Prehodnotenie blokády imunitného kontrolného bodu: „Beyond The T Cell“

ABSTRAKT

Klinický úspech inhibítorov imunitných kontrolných bodov zdôraznil ústrednú úlohu imunitného systému pri kontrole rakoviny. Inhibítory imunitného kontrolného bodu môžu oživiť protirakovinovú imunitu a v súčasnosti sú štandardom starostlivosti o niekoľko malignít. Avšak výskum blokády imunitného kontrolného bodu bol do značnej miery zostavený s centrálnou dogmou, že terapie kontrolných bodov sa skutočne zameriavajú na T bunku, čím spúšťajú tumoricídny potenciál adaptívneho imunitného systému. Hoci T bunky nepochybne zostávajú kritickou časťou príbehu, pribúdajúce dôkazy, ktoré sú tu uvedené, naznačujú, že veľkú časť účinnosti terapií kontrolných bodov možno pripísať vrodenému imunitnému systému. Rozvíjajúci sa výskum naznačuje, že protilátky proti kontrolným bodom riadeným T bunkami, ako je proteín proti programovanej bunkovej smrti-1 (PD-1) alebo ligand programovanej smrti-1 (PD-L1), môžu ovplyvniť vrodenú imunitu oboma priame a nepriame cesty, ktoré môžu v konečnom dôsledku formovať klinickú účinnosť. Mechanizmy a dopady týchto aktivít však ešte musia byť úplne objasnené a terapie kontrolnými bodmi majú potenciálne prospešné a škodlivé účinky na vrodenú protinádorovú imunitu. Ďalší výskum úlohy vrodených podskupín počas blokády kontrolných bodov môže byť rozhodujúci pre vývoj kombinovaných terapií, ktoré pomôžu prekonať rezistenciu kontrolných bodov. Potenciál kontrolných terapií na zosilnenie vrodenej protinádorovej imunity predstavuje sľubnú novú oblasť, ktorú možno preložiť do inovatívnych imunoterapií pre pacientov bojujúcich s refraktérnymi malignitami.

cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému

ÚVOD

Výskum rakoviny bol transformovaný zistením, že nádorovo špecifická dysfunkcia T-buniek bola reverzibilná blokádou imunitného kontrolného bodu.1 Antagonistické protilátky zamerané na cytotoxický proteín 4 spojený s T-lymfocytmi (CTLA-4) a proteín programovanej bunkovej smrti{{7 }} (PD-1) ​​alebo programovaný ligand smrti-1 (PD-L1) stimulujú protinádorovú imunitu a sú teraz schválenými terapiami pri mnohých typoch rakoviny, vrátane metastatického melanómu a nemalobunkového karcinómu pľúc. 2 Tieto klinické úspechy poukazujú na obrovský potenciál imunoterapie zameranej na T-bunky pri rakovine; avšak práve začíname chápať celú molekulárnu aktivitu takýchto činidiel. Pozoruhodné úspechy týchto terapií na klinike zvýšili T bunku nad všetky ostatné imunitné línie v oblasti protinádorovej imunity. Rozsah výskumu blokády imunitných kontrolných bodov teda mohol byť obmedzený „centrizmom T buniek“. Rastúce dôkazy, uvedené nižšie, zdôrazňujú vznikajúce uznanie, že vrodené imunitné bunky sprostredkovávajú kľúčové aspekty biológie kontrolných bodov. Napriek početným klinickým úspechom mnohí pacienti nereagujú na terapie kontrolnými bodmi a niektoré typy rakoviny sú takmer úplne rezistentné. Lepšie pochopenie mechanizmov, ktorými fungujú súčasné inhibítory kontrolných bodov, umožní lekárom rozšíriť výhody týchto liečebných postupov na väčší počet pacientov.

cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému

Udržiavanie T buniek pod kontrolou

PD-1 a jej ligandy sú ústredné pri regulácii zápalu a periférnej tolerancie. U PD-1- nulových myší sa spontánne rozvinie syndróm podobný lupusu čiastočne v dôsledku nekontrolovanej proliferácie autoreaktívnych T buniek. L2.4 Expresia PD-L1 je indukovateľná v rôznych typoch buniek, vrátane adaptívnych a vrodených imunitných buniek, mezenchymálnych buniek a rakovinových buniek.4 Na rozdiel od toho je expresia PD-L2 obmedzená na bunky prezentujúce antigén (APC) a menšiu podskupinu typov nádorových buniek.4 Signalizácia PD-1/PD-L1 výrazne moduluje sekréciu cytokínov T lymfocytov, tlmí signalizáciu receptora T lymfocytov (TCR) a skracuje zapojenie synapsie medzi T lymfocytmi a APC, čo vedie k narušeniu protinádorovej imunita.5 Blokáda PD-1/PD-L1 čiastočne ruší tieto negatívne účinky, zvyšuje proliferáciu T-buniek, infiltráciu nádoru a cytotoxicitu.4

CTLA-4 je ďalší kľúčový koinhibičný receptor T buniek, ktorý je upregulovaný v aktivovaných T bunkách a natívne exprimovaný regulačnými T bunkami (Tregs).6 V pokojových T bunkách je CTLA-4 uložený v cytosolických endozómoch. 6 Po zapojení TCR a kostimulačnej signalizácii prostredníctvom CD28 sa molekuly CTLA-4 translokujú na bunkový povrch, kde prekonajú CD28 o jeho ligandy, B7.1 a B7.2, exprimované v APC, čím obmedzujú proliferáciu a aktiváciu T buniek .6 CTLA{12}} má neredundantnú imunosupresívnu úlohu; Myši s deficitom CTLA-4-umierajú vo veku 1 mesiac v dôsledku letálnej lymfoproliferatívnej poruchy.7 Vo viacerých modeloch blokáda CTLA{17}} vedie k odmietnutiu nádoru sprostredkovanému T bunkami.1 Tieto zistenia podnietili klinické štúdie ktorá preukázala účinnosť anti-CTLA-4 pri viacerých rakovinách ako samostatné činidlo alebo v kombinácii s anti-PD-1.

Obrázok 1 Priama a nepriama regulácia podskupín vrodenej imunity blokádou PD-1. Regulácia buniek vrodenej imunity blokádou PD-1 sa delí na priamu (ľavú) a nepriamu (pravú) dráhu. Pri priamej ceste blokáda PD-1 pretvára fenotypy a funkcie podskupín vrodenej imunity, ako sú TAM, DC, MDSC, NK bunky a ILC2, exprimujúce PD-1 (vľavo). V nepriamej dráhe T bunky aktivované anti-PD-1 vylučujú IFN-y, ktorý zase fenotypovo polarizuje myeloidné bunky v TME (vpravo). Tučné šípky označujú interakcie. DC, dendritické bunky; IFN-y, interferón-gama; ILC, vrodené lymfoidné bunky; MDSC, supresorové bunky odvodené od myeloidu: NK, prirodzené zabíjačské bunky; PD-1, proteín programovanej bunkovej smrti 1; TAM, makrofágy spojené s nádorom; TEM, mikroprostredie nádoru.

Vplyv inhibítorov kontrolných bodov na vrodené imunitné bunky

Počas posledných dvoch desaťročí sa výskum inhibítorov kontrolných bodov zameral na T bunku ako hlavný terapeutický cieľ; nedávne štúdie však zdôraznili významné účinky inhibítorov kontrolných bodov na bunky vrodenej imunity. Blokáda kontrolných bodov má priamy aj nepriamy vplyv na vrodené imunitné línie (obrázok 1). Nepriamou cestou anti-PD-1/PD-L1 alebo anti-CTLA-4 oživuje T bunkovú imunitu, ktorá zase formuje alebo fenotypovo polarizuje reakcie vrodených imunitných buniek v mikroprostredí nádoru (TME ). V priamej dráhe sú vrodené imunitné bunky priamymi cieľmi blokády imunitných kontrolných bodov, pretože podtypy myeloidných buniek a vrodených lymfocytov exprimujú PD-1 a/alebo PD-L1. Táto vysoko nuansovaná súhra bunkových typov po terapii kontrolnými bodmi svedčí o dôležitosti skúmania toho, ako biológia kontrolných bodov ovplyvňuje vrodené imunitné populácie.

