Bezpečnosť a sérokonverzia imunoterapií proti infekcii SARS-CoV-2: Systematický prehľad a metaanalýza klinických štúdií 4. časť

Aktívna imunita je tiež prenosná po tom, čo sú imunitné bunky trénované na vyvolanie imunity proti špecifickým patogénom ex vivo, takže by sa mohla považovať za imunoterapiu. Imunoterapia, ktorú možno vysledovať do konca 19. storočia [69], sa ukázala ako sľubná liečba rakovinových buniek ako aj infekčné ochorenia [52,70].

Imunitné bunky sú jednou z hlavných síl tela proti chorobám. Dokážu identifikovať a napadnúť patogény, ktoré napadajú telo a chránia telo pred chorobami. Úloha imunitných buniek sa však neobmedzuje len na toto. Úzko súvisia aj s ľudskou pamäťou.

Výskum ukazuje, že imunitné bunky hrajú dôležitú úlohu v kognitívnych a pamäťových funkciách tela. Imunitné bunky môžu podporovať vývoj a udržiavanie neurónov prostredníctvom svojich účinkov na neuróny alebo ich stimulátory, čím ovplyvňujú ľudskú pamäť a správanie. Nedávny výskum tiež zistil, že imunitné bunky môžu regulovať mozgové okruhy a zlepšiť kognitívne schopnosti ľudí a rýchlosť reakcie myslenia uvoľňovaním rôznych signálnych molekúl a neurotransmiterov.

Okrem toho môžu imunitné bunky ovplyvňovať aj synaptické spojenia a aktivitu neurónov v mozgu prostredníctvom interakcií s neurónmi. Imunitné bunky nielen rozpoznávajú a ničia cudzie patogény, ale tiež odstraňujú neurónový odpad a metabolické produkty z mozgu. Výkon týchto funkcií má mimoriadne dôležitý vplyv na pamäť a kognitívne schopnosti ľudí.

Preto by sme mali venovať pozornosť dôležitosti imunitných buniek, udržaniu dobrého zdravia a posilneniu imunity, aby sme zlepšili naše kognitívne schopnosti a pamäť. Zároveň by sme tiež mali udržiavať normálnu funkciu imunitných buniek prostredníctvom dobrých životných návykov, ako je udržiavanie zdravej stravy, mierne cvičenie a dostatočný spánok, aby sme položili dobrý základ pre zdravie nášho tela a mozgu. Je vidieť, že si musíme zlepšiť pamäť. Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola je tradičný čínsky liečivý materiál, ktorý má mnoho jedinečných účinkov, jedným z nich je zlepšenie pamäte. Účinnosť Cistanche deserticola pochádza z viacerých aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane kyseliny trieslovej, polysacharidov, flavonoidových glykozidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu rôznymi spôsobmi.

Kliknite na spoznajte 10 spôsobov, ako zlepšiť pamäť

Napríklad bunková terapia z infúzie darcovských lymfocytov sa používa na liečbu relapsu rakoviny po alogénnej transplantácii hematopoetických kmeňových buniek, aby sa vyvolala reakcia štepu proti leukémii [71 – 73], kde T bunky so skúsenosťou s antigénom rozpoznávajú patogény, ako je cytomegalovírus alebo Epstein-Barr vírus.

Podobne antigén-špecifické T bunky získané expanziou buniek alebo geneticky upravené patogénne špecifické Tc klony boli aplikované na infekčné ochorenia [74,75]. V oboch scenároch boli vyvinuté umelé APC exprimujúce ligandy pre receptory T buniek, ako aj kostimulačné molekuly CD28, aby sa aktivovali a rozšírili efektorové bunky Tc špecifické pre patogén [76].

Okrem toho boli chimérické antigénne receptory (CAR) tiež geneticky modifikované v efektorových bunkách, ako sú T bunky a NK bunky, pričom extracelulárny receptor rozpoznáva špecifické antigény spojené plus intracelulárna signálna molekula, ktorá by aktivovala signálne kaskády [52].

