvoľňovania neurotransmiterov, mitochondriálneho metabolizmu a bunkovej smrti.

Prísna kontrola nad iCa{0}} fux je preto nevyhnutná pre koordinovanú aktivitu a neuronálnu homeostázu. Ako bolo uvedené vyššie, zmenená homeostáza Ca2+ bola hlásená u NDD a môže prispievať k neuronálnej dysfunkcii a smrti (prehľad v [175]).

Táto časť pojednáva o vplyve zmeneného zaobchádzania s Ca2+ v rôznych subcelulárnych oddeleniach a jeho vplyve na metabolizmus.

Intracelulárny vápnik

Porucha globálnej homeostázy ICa{0}} mení obsah Ca2+v kompartmentoch vrátane ER a mitochondrií. Obidve organely sa podieľajú na patofyziológii NDD, takže zmenené hladiny ICa2+ môžu prispieť k progresii NDD. Preťaženie Ca2+ je skutočne všeobecne akceptovaným znakom NDD a je pravdepodobnou príčinou dysfunkcie a smrti neurónovej populácie postihnutej týmito chorobami [176].

Zvýšený obsah ICa{0}} je bežnou črtou AD a je obzvlášť výrazný v neurónoch obsahujúcich NFT[177]. Zvýšená hladina iCa2+ pri AD môže mať škodlivé účinky tým, že zmení signalizáciu závislú od Ca2+-.

Dva príklady Ca2+-závislých proteínov v neurónoch sú fosfatázakalcineurín a Ca2+/kalmodulín-závislá proteinkináza II (CaMKII). Zmenený kalcineurín a signalizácia CaMKII sú spojené s poruchou pamäti, synaptickou stratou a neurodegeneráciou, čo sú všetky znaky progresie AD [178].

Takéto zistenia inšpirovali „Ca2+hypotézu AD“, ktorá predpokladá, že bunková dysregulácia Ca2+ je centrálnou hnacou silou progresie ochorenia [179,180].

Zatiaľ čo dysregulácia Ca2+ pravdepodobne predchádza neurodegenerácii, niekoľko správ popisuje mechanizmy, pomocou ktorých A priamo zvyšuje obsah ICa{1}}, čo naznačuje začarovanú pozitívnu spätnú väzbu, ktorá posilňuje preťaženie Ca2+.

Po prvé, A môže podporovať produkciu ROS a následnú oxidáciu membránových lipidov, ktoré môžu narušiť bunkový transport iónov [181]. Po druhé, A peptidy môžu vytvárať Ca2+-priepustné póry v plazmatickej membráne, čo umožňuje priamy prítok Ca2+ do neurónu [182].

Túto myšlienku podporuje pozorovanie, že neurity s väčším množstvom A majú vyššie hladiny ICa2+ [183]. Navrhla sa tiež stimulácia vychytávania Ca2+ prostredníctvom Ca2+ kanálov riadených napätím typu L [184], ale o tejto myšlienke sa stále diskutuje [185].

Napokon A môže hyperaktivovať receptor NMDA, čo vedie k preťaženiu buniek Ca2+ [186]. Dysregulované zaobchádzanie s Ca2+ sa tiež podieľa na patofyziológii PD [187].

Neuróny s mutáciami -synukleínu majú zvýšenú permeabilitu iónov plazmatickej membrány, pravdepodobne v dôsledku tvorby pórov mutantným -synukleínom [188]. Farmakologická inhibícia Ca2+ kanálov typu Cav1.3L je ochranná na zvieracích modeloch PD [189], čo naznačuje, že zvýšená aktivita iónových kanálov prispieva k nadmernému vstupu ICa{8}}.

Pri PD je tiež narušený vstup vápnika prevádzkovaný v obchode a vedie k vyčerpaniu obsahu Ca2+ v ER [175].

Podobne, neuronálna Ca2+ dysregulácia je bežným znakom HD [190]. mHtt môže stimulovať NMDA receptory v stredne ostnatých striatalneurónoch, čo potenciálne vedie k nadbytku ICa2+ [176].

mHtt sa tiež viaže na a zosilňuje signalizáciu receptora IP3, čím sa zvyšuje uvoľňovanie Ca2+ z ER [191]. Všetky tieto kombinované účinky majú tendenciu vyčerpať ER Ca2+ a v konečnom dôsledku môžu zvýšiť vstup Ca2+ z obchodu [192], čím sa vytvorí nepretržitý cyklus, ktorý podporuje zvýšené zaťaženie ICa2+.

ER vápnik

Zmeny v spracovaní iCa2 v NDD môžu spôsobiť sekundárne zmeny v zaťažení ER Ca2+. ER hrá rozhodujúcu úlohu pri regulácii bunkovej energetiky prostredníctvom regulovaného uvoľňovania Ca2+ v blízkosti miest ER-mitochondriálneho kontaktu.

Stručne povedané, tieto diskrétne miesta ER-mitochondriálnej apozície (podrobne preskúmané nižšie v časti „MAM“ alebo membrány spojené s mitochondriami) vytvárajú mikrodoménu, v ktorej môže koncentrácia Ca2+ vzrásť na hladiny až 20× vyššie ako v objemovom cytosóle [ 193, 194].