Makrofágy spojené s nádorom a iné myeloidné bunky pri blokáde kontrolného bodu PD-1/PD-L1

Nepriama regulácia

Funkciu makrofágov riadia aktivované T bunky.8 Cytokíny spojené s T bunkami, ako je interferón-gama (IFN- ), stimulujú makrofágy, aby zvýšili expresiu molekúl hlavného histokompatibilného komplexu (MHC), kostimulačných receptorov a Th1-polarizačných cytokín IL-12.9 V súlade s tým T bunky aktivované blokádou kontrolného bodu dramaticky menia fenotypy makrofágov spojených s nádorom (TAM) a monocytov. Gubin a kolegovia použili jednobunkové sekvenovanie RNA (scRNA-seq) a hmotnostnú cytometriu na vyhodnotenie transkripčných a funkčných zmien v myeloidných bunkách infiltrujúcich nádor po liečbe blokádou anti-PD-1.10 PD-1 viedlo k zníženiu CD206+ TAM a zvýšeniu indukovateľnej syntázy oxidu dusnatého+ (iNOS+) TAM.10 Tento klaster INOS+ TAM bol obohatený o gény zapojené do signalizácie IFN-, vysokej glykolytickej aktivity a aktivity NF-κB, svedčiace o protinádorovom potenciáli.10 Navyše, pri neutralizácii IFN sa anti-PD-1-sprostredkovaná repolarizácia TAM/monocytov významne znížila.10 Tieto výsledky demonštrujú potenciál T buniek aktivovaných kontrolným bodom vylučovať faktory, ako je IFN - , ktoré remodelujú TME smerom k prostrediu nepriateľskému nádoru, bohatému na iNOS+ TAMS, ktoré sú spojené so zlepšenými výsledkami v mnohých modeloch nádorov. Anti-PD-1 teda môže byť pridaná k rastúcemu zoznamu terapií zameraných na „repolarizáciu“ TAM od fenotypu permisívneho nádoru.

cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému

Kliknite sem pre zobrazenie produktov Cistanche Enhance Immunity

【Požiadať o viac】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Priama regulácia

Myeloidné bunky vykazujú detekovateľné hladiny PD-1.11 Ukázalo sa, že PD-1 exprimujúce TAM podporujú progresiu nádoru u niekoľkých druhov rakoviny vrátane rakoviny žalúdka,12 kolorektálneho karcinómu13 a rakoviny pľúc.14 Výskyt PD{ {6}} v myeloidných progenitoroch je skorá udalosť v progresii nádoru, pretože receptor môže byť indukovaný zápalovými stavmi.15 Makrofágy odvodené z kostnej drene (BMDM) skutočne rýchlo regulujú PD-1 po Toll-like receptore ( TLR)-2 záber16; zodpovedajúcim spôsobom bola PD-1 upregulovaná makrofágmi v myšacom modeli sepsy.17 Signalizácia v smere PD-1 v makrofágoch je kontroverzná a môže byť kontextovo závislá. PD -1-nulové BMDM exprimujú viac IL-6 a CCL2 (MCP{18}}) 4 hodiny po stimulácii TLR2, čo naznačuje protizápalovú úlohu PD-1. Naproti tomu dôkazy in vivo zistili opačný účinok. Septické PD-1-nulové myši demonštrujú znížené hladiny peritoneálneho CCL2, tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNF-) a IL-1, pozorovanie, ktoré bolo zrušené pri deplécii peritoneálnych makrofágov.17 Tieto údaje in vivo naznačujú, že expresia PD-1 na makrofágoch zvyšuje systémový zápal. Napriek nedostatku jasnej signálnej dráhy v smere PD-1 v makrofágoch existuje jasná súvislosť medzi PD-1 exprimovanou TAM a zápalom spojeným s rakovinou. V modeloch rakoviny sa zistili synergické protinádorové účinky s kombináciou blokády PD-1/PD-L1 a neutralizácie buď IL-618 alebo IL-1, 19 čo naznačuje, že zacielenie na zápalový TME by mohlo zvýšiť účinnosť blokády PD{42}}. Tento účinok sa pravdepodobne týka PD-1 exprimovanej makrofágmi, keďže autori zistili, že PD-1agonizmus potláča produkciu IL-6 PD-1-nesúcimi TAM, zatiaľ čo anti-PD -L1 zvýšila produkciu IL-6.18 Na maximalizáciu prínosu blokády kontrolných bodov môžu byť teda potrebné protizápalové terapie. Tieto údaje naznačujú komplexnú úlohu myeloidnej vnútornej signalizácie PD-1 a zdôrazňujú potrebu načrtnúť mechanické rozdiely medzi blokádou PD-1 a deléciou PD{56}}. Nové modelové systémy umožnili skúmanie myeloidných špecifických účinkov blokády kontrolných bodov. Strauss a spol. vytvorili myšací model, v ktorom bola PD-1 selektívne deletovaná v myeloidných bunkách.15 Autori použili tieto myši na rozbor relatívneho príspevku myeloidnej verzus T bunkovej PD-1 signalizácie pri rakovine hrubého čreva. 11 Je zaujímavé, že myeloidne špecifická delécia PD-1 bola pri obmedzovaní rastu nádoru rovnako účinná ako globálna delécia PD-1 a účinnejšia ako selektívna ablácia PD-1 v T bunkách.15 Jedno varovanie Podľa týchto štúdií genetické prístupy k prerušeniu signalizácie PD-1/PDL-1 nemusia presne modelovať terapeutické antagonistické terapie. Autori však liečili myši s nulovým -2-rekombinačným aktivačným génom, ktorým chýbajú T a B bunky, anti-PD-1 a stále pozorovali významné zníženie rastu nádoru15, čo opäť zdôraznilo zásadný význam vrodeného imunitného systému pre blokádu kontrolného bodu.

Zapojenie PD-1 do myeloidných buniek ovplyvňuje infiltráciu, diferenciáciu, efektorovú funkciu a bunkový metabolizmus. Niektoré z týchto ciest a výsledkov sú zvýraznené na obrázku 2. Zapojenie PD-1 posúva aktivovaný metabolizmus ľudských monocytov smerom k oxidatívnej fosforylácii. Blokáda PD-1/PD-L1 je schopná zachrániť glykolýzu, ktorá koreluje so zvýšenou fagocytózou závislou od protilátok. /progenitory makrofágov v kostnej dreni a zvýšená expanzia Ly6C+ monocytov a dendritických buniek (DC) v nádore.15 Tieto údaje naznačujú, že signalizácia PD-1 v myeloidných progenitoroch môže nasmerovať myelopoézu smerom k granulocytovej línii, čo vedie k väčšiemu počtu imunosupresívnych granulocytárnych MDSC. Tieto zistenia naznačujú, že terapie kontrolnými bodmi môžu mať prospech z kombinácií liekov, ktoré obmedzujú infiltráciu nádoru myeloidnými podskupinami. Čo sa týka efektorovej funkcie, PD-1 exprimujúce TAM vykazujú vysoké hladiny CD206, arginázy 1 (ARG1) a IL-10, ktoré tlmia protinádorové imunitné reakcie. 13 Naproti tomu nedostatok PD-1 v TAM posúva ich fenotyp smerom k protinádorovému profilu s vyššími hladinami TNF , iNOS a MHCII.21 Vo viacerých modeloch rakoviny je infiltrácia TAM vychýlená smerom k CD206+, makrofágy s vysokým ARG122; avšak anti-PD-1 terapia tento trend obracia a zvyšuje expresiu iNOS, TNF- a IL-6, čo môže zvýšiť protinádorovú imunitu.14 Tieto zistenia potvrdzujú výsledky scRNA-seq Gubin et al a nápadne zdôrazňujú, že na transkriptomickej úrovni má terapia kontrolnými bodmi sprievodný, ak nie väčší vplyv na fenotyp TAM ako na fenotyp T buniek. Tieto údaje spolu naznačujú, že blokáda PD{31}} preprogramuje TAM smerom k protinádorovému fenotypu.

cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému

Myeloidné špecifické účinky blokády PD-L1

Kanonicky PD-L1 interaguje so svojím receptorom PD-1 na nádorovo špecifických T bunkách a obmedzuje ich protinádorovú aktivitu. 23 Anti-PD-L1 terapia blokuje túto interakciu, čím sa obnovuje proliferácia T buniek a efektorové funkcie, ako je sekrécia IFN-. funkciu. Ukázalo sa, že anti-PD-L1 nepriamo repolarizuje TAM smerom k prozápalovému fenotypu v procese sprostredkovanom IFN- -závislom od T buniek.25 Tieto TAMs liečené anti-PD-L1-vykazujú zníženú expresiu ARG1 a zvýšená expresia iNOS, MHCII a CD40, čo svedčí o protinádorovom fenotype.25 V priamej dráhe sa TAM môžu zapojiť do aktivovaných T buniek exprimujúcich PD-L1. T bunka PD-L1 viaže PD exprimovanú TAM-1 a indukuje tolerogénny fenotyp.26 Tieto zistenia naznačujú, že anti-PD-L1 môže narušiť viaceré osi zapojenia PD-1, aby sa obnovil protinádorový potenciál TAM .