V súlade s vyššie uvedenými zásadami boli klinické štúdie na pacientoch s COVID{0}} s použitím APC a efektorových lymfocytov vrátane buniek TC a NK hodnotené z hľadiska bezpečnosti a účinnosti.

4. Výzvy a perspektívy

Hoci vyvolaná aktívna imunita po očkovaní poskytuje dlhotrvajúcu profylaktickú imunitu proti patogénom, dĺžka trvania môže presiahnuť časové okno liečby.

Naopak, pasívna imunita umožňuje okamžitú ochrannú imunitu adoptívnym prenosom hyperimunoglobulínu odvodeného od rekonvalescentných darcov.

Ako už bolo povedané, tieto neneutralizujúce alebo subneutralizačné protilátky môžu spôsobiť buď vírusovú infekciu v cieľových bunkách exprimujúcich Fc receptory, tiež známu ako zosilnenie závislé od protilátok (ADE), alebo imunopatológiu zahŕňajúcu cytotoxicitu sprostredkovanú imunitnými bunkami v infikovaných bunkách, ktorá by mohla ďalej indukovať prehnanú imunitu. reakcie, tiež známe ako bunková cytotoxicita závislá od protilátok (ADCC), obe boli navrhnuté v predchádzajúcich štúdiách o SARS-CoV-2 [77].

Preto si vyžaduje čistenie a produkciu neutralizačných protilátok na zlepšenie prognózy pacientov s ťažkým COVID-19. Okrem rekonvalescentného darcovstva je možné priamy prenos bunkovej imunity dosiahnuť aj prenosom ex vivo trénovanej aktívnej imunity, známej aj ako imunoterapia.

Napríklad jedna štúdia použila upravené ACE2-CAR-NK na zacielenie buniek infikovaných SARSCoV{2}} prezentujúcich proteíny S a na aktiváciu downstream transdukcie signálu, čo napodobňuje použitie CAR-NK v imunoterapii rakoviny [78] .

Na rozdiel od terapie CAR-T, pri ktorej boli klinicky pozorované neregulované podstatné toxické účinky, aktivované ACE2-CAR-NK môžu byť potlačené, keď sa naviažu na neinfikované/zdravé bunky. Konkrétne, molekuly MHC I exprimované neinfikovanými bunkami môžu byť rozpoznané inhibičnými receptormi NK buniek, po ktorých nasleduje prenos inhibičného signálu a zmiernenie cytotoxicity v zdravých bunkách, čo je uľahčené zabíjačskými imunoglobulínovými receptormi, ako sú KIR2DL a KIR3DL, alebo lektínové receptory typu C vrátane CD94 /NKG2A a CD94/NKG2B [79].

Alogénna transplantácia ACE{0}}CAR-NK by tak mohla byť bežne dostupným produktom pre pacientov s ťažkým ochorením COVID-19, hoci si to opäť vyžaduje veľa času a nákladov. Táto metaanalýza má niekoľko obmedzení.

Po prvé, keďže protilátková odpoveď alebo miera sérokonverzie pre každého účastníka bola dostupná vo fáze 2, ale nie vo fáze 3 klinických skúšaní, dlhodobú účinnosť na riziko COVID-19 a 28-dennú účinnosť sérovej hladiny nemožno získať súčasne prostredníctvom správ o klinických skúškach rovnakej fázy.

Naša štúdia teda diskutovala iba o úrovni sérokonverzie, ale nie o populačnej účinnosti. Ďalej, aj keď sme prostredníctvom 27 správ o klinických štúdiách pozorovali sérokonverziu a riziko AE medzi proteínovými, DNA, RNA a vírusovými vektorovými vakcínami, zatiaľ čo aplikačné systémy, ako sú lipozómové zapuzdrené RNA vakcíny, môžu zlepšiť tak protilátkovú odpoveď, ako aj bezpečnosť jednotlivých vakcín [80 ].

Budúce vakcíny s optimalizovaným dodávaním ako také môžu predstavovať lepšiu bezpečnosť, ako sa odhaduje v našej metaanalýze.