Táto lokalizovaná vysoká koncentrácia Ca2+ je potrebná na aktiváciu mechanizmu vychytávania mCa2+ (vrátanie ichtCU) a účinný prenos Ca2+ z ER do mitochondrií [195].

Interorganelový transport Ca2+ je obzvlášť dôležitý pri regulácii homeostázy ICa{2}} v neurónoch a podieľa sa nielen na energetickej homeostáze, ale aj na prenose vezikúl a uvoľňovaní neurotransmiterov [196,197].

Akékoľvek štrukturálne narušenie v ER-mitochondriálnych kontaktných miestach v NDD a následná perturbácia v ER-mitochondriálnom Ca2+ prenose majú potenciál exacerbovať Ca{3}} stres a urýchliť progresiu ochorenia.

Okrem toho, zmenený obsah ER Ca2+ a uvoľňovanie ER Ca2+ovplyvní obsah mCa2+. Ako je uvedené v ďalšej časti, nedostatočný alebo nadmerný obsah mCa2+ môže narušiť mitochondriálny metabolizmus a signalizáciu, čo je základom významu zmeneného zaobchádzania s ER Ca2+ pre bunkovú bioenergetiku v NDD.

Mitochondriálny vápnik

Vzhľadom na ústrednú úlohu mCa2+ pri regulácii bunkového metabolizmu a prežitia nie je prekvapujúce, že v modeloch bunkovej NDD je zaznamenané zaobchádzanie so zmeneným mCa{1}}.

NDD sú všeobecne spojené s preťažením mCa{0}}, ktoré môže narušiť bunkový metabolizmus vyvolaním oxidačného stresu, ktorý sám o sebe môže narušiť OxPhos; a indukciou mPTP, ktorý ohrozuje produkciu ATP kolapsom Δψm [198, 199].

Pri AD môže byť preťaženie mCa{0}} výsledkom nadmerného ERto-mitochondriálneho prenosu Ca{2}} indukovaného oligomérmi A [200]. Existujú tiež správy, že A akumuluje inmitochondrie a interaguje s matricovým mPTP regulátorom cyklofilínom D, čím sa zvyšuje prechod permeability [201, 202] a zhoršuje sa mitochondriálna energetika na Ca2+-nezávislým spôsobom.

Najnovšie výsledky z nášho laboratória naznačujú, že mCa2+ efux je kompromitovaný AD v dôsledku downregulácie NCLX, čo ďalej podporuje preťaženie mCa2+ [77].

Známky preťaženia mCa{0}} sa pozorujú v bunkových modeloch PD indukovanej expresiou mutantného -synukleínu.

Patrí medzi ne strata Δψm, štruktúry kristov a obsahu ATP, čo sú vlastnosti, ktoré sa zhoršujú súčasnou expresiou mutantného PINK1 a zachraňujú sa farmakologickou blokádou vychytávania mCa{1}} [203].

-synukleín sa môže hromadiť v mitochondriách a zvyšovať obsah mCa2+, čo vedie k zvýšenej produkcii ROS [204]. Konfliktné správy [205] však naznačujú, že účinky -synukleínu na homeostázu mCa{5}} môžu byť výraznejšie.

V niektorých prípadoch môže byť -synukleín prospešný tým, že podporuje ER-mitochondriálne kontakty na zvýšenie ER-mitochondriálneho prenosu Ca{4}} a podporuje mitochondriálnu bioenergetiku [206].

Zmenené spracovanie mCa{0}} bolo navrhnuté v HD, ale existujúce správy priniesli v tomto bode rozdielne závery. Čitateľ sa odvoláva na nedávny prehľad od Cali et al. [198] pre podrobnejšiu diskusiu.

Membrány spojené s mitochondriami

Membrány spojené s mitochondriami (MAM) sú oblasti, kde je ER blízko vonkajšej mitochondriálnej membrány, aby sa umožnilo prepočutie medzi týmito organelami.

MAM sú obzvlášť dôležité pre výmenu Ca{0}} a fosfolipidov, ktoré ovplyvňujú ER/mitochondriálnu funkciu, a tak majú zásadný vplyv na bunkový metabolizmus a celkovú homeostázu (prehľad v [207]).

MAM sú potrebné na syntézu lipidov, ako je fosfatidylcholín[208], pričom mitochondrie slúži ako miesto tvorby fosfatidyletanolamínu (PE), medziproduktu produkcie fosfatidylcholínu.

PE je rozhodujúca pre celkovú mitochondriálnu morfológiu a funkciu (209). MAM sú tiež obohatené o proteíny zapojené do inmitochondriálneho štiepenia a fúzie [210, 211], a tak môžu ovplyvniť mitochondriálnu dynamiku, morfológiu a biogenézu.

Podobne sú MAM dôležitými miestami pre reguláciu mitofágie a odstraňovanie defektných mitochondrií [212].

For more information:1950477648nn@gmail.com