Obrázok 2 Priame a nepriame signálne dráhy za blokádou PD-1 v myeloidných bunkách. Výsledkom blokády PD-1 je priama (vľavo) a nepriama (vpravo) signalizácia. Priama blokáda PD-1 v myeloidných bunkách exprimujúcich PD-1-aktivuje signálne dráhy NF-κB a pSTAT1 a preprogramuje glykometabolizmus (vľavo). Nepriamou cestou anti-PD-1 aktivované T bunky vylučujú IFN-y, ktorý spúšťa signálne dráhy NF-κB a pSTAT1 v myeloidných bunkách (vpravo). Šípky označujú následné výsledky blokády PD{12}}. IFN-, interferón-gama; PD-1, proteín programovanej bunkovej smrti 1.

Väčšina výskumov liečby anti-PD-L1 zdôrazňuje narušenú interakciu medzi PD-L1 exprimovanou v nádore a PD exprimovanou T bunkami-1. PD-L1 je však široko indukovateľný na imunitných podskupinách, nádorových bunkách a dokonca aj endotelových bunkách v procese závislom od IFN{10}.27 Nádor aj hostiteľský PD-L1 sú teda úzko zapojené do blokády kontrolných bodov. niektoré malignity, ako je rakovina hrubého čreva, nádorové imunitné infiltráty exprimujú PD-L1 vo výrazne vyšších hladinách ako nádorové bunky.29 Preto je nevyhnutné študovať úlohu vonkajšieho PD-L1 nádoru. Rezidentné APC lymfatických uzlín exprimujúce PD-L1 môžu inhibovať aktiváciu T buniek a zabrániť náboru primárnych T buniek do TME.30 Ukázalo sa, že PD-L1+ neutrofily zhoršujú imunitu T buniek pri hepatocelulárnom karcinóme.31 V niektorých modeloch je expresia PD-L1 rakovinovými bunkami pre anti-PD-L1 účinnosť nevyhnutná. 28 30 32 Účinnosť blokády PD-L1 bola zachovaná v PD-L1-deficientnom modeli adenokarcinómu hrubého čreva.30 Avšak účinnosť sa stratila, ak kostná dreň z PD-L1-nulových myší bola transplantované myšiam s nádorom, čo naznačuje, že za odpoveď bola zodpovedná hematopoetická bunka.30 Účinnosť sa opäť stratila po vyčerpaní buniek CD11b+ PD-L1+, pravdepodobne v dôsledku absencie PD-L{{46} }exprimujúce APC.30 Tieto údaje podporujú zásadnú úlohu myeloidných buniek PD-L1+ v liečbe anti-PD-L1. Iní autori spochybnili nevyhnutnú povahu PD-L1 exprimovaného nádorom a preukázali, že nádor aj PD-L1 exprimovaný APC sa podieľajú na kritických, ale odlišných aspektoch blokády PD-1/PD-L1.{62 }} Tieto zistenia majú široké dôsledky pre použitie PD-L1 ako biomarkera pre účinnosť kontrolných bodov. Pacienti môžu mať prospech zo samostatnej kvantifikácie expresie nádoru a nádorového imunitného infiltrátu PD-L1 a rôzne typy rakoviny môžu mať odlišnú biológiu tu. Portrét myeloidného zapojenia PD-L1 je ďalej komplikovaný dôkazmi in vitro, že PD-L1 môže mať svoju vlastnú vnútornú signalizáciu. Keď je PD-L1 zapojený, môže indukovať proliferáciu, kostimulačnú expresiu molekúl, produkciu cytokínov a signalizáciu mTOR v makrofágoch.33 Je pozoruhodné, že TAM môžu exprimovať PD-L1 aj jeho ligandy PD-1 a B7.1 (CD80 ), ktoré majú dostatočnú afinitu na interakciu v cis.34 Vyššie uvedené dôkazy naznačujú, že inhibítory PD-L1 môžu mať vnútorné účinky na myeloidné bunky buď zabránením priameho zapojenia do trans alebo narušením cis interakcií. Na objasnenie primárneho spôsobu myeloidne špecifickej anti-PD-L1 účinnosti je potrebný ďalší výskum. Potenciálne spôsoby zahŕňajú inhibíciu zapojenia PD-1 na myeloidných bunkách, narušenie zapojenia myeloidného PD-L1 s PD-1 T buniek alebo inhibíciu priamej signalizácie prostredníctvom myeloidného PD-L1. Bez ohľadu na primárnu modalitu sa čoraz viac uznáva, že blokovanie PD-L1 môže mať veľmi odlišný výsledok v porovnaní s blokovaním PD-1. V modeli rakoviny pankreasu kombinácia PD-1 a PD-L1 skutočne poskytuje synergický prínos oproti jednej z oboch terapií samostatne.35 Na základe základnej úlohy PD{100}}/PD-L1 v myeloidnom Je pravdepodobné, že úspech kombinovanej terapie antiPD-L1 a anti-PD{106}} závisí jednak od narušenia presluchu imunosupresívnych TAM-T buniek, ako aj od priamej zmeny fenotypu TAM smerom k protinádorovému profilu.

Prepojenie blokády PD-1/PD-L1 a funkcie DC

Nepriama regulácia

Účinnosť blokády PD-1 môže závisieť od nepriamej aktivácie DC infiltrujúcich nádor. Anti-PD-1-aktivované T bunky vylučujú IFN-, čo následne uvádza do pohybu dramatický transkriptomický posun vo fenotype DC, pretože exprimujú mechanizmus prezentácie antigénu, upregulujú IL-12, CCR7, MHCII, CD80, CD40, TLR-2 a TLR-4.36 37 CCR7 umožňuje prenos DC do lymfatických uzlín odvodňujúcich nádor, kde DC spúšťajú reakcie CD8 a CD4 T buniek prostredníctvom MHC triedy I a II a kostimulačné molekuly CD80/CD86.36 37 Signalizácia prostredníctvom CD40 a TLR ďalej zvyšuje produkciu IL-12, ktorá aktivuje CD8 T bunky a polarizuje primárne CD4 T bunky smerom k podskupine Th1, ktorá zase vylučujú ďalší IFN- v spätnej slučke.36–38 Súhrnne povedané, IFN- -stimulované DC sú vysoko účinné APC, špecializované na primovanie in vivo T bunkových odpovedí. Nedávne štúdie ukázali, že DC sú tiež potrebné pre účinnosť proti PD{30}}. Na modeli fibrosarkómu sa regresia nádoru sprostredkovaná anti-PD-1- stratila, keď boli DC depléované alebo keď bol IL-12 neutralizovaný.38 Okrem toho myši s nádorom s DC exprimujúcimi podmienenú mutáciu v IFN- receptor demonštrujú výrazne zníženú produkciu IL-12 a strácajú schopnosť reagovať na kontrolný bod.38 Je zaujímavé, že tieto IL-12+ DC sú obohatené o nekanonické komponenty NF-κB signálnej dráhy, ako sú CD40, Nfkb2 a Relb. 38 Skutočne, inaktivácia nekanonickej dráhy NF-κB tiež ruší účinnosť kontrolných bodov.38 Tieto pozorovania motivovali výskumníkov ku kombinácii agonistov CD40 s blokádou PD-1/PD-L1 vďaka potenciálnej synergii.38 Zlepšenie DC presluchy cez nekanonickú signalizáciu NF-KB ponúka presvedčivú možnosť premeny TME z imunologicky chladného na reagujúci kontrolný bod.