Napokon, kvôli obmedzenému počtu klinických štúdií, ktoré hlásili účastníkov s už existujúcimi chronickými ochoreniami, vrátane diabetes mellitus, chronického ochorenia obličiek, reumatických ochorení alebo účastníkov, ktorí boli deťmi, sme nemohli určiť bezpečnosť a účinnosť sérokonverzie každej vakcíny v týchto podskupinách.

5. Závery

Stručne povedané, bez účinných nových liekov sa manipulácia s imunitou považovala za sľubnú možnosť obrany proti infekcii.

Keďže profylaktická a terapeutická imunita je rozhodujúca v boji proti SARS-CoV-2 v rôznych štádiách progresie ochorenia, začali sa klinické štúdie na vyhodnotenie bezpečnosti a sérokonverzie stratégií na manipuláciu imunity.

Tieto štúdie zahŕňajú bežne dostupné BCG vakcíny na heterológnu imunitu proti SARS-CoV-2 u poskytovateľov zdravotnej starostlivosti a priamy prenos imunoglobulínu od darcov v rekonvalescencii alebo ex vivo vyškolených imunitných buniek na prevenciu šírenia vírusov alebo elimináciu infikovaných buniek pri COVID{{{101} 4}} pacientov, ako aj konvenčné vakcíny obsahujúce inaktivovaný vírus alebo podjednotku patogénov vyvolávajúcich Th-dependentnú B pamäťovú dráhu na špecifickú profylaxiu u zdravých dospelých (obrázok 4).

Trendy smerom k aktívnej imunite vyvolanej vakcínou boli významné v klinických štúdiách zahrnutých v tomto systémovom prehľade a metaanalýze.

Účinnosť humorálnych imunitných odpovedí proti SARS-CoV-2 pre tieto vakcíny bola sľubná, hoci systémové nežiaduce udalosti boli stále evidentné pre vakcíny na báze RNA a vakcíny na báze vírusových vektorov.

Sú potrebné ďalšie štúdie na preskúmanie základných mechanizmov účinnej manipulácie imunitných reakcií proti COVID-19 s minimalizovanými nepriaznivými účinkami.

6. Materiály a metódy

Túto štúdiu vykonali preferované položky hlásenia pre systematické preskúmanie a metaanalýzu štúdií presnosti diagnostických testov [81] a metaanalýzy observačných štúdií v usmerneniach pre epidemiológiu [82]. Pacienti ani verejnosť neboli zapojení do navrhovania, vykonávania, podávania správ alebo plánov šírenia tohto výskumu. Kritériá zaradenia a vylúčenia sú znázornené na obrázku 5.

Na systematický prehľad sme zahrnuli klinické štúdie registrované v databáze klinických skúšok National Institutes of Health (NIH) (https://clinicaltrials.gov/ prístupné 25. mája 2021), ktoré zahŕňali kľúčové slová očkovanie a imunita do 25. mája 2021. Stratégia vyhľadávania bol buď „COVID-19“ A „Imunitný“, alebo „COVID-19“ A „Vakcína“ (obrázok 5).

Aby sa zaistilo, že tieto štúdie zahŕňajú imunoaugmentatívne mechanizmy na vývoj terapií COVID{1}} (obrázok 5), štyria autori (KSM, CCL, KJL a LTW) skúmali štúdie a identifikovali 389 vhodných štúdií, ktoré priamo manipulovali imunitu, vrátane 32 štúdie, ktoré vyvolali tréningovú imunitu prostredníctvom očkovania, 249 štúdií, ktoré vyvolali aktívnu imunitu prostredníctvom očkovania, 59 štúdií, ktoré preniesli pasívnu imunitu, a 59 štúdií s imunomoduláciou alebo zvýšením antivírusovej imunity na základe imunoterapie (doplnková tabuľka S2).