Priama regulácia

Hoci nepriama regulácia DC pomocou anti-PD-1 je dobre zavedená, stále sa objavujú dôkazy o priamej regulácii. Pacienti s hepatocelulárnym karcinómom39 a rakovinou vaječníkov40 majú zvýšený počet PD1-nesúcich DC, čo naznačuje, že expresia PD-1 DC môže závisieť od kontextu. Nové dôkazy naznačujú, že signalizácia PD-1 v DC môže inhibovať prežitie41 a znižovať sekréciu IL-12 a TNF-, čím sa potláča protinádorový potenciál CD8+ T buniek.42 PD{{13} } signalizácia v DC tiež zapája kanonickú dráhu NF-κB a potláča mechanizmus prezentácie antigénu blokovaním povrchovej expresie MHCI.40 43 In vivo modely hepatocelulárneho karcinómu podporujú imunosupresívnu úlohu PD-1 v DC. Špecifická ablácia PD-1 na intratumorálnych DC viedla k zvýšenému primingu nádorovo špecifických CD8 T buniek, ktoré vykazovali zvýšenú expresiu cytolytických molekúl perforínu a granzýmu-B.39 Okrem toho inhibícia PD-1 zvyšuje DC expresia kostimulačných molekúl, CD40, CD80 a CD86,43 čo môže byť spôsobené zvýšenou signalizáciou MAPK.41 Vyššie uvedené štúdie ukazujú, že PD-1 reguluje funkciu DC priamo aj nepriamo v rámci zápalového procesu TME. V niektorých modeloch si anti-PD-1 účinnosť nepriamo vyžaduje komponenty nekanonickej dráhy NF-κB a v iných anti-PD-1 priamo poháňa upreguláciu komponentov, ako je CD40. Viaceré línie dôkazov teda naznačujú kombináciu CD40 agonistov a anti-PD-1 ako prostriedku na zlepšenie protinádorovej imunity a prekonania rezistencie na kontrolné body.

cistanche tubulosa - zlepšenie imunitného systému

DC-špecifické účinky blokády PD-L1

Anti-PD-L1 terapia sa teraz používa na liečbu mnohých typov solídnych nádorov; o mechanizme účinku sa však stále diskutuje. Jedným z kľúčov k tomuto mechanizmu je nedávne pozorovanie, že expresia PD-L1 intratumorálnym imunitným infiltrátom lepšie koreluje s klinickou odpoveďou anti-PD-L1 ako PD-L1 exprimovaný nádorom. hladiny expresie XCR1, BATF3, IRF8 a Flt3 rozdelili pacientov s karcinómom obličkových buniek a rakovinou pľúc liečených anti-PD-L{18}} na dlhodobo a krátkodobo preživších, čo naznačuje, že PD-L1 exprimovaný DC môže byť primárnym cieľom úspešnej anti-PD-L1 terapie. PD-L1 je široko exprimovaný v DC podskupinách, so zvýšenou expresiou v prostredí zápalu a rakoviny. 45 46 DC-exprimovaný PD-L1 pôsobí ako homeostatická kontrola autoimunity a priamo obmedzuje vysoko aktívne reakcie T-buniek.47 V dvoch nedávnych publikáciách sa výskumníci snažili študovať príspevok DC k liečbe anti-PD-L1 podmieneným vymazanie PD-L1.{40}} V oboch prípadoch selektívna ablácia PD-L1 na DC obmedzila rast nádoru rovnako účinne ako systémové myši s knockoutovaným PD-L1, čo naznačuje, že DC sú pravdepodobne kritické pre reinvigo hodnotenú T bunkovú odpoveď po anti -PD-L1 imunoterapia. 48 49 V skorých časových bodoch viedla DC-špecifická delécia PD-L1 k zvýšenej nádorovej infiltrácii efektorových CD8+ T buniek, ale nie k proliferácii, čo naznačuje, že môže dôjsť k zvýšenému náboru T buniek.48 Tieto zistenia zdôrazňujú že pacienti reagujúci na kontrolný bod môžu byť najlepšie identifikovaní meraním DC expresie PD-L1, a nie expresie nádoru.

Okrem klasickej osi PD{0}}/PD-L1 môže PD-L1 exprimovaný APC viazať aj kostimulačnú molekulu B7.1 (CD80) in cis s vyššou afinitou ako kanonický kostimulačný receptor T buniek CD28.34 Imunita T-buniek môže byť potlačená osami PD-L1-B7.1 a PD-L1-PD1 buď priamym tlmením signalizácie TCR alebo obmedzením potrebného kostimulačného signálu.50 V dvoch nedávnych publikáciách výskumníci dospeli k odlišným záverom o tom, či blokovanie cis interakcie PD-L1 zvyšuje signalizáciu CD28.{22}} Prerušenie interakcie PD-L1–B7.1 môže v skutočnosti urýchliť rast nádoru povolením zapojenia PD-L1/PD-1; toto pozorovanie však bolo sprevádzané významným zvýšením počtu intratumorálnych T buniek, čo naznačuje, že mohlo dôjsť aj k zvýšenému primingu prostredníctvom CD28-B7.1.48 Je potrebný ďalší výskum na objasnenie úlohy cis PD-L1− B7.1 väzba na DC a či PD-L1 špecifický pre DC zapája PD-1 vyjadrené inými myeloidnými podskupinami, ako sú TAM. DC sú jedinečne špecializované APC, ktoré účinne aktivujú odpovede naivných T-buniek.51 Vyššie uvedené dôkazy ukazujú, že DC sú rozhodujúce pre účinnosť anti-PD-L1. Blokáda PD-L1 teda môže ponúknuť cielený prístup na zlepšenie primárnej aktivácie protinádorových reakcií T buniek sprostredkovanej DC, a to tak uvoľnením B7.1, ako aj dezinhibíciou downstream aktivácie TCR.

Komplexná úloha MDSC pri blokáde PD-1/PD-L1

MDSC sú heterogénnou skupinou relatívne nezrelých myeloidných buniek, ktoré môžu zohrávať imunosupresívnu úlohu pri viacerých rakovinách.{0}} Účinky blokády PD-1/PD-L1 na MDSC sú mnohostranné a predstavujú dvojsečné meča, pretože môžu súčasne vyvolať protinádorovú imunitu a podporovať toleranciu.

Nepriama regulácia

Hoci anti-PD-1/PD-L1 terapie preukázali potenciál vyvolať protinádorovú myeloidnú aktivitu, môžu mať aj komplexné protumorogénne výsledky, ako je nábor imunosupresívnych MDSC.54 Cirkulujúce MDSC sú spojené so slabým prežitím u pacientov s melanómom ktorí podstúpili terapiu kontrolným bodom.53 Frekvencia nádorovo infiltrujúcich MDSC je významne zvýšená v biopsiách metastatického melanómu získaných od pacientov liečených anti-PD-1 liečbou. 55 Tento nábor môže byť poháňaný anti-PD-1-aktivovanými T bunkami vylučujúcimi IFN-, ktorý čiastočne spúšťa nádorom vnútorný zápal NLRP3.54 Aktivita NLRP3 poháňa CXCL5-sprostredkovaný nábor granulocytových MDSC.54 terapia proti PD{20}} môže viesť k rezistencii proti PD{22}} v zjavnej negatívnej spätnej väzbe. Okrem IFN-, kontrolným bodom aktivované CD8+ T bunky vylučujú viac TNF-, ktoré oba vedú k nádorovej produkcii CSF1. CSF1 zase indukuje diferenciáciu a prežitie protumorogénnych TAM a MDSC, čím zväčšuje rezistenciu kontrolných bodov.56 Na základe týchto údajov je jednou jasnou stratégiou na zlepšenie účinnosti kontrolných bodov obmedzenie infiltrácie MDSC. V modeloch rakoviny pankreasu, rakoviny hrubého čreva a rakoviny prsníka blokáda CXCR2 skutočne potláča nábor MDSC, spúšťa protinádorovú imunitu, zvyšuje počet T buniek a senzibilizuje nádory na antiPD-1 terapiu. 57 Vyššie uvedené štúdie jasne ukazujú, že blokáda kontrolných bodov PD-1/PD-L1 môže nepriamo riadiť rezistenciu kontrolných bodov rozširovaním a náborom MDSC. Liečba viacerých solídnych nádorov môže mať prospech z kombinovania terapie kontrolnými bodmi s cielenými stratégiami na obmedzenie chemotaxie MDSC.