Pokiaľ ide o epidemiologické údaje o registrovaných prípadoch COVID{0}} v krajinách s politikou očkovania Bacillus Calmette-Guérin (BCG) alebo bez nej, odhadli sme príslušnú mieru úmrtnosti na COVID-19zaregistrovanú 12. septembra v Johns Hopkins Centers for Civic Impact [4]a podľa toho vyhodnotili programy BCG medzi krajinami s vysokými príjmami uvedenými v atlase BCGWorld [9].

Na určenie, či v populáciách s rizikom COVID{0}} alebo u pacientov s COVID-19 existuje nejaký rozdiel v protilátkovej odpovedi a bezpečnosti štyroch rôznych typov vakcín vrátane proteínových vakcín, RNA vakcín, vírusových vektorov vakcíny a inaktivované vakcíny sme vykonali tento systematický prehľad a metaanalýzu. Konkrétne, protilátková odpoveď bola definovaná ako hladiny sérokonverzie po očkovaní a bezpečnosť bola definovaná ako postvakcinačné nežiaduce udalosti (AE), vrátane vyžiadaných systémových reakcií, vyžiadaných lokálnych reakcií a nevyžiadaných AE.

Na metaanalýzu zverejnených výsledkov klinických skúšok pri zvyšovaní aktívnej imunity (obrázok 5) sme hľadali články publikované do 25. mája 2021 v PubMed, Embase, Scopus a Cochrane Central Register of Controlled Trials, ktoré obsahovali čísla zahrnutých klinických štúdií. skúšok registrovaných v databáze klinických skúšok NIH a identifikovaných 27 originálnych článkov preukazujúcich bezpečnosť a sérokonverziu testovaných skúšok.

27 publikovaných článkov zahŕňalo päť pre vakcíny na báze proteínov [18 – 22], šesť pre vakcíny na báze RNA [23 – 28], jeden pre vakcíny na báze DNA [29], osem pre vírusové vektory [30 – 37], šesť pre inaktivované vírusy [38–43] a jeden pre častice podobné vírusom (VLP) [44]. Štyria autori (KSM, CCL, KJL a LTW) získali údaje o demografii štúdie a primárnych aj sekundárnych výsledkoch.

Primárnym výsledkom bola celková bezpečnosť preukázaná postvakcinačnými AE v zmysle (1) systémových AE, ako je horúčka a únava, (2) lokálnej reaktogenity alebo lokálnych AE, ako je bolesť a citlivosť, a (3) neočakávaných alebo nevyžiadaných AEs kategorizovaných podľa Svetovej Usmernenie zdravotníckej organizácie [11,83,84]. Sekundárnym výsledkom bola imunogenicita, čo sa prejavilo údajmi o sérokonverzii.

Štatistická analýza

Študentov t-test sa použil na porovnanie rozdielov (priemer ± SD) medzi intervenčnou a kontrolnou skupinou pomocou softvéru GraphPad Prism (CA, USA). Hodnota p < 0,05 sa považovala za štatisticky významnú. Metaanalýza vakcín na báze proteínu, RNA, vírusového vektora a inaktivovaného vírusu sa uskutočnila pre združené pomery pravdepodobnosti (ORs) s 95 % intervalmi spoľahlivosti (CI) s modelom náhodného účinku s použitím softvéru RevMan5 (Cochrane Collaboration) [85 ].

Doplnkové materiály: Nasledujúce materiály sú k dispozícii online na https://www.mdpi.com/article/10.3390/pathogens10121537/s1, tabuľka S1: Epidemiologické údaje o prípadoch COVID{5}} a programy CG v krajinách s vysokými príjmami, tabuľka S2 : Klinické skúšky na zvýšenie imunity proti infekcii vírusom SARSCoV-2; Obrázok S1: Epidemiologické analýzy odhalili pomerne nízku úmrtnosť na COVID{10}} v krajinách s vysokými príjmami so zásadami očkovania BCG; Obrázok S2: Lesné pozemky a súhrnné odhady bezpečnosti vakcín, definované ako inverzná hodnota k lokálnym nežiaducim udalostiam (AE); Obrázok S3: Lesné pozemky a súhrnné odhady pre bezpečnosť vakcín, definované ako inverzné hodnoty k nevyžiadaným AE.