Priama regulácia

MDSC môžu exprimovať PD-1 aj PD-L1, čo môže viesť k zvráteniu imunosupresie súvisiacej s MDSC, keď sú zacielené blokádou kontrolného bodu.58–60 Podobne ako u iných myeloidných línií, aj expresia PD MDSC-1 a PD-L1 je indukovateľný v zápalových podmienkach.58 Aktivované T bunky môžu podporovať MDSC expresiu PD-L1 prostredníctvom osi IFN-−IFNGR1−STAT1−IRF1.59 MDSC s vysokou expresiou PD-1/PD-L1 vykazujú vysokú mieru proliferácie, čo vedie k ich robustnej expanzii v TME mnohých druhov rakoviny.58 Spoločná expresia PD-1 a PD-L1 pomocou MDSC naznačuje, že anti-PD-1 aj antiPD-L1 by sa mali vyhodnotiť z hľadiska ich potenciálu remodelácie MDSC. V modeli mnohopočetného myelómu spoločná terapia s anti-PD-1 a anti-PD-L1 skutočne zabránila propagácii rakoviny sprostredkovanej MDSC vo väčšej miere ako každá z nich samostatne.60 Na rozdiel od rakoviny, ako je melanóm, hlava a karcinóm skvamóznych buniek krku (HNSCC) demonštruje zníženú granulocytárnu infiltráciu MDSC po blokáde PD-1/PD-L1.61 Nie je jasné, či tento model zahŕňa rôzne mechanizmy náboru MDSC alebo či priamu blokádu PD{{40 }} inhibuje proliferáciu MDSC. Ukázalo sa, že antagonizmus PD-L1 v MDSC znižuje imunosupresívnu polarizáciu T buniek. V kokultivačných experimentoch viedlo ošetrenie MDSC antiPD-L1 k zvýšeným rýchlostiam proliferácie T buniek a produkcie IFN-, čo môže byť výsledkom zníženej produkcie IL6 a IL10.62 63 Štúdie diskutované vyššie zdôrazňujú jemné a komplexné účinky terapie kontrolnými bodmi na MDSC. Blokáda PD-1/PD-L1 môže zlepšiť výsledky prostredníctvom priameho zvrátenia imunosupresie súvisiacej s MDSC a zároveň synchrónne riadiť rezistenciu kontrolných bodov prostredníctvom náboru MDSC.

Vrodené lymfocyty a blokáda PD-1/PD-L1

Nedávne štúdie identifikovali vrodené lymfocyty ako nové ciele inhibítorov kontrolných bodov.{0}} Vrodené lymfocyty sa delia na dve veľké vetvy: prirodzené zabíjačské (NK) bunky a vrodené lymfoidné bunky (ILC). ILC sa ďalej delia na ILC1, ILC2, ILC3 a bunky induktora lymfoidného tkaniva (LTi).66 NK bunky funkčne zrkadlia CD8+ T bunky, pretože vykazujú protinádorovú cytotoxickú aktivitu. Na porovnanie, podskupiny ILC sú populácie rezidentné v tkanive s podobnými úlohami ako podskupiny CD4+ T pomocných (Th) buniek. ILC1 produkujú IFN- na kontrolu intracelulárnych patogénov, ILC2 produkujú IL-4, IL-5 a IL-13 na zacielenie na parazity a ILC3 vylučujú IL-17 a IL{{16 }} na obranu proti extracelulárnym baktériám a hubám.67 Bunky LTi sú rozhodujúce pre tvorbu sekundárnych lymfoidných tkanív.67

NK bunky

Solídne nádory, ako je karcinóm obličkových buniek, môžu byť silne infiltrované NK bunkami.66 Tieto vrodené lymfocyty sú regulované konštitutívne exprimovanými aktivačnými a inhibičnými receptormi, ktoré rozpoznávajú stresom indukované ligandy a rôzne konzervované motívy na triede I a nekanonických molekulách MHC. .68 Existujú protichodné správy o tom, či NK bunky exprimujú významné hladiny PD-1. Niektoré skupiny naznačujú, že ani myšie, ani ľudské NK bunky neexprimujú PD-1;69 iné skupiny však uvádzajú, že PD-1-exprimujú NK bunky pri niekoľkých typoch rakoviny.70 Je pravdepodobné, že PD-1 je exprimovaný NK bunkami pri určitých zápalových stavoch. Nádorovo vzdelané NK bunky upregulujú PD-1, ktorá, keď je zapojená PD-L1, tlmí protinádorovú imunitu sprostredkovanú NK bunkami. 71 Nové dôkazy naznačujú, že blokáda PD-1/PD-L1 zvyšuje nábor NK buniek aj cytotoxicitu voči bunkám mnohopočetného myelómu.64 Okrem toho je anti-PD-1 terapia schopná spustiť aktiváciu NK buniek a produkciu IFN-. 72 Aby sa veci ešte viac skomplikovali, NK bunky môžu exprimovať PD-L1, ktorý pri agonizácii indukuje zvýšenú protinádorovú funkčnosť.73 Štúdie in vivo naznačujú, že použitie antiPD-L1 nielen blokuje negatívne zapojenie PD-1 do NK buniek, ale aj aktivuje PD-L1+ NK bunky, čo vedie k zvýšenému odmietnutiu nádoru.73 Hoci NK bunky pravdepodobne predstavujú ďalší cieľ blokády PD-1/PD-L1, je potrebný ďalší výskum, aby sa zistilo, či NK bunky špecifická blokáda PD-1/PD-L1 je klinicky relevantná pri solídnych nádoroch a či existuje fyziologická úloha pre signalizáciu PD-L1 v týchto vrodených imunitných bunkách.

Vrodené lymfoidné bunky

Inhibítory kontrolných bodov sú tiež schopné pretvárať reakcie ILC pri patologických stavoch, ako je rakovina.74 Zatiaľ čo vysoká expresia PD-1 na progenitoroch ILC sa stratí pri diferenciácii, hladiny PD-1 môžu byť zvýšené v reakcii na tkanivovo špecifickú narážky. PD-1 je upregulovaná v ILC2 rezidentných v tkanive v kontexte zápalu pľúc.75 Deplécia PD1 s vysokým efektorom ILC2 znižuje zápal počas chrípky a expozície alergénom.75 Expresia PD1 na ILCs je tiež dôležitá pre protinádorovú imunitu. ILC2 infiltrujúce nádor (TILC2) predpovedajú dlhodobé prežitie u pacientov s rakovinou pankreasu.76 TILC2 exprimujú významné hladiny PD-1 a hustota TILC2 zvyšuje po liečbe anti-PD-1. 76 V ortotopickom modeli rakoviny pankreasu boli TILC2 adoptívne prenesené do ILC2-deficientných hostiteľov čiastočne zodpovedné za zníženie nádorovej záťaže po liečbe anti-PD-1.76 Okrem ILC2 sú ILC3 ovplyvnené aj terapiou kontrolných bodov. ILC3 exprimujú PD-1 v primárnych a metastatických nádoroch,65 a os PD-1/PD-L1 v ILC3s reguluje sekréciu cytokínov a imunitnú toleranciu.77 Hoci je stále v ranom štádiu, výskum úlohy ILC počas terapie kontrolnými bodmi predstavujú sľubnú novú oblasť imunoterapie rakoviny.