Autorské príspevky: Konceptualizácia, KS-KM a L.-TW; metodológia, KS-KM, C.-CL, K.-JL, JC-CW a L.-TW; príprava písomnej predlohy, KS-KM a L.-TW; písanie-recenzovanie a úprava, KS-KM, Y.-TL a L.-TW; získanie financovania, KS-KM, Y.-TL a L.-TWA všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie: Táto práca bola čiastočne podporená financiami od taiwanského ministerstva vedy a technológie (MOST: 108-2813-C-040-040-B do KSM a 109-2326-B-002-016-MY3 do LTW) , ChungShan Medical University Hospital, Taiwan (CSH-2020-C-011 pre YTL) a výskumný grant od International Team for Implantology (fond č. 1577_2021 pre KSM).

Vyhlásenie inštitucionálnej revíznej rady: Neuplatňuje sa.

Vyhlásenie o informovanom súhlase: Neuplatňuje sa.

Vyhlásenie o dostupnosti údajov: Neuplatňuje sa.

Poďakovanie: Autori ďakujú Rafimu Ahmedovi (Emory University) a MichaelKarinovi (University of California, San Diego, CA, USA) za konštruktívnu diskusiu a komentáre k prezentovaným údajom.

Konflikty záujmov: Autori nedeklarujú žiadne konkurenčné záujmy.

Referencie

1. Ma, KS; Tsai, SY Rámec skladovania osobných ochranných prostriedkov založený na veľkých dátach v rámci univerzálnej zdravotnej starostlivosti pre kontrolu a prevenciu chorôb v ére COVID-19. Int. J. Surg. 2020, 79, 290–291. [CrossRef]

2. Ma, KS Integrácia cestovateľskej histórie prostredníctvom analýzy veľkých údajov v rámci univerzálneho rámca zdravotnej starostlivosti na kontrolu a prevenciu chorôb počas pandémie COVID-19. J. Clin. Epidemiol. 2021, 130, 147–148. [CrossRef] [PubMed]

3. Thajsko, RA; Safdar, M.; Ozaslan, M. Genomická charakteristika nového SARS-CoV-2. Gene Rep. 2020, 19, 100682. [CrossRef]

4. Dong, E.; Du, H.; Gardner, L. Interaktívny webový informačný panel na sledovanie COVID-19 v reálnom čase. Lancet Infect. Dis. 2020, 20 533–534. [CrossRef]

5. Bonam, SR; Kaveri, SV; Sakuntabhai, A.; Gilardin, L.; Bayry, J. Doplnkové imunoterapie pre manažment ťažko chorých COVID-19 pacientov. Cell Rep. Med. 2020, 1, 100016. [CrossRef]

6. Netea, MG; Joosten, LA; Latz, E.; Mills, KH; Natoli, G.; Stunnenberg, HG; O'Neill, LA; Xavier, RJ Trénovaná imunita: Program vrodenej imunitnej pamäte v zdraví a chorobe. Veda 2016, 352, aaf1098. [CrossRef]

7. Gerth, HJ [Základné princípy aktívnej a pasívnej imunizácie]. Internista 1979, 20, 264–272.

8. Yang, Y. Imunoterapia rakoviny: Využitie imunitného systému na boj s rakovinou. J. Clin. investovať. 2015, 125, 3335–3337. [CrossRef][PubMed]

9. Zwerling, A.; Behr, MA; Verma, A.; Brewer, TF; Menzies, D.; Pai, M. The BCG World Atlas: Databáza globálnych politík a praktík BCG očkovania. PLoS Med. 2011, 8, e1001012. [CrossRef] [PubMed]

10. Zimmermann, P.; Perrett, KP; van der Klis, FR; Curtis, N. Imunomodulačné účinky očkovania proti osýpkam, mumpsu a ružienke na pretrvávanie reakcií heterológnej vakcíny. Immunol. Cell Biol. 2019, 97, 577–585. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com