Vplyv blokády CTLA-4 na bunky vrodenej imunity

Hoci expresia CTLA-4 je do značnej miery obmedzená na línie T buniek a niektoré druhy rakoviny, existuje množstvo nepriamych účinkov anti-CTLA-4 liečby na podskupiny vrodenej imunity. Blokáda anti-CTLA-4 znižuje počet MDSC infiltrujúcich nádor a protumorogénnych TAM v spontánnom modeli HNSCC.78 Okrem toho pacienti s pokročilým melanómom liečení anti-CTLA-4 vykazujú znížený počet intratumorálnych MDSC so zvratom v ich tolerogénnych profiloch.79 Ako už bolo spomenuté, Gubin et al preukázali schopnosť blokády kontrolných bodov, vrátane anti-CTLA{11}} terapie, pretvoriť myeloidný kompartment.10 Anti-CTLA{14}} terapia nepriamo polarizuje TAM v procese závislom od IFN- - smerom k protinádorovému fenotypu charakterizovanému zvýšenou expresiou génov súvisiacich s NF-κB.10 Nedávna publikácia preukázala, že účinnosť ľudskej anti-CTLA{{ 20}} možno čiastočne pripísať Fc časti protilátky a jej afinite k Fc-receptorom, ako je CD32a, exprimovaným viacerými vrodenými podskupinami.80 Liečba anti-CTLA-4 viedla k deplécii CTLA{{26} } exprimujúce Tregs, čo zdôrazňuje ďalšiu úlohu vrodených podskupín zodpovedných za bunkovú cytotoxicitu závislú od protilátok počas blokády kontrolného bodu.80 Tieto účinky však môžu byť vysoko závislé od triedy IgG zacielenej protilátky CTLA{30}}. Existuje obmedzenejší dôkaz o priamom zapojení CTLA-4 do vrodených imunitných línií. Podskupiny NK buniek infiltrujúcich nádor exprimujú CTLA-4 a CD28 a zistilo sa, že blokáda CTLA-4 inhibuje uvoľňovanie IFN-bunkami NK pri spoločnej kultivácii so zrelými DC.81 V súhrne, ako anti-PD1/ Terapia PD-L1, terapia anti-CTLA-4 je schopná vyvolať globálne posuny v podskupinách vrodenej imunity infiltrujúcich nádor. Správy o expresii CTLA-4 a CD28 v NK bunkách infiltrujúcich nádor naznačujú, že je potrebné ďalšie úsilie na posúdenie toho, či boli účinky blokády anti-CTLA{50}} špecifické pre NK bunky nesprávne pripísané T bunkám .

cistanche rastlina zvyšujúca imunitný systém

Vznikajúce inhibítory kontrolných bodov a ich vplyv na vrodené imunitné bunky

Klinický úspech kontrolných terapií zameraných na PD-1/PD-L1 a CTLA-4 podnietil intenzívny záujem o identifikáciu ďalších koinhibičných a kostimulačných receptorov ako potenciálnych terapeutických cieľov. Po PD-1 a CTLA-4 bol gén aktivujúci lymfocyty 3 (LAG3) tretím klinicky zameraným inhibičným receptorom.82 V lymfoidných líniách je LAG3 vysoko exprimovaný v aktivovaných T bunkách, Tregs a NK bunky.82 V myeloidných podskupinách sa LAG3 nachádza v plazmacytoidných DC (pDC), ktoré sú kritické pre vznik antivírusových reakcií,83 a v TAM pri niektorých ochoreniach špecifických pre rakovinu, ako je B-bunkový lymfóm.84 Zaujímavé je, že LAG{{ 17} nulové myši majú zvýšený počet makrofágov, granulocytov a pDC; teda receptor môže hrať úlohu pri regulácii hematopoézy.83 Populácia Tregs koexprimujúcich LAG3 a molekulu obsahujúcu imunoglobulín a mucínovú doménu T-buniek-3 (TIM3) potláča prozápalovú aktiváciu makrofágov,85 čo naznačuje že blokáda LAG3 by mohla synergizovať s nepriamymi účinkami anti-PD-1/PD-L1 a/alebo anti-CTLA-4 terapií, ktoré posúvajú TAM fenotyp smerom k protinádorovému stavu. Napriek známej imunosupresívnej úlohe LAG3 v T bunkách je výskum regulácie myeloidných podskupín pomocou LAG3 stále obmedzený.

Podobne ako LAG3, T-bunkový imunoreceptor-s-Ig-a-ITIM doménami (TIGIT) je koinhibičný receptor primárne exprimovaný v T bunkách a NK bunkách. TIGIT interaguje s rôznymi molekulami podobnými nektínu exprimovanými v APC a rôznych rakovinách, čo vedie k zhoršenej proliferácii T a NK buniek a produkcii IFN.86 Zaujímavé je, že supresia NK buniek sprostredkovaná MDSC môže byť čiastočne závislá od TIGIT ako anti-TIGIT protilátka bola schopná zvrátiť dysfunkciu NK buniek v experimentoch s kokultúrou MDSC.87 Mechanizmus, ktorý je základom tohto zistenia, môže zahŕňať zníženú expresiu Arg1 v MDSC, ako sa uvádza v súvislosti s T bunkami.88 Rovnako ako v prípade PD{{16 }} nulové myši, TIGIT-nulové myši majú znížený rast nádoru v rôznych modeloch rakoviny89 a NK bunky izolované z týchto myší vykazujú zvýšenú sekréciu IFN-y, keď sú aktivované cieľovými bunkami.90 Je potrebný ďalší výskum na vyhodnotenie nepriamych účinkov anti -blokáda TIGIT na myeloidných podskupinách. Na rozdiel od TIGIT a LAG3 je TIM3 široko exprimovaný a priamo reguluje vrodené aj adaptívne imunitné podskupiny.91 Konkrétne sa TIM3 nachádza v T bunkách, NK bunkách, makrofágoch, TAM, DC a žírnych bunkách.91 Agonizmus TIM3 znižuje zápalovú signalizáciu v oboch adaptívne a vrodené typy buniek a ako také sú atraktívnym cieľom pre budúce imunoterapie.92 V T-bunkách blokáda TIM3 zvyšuje proliferáciu Th1 a produkciu IFN-.93 Nedávne zistenia zdôrazňujú, že cytotoxicita NK buniek je tiež oslabená expresiou TIM3, čo môže zohrávajú úlohu v tolerancii matky a plodu.91 V makrofágoch signalizácia TIM3 tlmí zápal a obmedzuje fagocytárnu kapacitu.91 Okrem toho blokáda TIM3 znižuje nábor MDSC a spomaľuje rast nádoru v modeli HNSCC.94 V rámci línie DC je TIM3 primárne exprimované CD8+/CD103+ DC, ktoré sa špecializujú na aktiváciu odpovedí CD8+ T buniek prostredníctvom krížovej prezentácie.91 Výsledok signalizácie TIM3 v DC je rôzny a môže mať oboje imunosupresívne a protumorigénne účinky. Ošetrenie DC bunkovej línie lipopolysacharidom a TIM3 ligandom galektínom-9 významne zvýšilo produkciu TNF-.95 Ukázalo sa však, že TIM3 tiež tlmí zápal tým, že interferuje so zapojením DNA-špecifických TLR.96 Blokáda TIM3 zlepšuje protinádorové DC-T bunkové presluchy zvýšením krížovej prezentácie CD103+ DC,91 a zvýšením DC expresie CXCL9, chemoatraktantu T buniek.97 Je zaujímavé, že na modeli fibrosarkómu boli DC potrebné pre anti-TIM{{61 }} zvýšená účinnosť chemoterapie. Tieto výsledky naznačujú, že TIM3 môže inhibovať aktiváciu DC, prezentáciu antigénu a presluchy DC v prostredí imunogénnej bunkovej smrti vyvolanej chemoterapiou.96 Celkovo možno povedať, že široká expresia TIM3 vo vrodených a adaptívnych podskupinách a jeho preukázaná úloha v presluchoch medzi týmito dvoma , zdôrazňujú TIM3 ako sľubný imunoterapeutický cieľ. Objavenie sa nových koinhibičných receptorov si bude vyžadovať starostlivé vyhodnotenie toho, ktoré ciele sú synergické s existujúcimi terapiami kontrolných bodov a široko posilňujú protinádorovú imunitu vo vrodených aj adaptívnych kompartmentoch.

ZÁVERY

Štúdie zdôraznené v tomto prehľade vykresľujú komplexný obraz vzťahu medzi blokádou kontrolných bodov a vrodenou imunitou. Myeloidné bunky a vrodené lymfocyty prispievajú k účinnosti a rezistencii kontrolných bodov prostredníctvom priamych aj nepriamych mechanizmov. Výzvou pre výskumníkov a lekárov je vyvážiť rôznorodé a niekedy protichodné účinky terapií kontrolných bodov, aby mohli inteligentne využívať a kombinovať imunoterapiu v boji proti rakovine. Posunutie zamerania blokády kontrolných bodov z „centrizmu T buniek“ k holistickejšiemu pohľadu na komplexný a vzájomne prepojený TME môže odhaliť nové príležitosti na rozšírenie výhod blokády kontrolných bodov na mnohých pacientov, ktorí potrebujú terapie meniace prognózu.

LITERATÚRA

1 Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Posilnenie protinádorovej imunity blokádou CTLA-4. Science 1996;271:1734–6.

2 Wilky BA. Inhibítory imunitného kontrolného bodu: základ modernej imunoterapie. Immunol Rev 2019;290:6–23.

3 Nishimura H, Nose M, Hiai H, et al. Vývoj autoimunitných ochorení podobných lupusu porušením génu PD-1 kódujúceho imunoreceptor nesúci motív ITIM. Imunita 1999;11:141–51.

4 Henick BS, Herbst RS, Goldberg SB. Dráha PD-1 je terapeutickým cieľom na prekonanie mechanizmov úniku imunity pri rakovine. Expert Opin Ther Targets 2014;11:1–14.

5 Baumeister SH, Freeman GJ, Dranoff G, a kol. Koinhibičné dráhy v imunoterapii rakoviny. Annu Rev Immunol 2016;34:539–73.

6 Krummel MF, Allison JP. Zapojenie Ctla-4 inhibuje akumuláciu IL-2 a progresiu bunkového cyklu po aktivácii pokojových T buniek. J Exp Med 1996;183:2533-40.

7 Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, a kol. Strata CTLA-4 vedie k masívnej lymfoproliferácii a fatálnej deštrukcii multiorgánového tkaniva, čo odhaľuje kritickú negatívnu regulačnú úlohu CTLA-4. Imunita 1995;3:541–7.

8 Mark Doherty T, Doherty TM. T-bunková regulácia funkcie makrofágov. Curr Opin Immunol 1995;7:400–4.

9 Hsieh C, Macatonia S, Tripp C, a kol. Vývoj Th1 CD4+ T buniek prostredníctvom IL-12 produkovaných makrofágmi indukovanými Listériou. Science 1993;260:547–9.

10 Gubin MM, Esaulova E, Ward JP, et al. Vysokorozmerná analýza vymedzuje remodeláciu myeloidného a lymfoidného kompartmentu počas úspešnej liečby rakoviny Immune-Checkpoint. Cell 2018;175:1443.

11 Rudd CE. Nová perspektíva v imunoterapii rakoviny: PD-1 na myeloidných bunkách zohráva ústrednú úlohu pri organizovaní blokády kontrolných bodov imunity. Science Immunology 2020;5:eaaz8128.

12 Wang F, Li B, Wei Y a kol. Exozómy odvodené z nádoru indukujú populáciu makrofágov PD1+ v ľudskej rakovine žalúdka, ktorá podporuje progresiu ochorenia. Onkogenéza 2018;7:41.

13 Gordon SR, Maute RL, Dulken BW a kol. Expresia Pd-1 makrofágmi spojenými s nádorom inhibuje fagocytózu a nádorovú imunitu. Príroda 2017;545:495–9.

14 Dhupkar P, Gordon N, Stewart J, a kol. Anti-Pd-1 terapia presmeruje makrofágy z fenotypu M2 na fenotyp M1, čo vedie k regresii pľúcnych metastáz. Cancer Med 2018;7:2654–64.

15 Strauss L, Mahmoud MAA, Weaver JD. Cielená delécia PD-1 v myeloidných bunkách indukuje protinádorovú imunitu 2020;5.

16 Chen W, Wang J, Jia L a kol. Zoslabenie dráhy programovanej bunkovej smrti-1 zvyšuje M1 polarizáciu makrofágov indukovanú zymosanom. Cell Death Dis 2016;7:e2115.

17 Huang X, Venet F, Wang YL a kol. Expresia Pd-1 makrofágmi hrá patologickú úlohu pri zmene mikrobiálneho klírensu a vrodenej zápalovej odpovede na sepsu. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:6303–8.

18 Tsukamoto H, Fujieda K, Miyashita A, a kol. Kombinovaná blokáda signalizácie IL6 a PD-1/PD-L1 ruší vzájomnú reguláciu ich imunosupresívnych účinkov v mikroprostredí nádoru. Cancer Res 2018;78:5011–22.

19 Kaplanov I, Carmi Y. Blocking IL-1 obracia imunosupresiu u myší s rakovinou prsníka a synergizuje s anti-PD-1 pre abrogáciu tumoru 2019;116:1361–9.

20 Qorraj M, Bruns H, Böttcher M, et al. Os PD-1/PD-L1 prispieva k imunitným metabolickým dysfunkciám monocytov pri chronickej lymfocytovej leukémii. Leukémia 2017;31:470–8.

21 Yao A, Liu F, Chen K, a kol. Nedostatok programovanej smrti 1 indukuje polarizáciu makrofágov/mikroglií na fenotyp M1 po poranení miechy u myší. Neuroterapeutika 2014;11:636–50.

22 Rashidian M, LaFleur MW, Verschoor VL a kol. Immuno-PET identifikuje myeloidný kompartment ako kľúčový prispievateľ k výsledku protinádorovej odpovede v rámci blokády PD-1 2019;116:16971–80.

23 Lyford-Pike S, Peng S, Young GD a kol. Dôkaz o úlohe PD-1:PD-L1 dráhy v imunitnej rezistencii karcinómu skvamóznych buniek hlavy a krku spojeného s HPV. Cancer Res 2013;73:1733–41.

24 Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, a kol. Blokáda Pd-1 indukuje reakcie inhibíciou adaptívnej imunitnej rezistencie. Príroda 2014;515:568–71.

25 Xiong H, Mittman S, Rodriguez R, a kol. Liečba anti-PD-L1 vedie k funkčnej remodelácii makrofágového kompartmentu. Cancer Res 2019;79:1493–506.

26 Diskin B, Adam S, Cassini MF a kol. Zapojenie Pd-L1 na T bunkách podporuje autotoleranciu a potlačenie susedných makrofágov a efektorových T buniek pri rakovine 2020; 21: 442–54.

27 Nguyen LT, Ohashi PS. Klinická blokáda PD1 a LAG3 – potenciálne mechanizmy účinku. Nat Rev Immunol 2015;15:45–56.

28 Kleinovink JW, Marijt KA, Schoonderwoerd MJA, et al. Expresia Pd-L1 na malígnych bunkách nie je podmienkou pre terapiu kontrolným bodom. Onkoimunológia 2017;6:e1294299.

29 Taube JM, Klein A, Brahmer JR, a kol. Asociácia PD-1, PD-1 ligandov a ďalších znakov imunitného mikroprostredia nádoru s odpoveďou na liečbu Anti-PD–1. Klinický výskum rakoviny 2014;20:5064–74.

30 Tang H, Liang Y, Anders RA a kol. Pd-L1 na hostiteľských bunkách je nevyhnutný pre regresiu nádoru sprostredkovanú blokádou PD-L1. Journal of Clinical Investigation 2018;128:580–8.

31 Cheng Y, Li H, Deng Y a kol. Fibroblasty spojené s rakovinou indukujú PDL1+ neutrofily prostredníctvom IL6-STAT3 dráhy, ktorá podporuje imunitnú supresiu pri hepatocelulárnom karcinóme. Cell Death Dis 2018;9:422.

32 Lau J, Cheung J, Navarro A, a kol. Nádor a hostiteľská bunka PD-L1 sú potrebné na sprostredkovanie potlačenia protinádorovej imunity u myší. Nat Commun 2017;8:14572.

33 Hartley GP, Chow L. Signalizácia ligandu 1 programovanej bunkovej smrti (PD-L1) reguluje proliferáciu a aktiváciu makrofágov 2018;6:1260–73.

34 Chaudhri A, Xiao Y, Klee AN, a kol. Pd-L1 sa viaže na B7-1 iba v cis na rovnakom bunkovom povrchu. výskum imunológie rakoviny 2018;6:921–9.

35 Burrack AL, Spartz EJ, Raynor JF, et al. Kombinácia blokády PD-1 a PD-L1 podporuje trvalú neoantigénovo špecifickú T bunkami sprostredkovanú imunitu pri duktálnom adenokarcinóme pankreasu. Cell Rep 2019;28:2140–55.

36 Frasca L, Nasso M, Spensieri F a kol. IFN-vyzbrojuje ľudské dendritické bunky na vykonávanie viacerých efektorových funkcií. J Immunol 2008;180:1471–81.

37 He T, Tang C, Xu S, a kol. Interferón gama stimuluje bunkové dozrievanie dendritickej bunkovej línie DC2.4, čo vedie k indukcii účinných cytotoxických T bunkových reakcií a protinádorovej imunity. Cell Mol Immunol 2007;4:105–11.

38 Garris CS, Arlauckas SP, Kohler RH a kol. Úspešná anti-PD-1 imunoterapia rakoviny vyžaduje presluchy T-buniek a dendritických buniek zahŕňajúce cytokíny IFN- a IL-12. Imunita 2018;49:1148–61.

39 Lim TS, Chew V, Sieow JL a kol. Expresia PD-1 na dendritických bunkách potláča funkciu CD8 + T buniek a protinádorovú imunitu. Onkoimunológia 2016;5:e1085146.

40 Krempski J, Karyampudi L, Behrens MD, a kol. Dendritické bunky programovaného receptora smrti infiltrujúceho nádor-1 + sprostredkujú potlačenie imunity pri rakovine vaječníkov. The Journal of Immunology 2011;186:6905–13.

41 Park SJ, Namkoong H, Doh J, a kol. Negatívna úloha indukovateľnej PD-1 na prežitie aktivovaných dendritických buniek. J Leukoc Biol 2014;95:621–9.

42 Yao S, Wang S, Zhu Y, a kol. Pd-1 na dendritických bunkách bráni vrodenej imunite proti bakteriálnej infekcii. Krv 2009;113:5811–8.

43 Karyampudi L, Lamichhane P, Krempski J, et al. Pd-1 otupuje funkciu dendritických buniek infiltrujúcich nádor vaječníkov inaktiváciou NF-κB. Cancer Res 2016;76:239–50.

44 Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Prediktívne koreláty odpovede na anti-PD-L1 protilátku MPDL3280A u pacientov s rakovinou. Príroda 2014;515:563–7.

45 Mayoux M, Roller A, Pulko V, a kol. Dendritické bunky diktujú odpovede na imunoterapiu rakoviny blokády PD-L1 2020;12.

46 Sponaas AM, Moharrami NN, Feyzi E, a kol. Expresia PDL1 v plazme a dendritických bunkách v myelómovej kostnej dreni naznačuje prínos cielenej anti-PD1-PDL1 terapie. PLoS One 2015;10:e0139867.

47 Yogev N, Frommer F, Lukas D, a kol. Dendritické bunky zlepšujú autoimunitu v CNS riadením homeostázy regulačných T buniek PD-1 Receptor+. Imunita 2012;37:264–75.

48 SA O, DC W, Cheung J, a kol. Expresia Pd-L1 dendritickými bunkami je kľúčovým regulátorom imunity T-buniek pri rakovine. Rakovina prírody 2020;1:681–91.

49 Peng Q, Qiu X, Zhang Z a kol. Pd-L1 na dendritických bunkách tlmí aktiváciu T buniek a reguluje odpoveď na blokádu imunitného kontrolného bodu. Nat Commun 2020;11:4835.

50 Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB a kol. Ligand 1 programovanej smrti-1 špecificky interaguje s kostimulačnou molekulou B7-1 a inhibuje reakcie T-buniek. Imunita 2007;27:111–22.

51 Radford KJ, Tullett KM, Lahoud MH. Dendritické bunky a imunoterapia rakoviny. Curr Opin Immunol 2014;27:26–32.

52 Gabrilovich DI, Ostrand-Rosenberg S, Bronte V. Koordinovaná regulácia myeloidných buniek nádormi. Nat Rev Immunol 2012;12:253–68.

53 Weber J, Gibney G, Kudchadkar R, a kol. Štúdia fázy I/II u pacientov s metastatickým melanómom liečených nivolumabom, ktorí po ipilimumabe progredovali. Cancer Immunology Research 2016;4:345–53.

54 Theivanthiran B, Evans KS, DeVito NC, a kol. Signálna dráha zápalu PD-L1/NLRP3, ktorá je súčasťou nádoru, vedie k rezistencii na imunoterapiu anti-PD-1. Journal of Clinical Investigation 2020;130:2570–86.

55 Ribas A, Shin DS, Zaretsky J, et al. Blokáda Pd-1 rozširuje intratumorálne pamäťové T bunky. Cancer Immunology Research 2016;4:194–203.

56 Neubert NJ, Schmittnaegel M. CSF1 indukovaný T bunkami podporuje rezistenciu melanómu na blokádu PD1 2018;10.

57 Steele CW, Karim SA, Leach JDG a kol. Inhibícia Cxcr2 výrazne potláča metastázy a zvyšuje imunoterapiu pri duktálnom adenokarcinóme pankreasu. Rakovinová bunka 2016;29:832–45.

58 Nam S, Lee A, Lim J, a kol. Analýza expresie a regulácie PD-1 proteínu na povrchu myeloidných supresorových buniek (MDSC). Biomol Ther 2019;27:63–70.

59 Lu C, Redd PS, Lee JR a kol. Profily expresie a regulácia PD-L1 v nádorom indukovaných myeloidných supresorových bunkách. Onkoimunológia 2016;5:e1247135.

60 Görgün G, Samur MK, Cowens KB, a kol. Lenalidomid zvyšuje imunitnú odpoveď vyvolanú blokádou imunitného systému pri mnohopočetnom myelóme. Klinický výskum rakoviny 2015;21:4607–18.

61 GT Y, LL B, Huang CF a kol. Blokáda Pd-1 oslabuje imunosupresívne myeloidné bunky v dôsledku inhibície osi CD47/SIRPalfa v HPV-negatívnom spinocelulárnom karcinóme hlavy a krku. Oncotarget 2015;6:42067–80.

62 Noman MZ, Desantis G, Janji B a kol. Pd-L1 je nový priamy cieľ HIF-1 a jeho blokády pri aktivácii T buniek sprostredkovanej hypoxiou MDSC. Journal of Experimental Medicine 2014;211:781–90.

63 Ballbach M, Dannert A, Singh A, a kol. Expresia kontrolných molekúl na myeloidných supresorových bunkách. Immunol Lett 2017;192:1–6.

64 Benson DM, Bakan CE, Mishra A, a kol. Os PD-1/PD-L1 moduluje účinok prirodzených zabíjačských buniek proti mnohopočetnému myelómu: terapeutický cieľ pre CT-011, novú monoklonálnu protilátku proti PD–1. Krv 2010;116:2286–94.

65 Tumino N, Martini S, Munari E, a kol. Prítomnosť vrodených lymfoidných buniek v pleurálnych výpotkoch primárnych a metastatických nádorov: funkčná analýza a expresia PD-1 receptora 2019;145:1660–8.

66 Damele L, Ottonello S, Mingari MC a kol. Cielené terapie: Priatelia alebo nepriatelia pre pacientovu imunitu sprostredkovanú NK bunkami? Rakoviny 2020;12:774.