Aké sú účinné inhibítory na liečbu rakoviny a fibrózy?---Časť 1

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Inhibítory malých molekúl epiteliálno-mezenchymálneho prechodu na liečbu rakoviny a fibrózy

Ya-Long Feng¹| Dan-Qian Chen¹| Nosratola D. Vaziri²| Yan Guo^1,3 |Ying-Yong Zhao¹

Abstraktné

Tkanivofibróza arakovinaobe vedú k vysokej chorobnosti a úmrtnosti na celom svete; preto sú naliehavo potrebné účinné terapeutické stratégie. Pretože rezistencia na lieky bola široko hlásená vo fibrotickom tkanive arakovinaNa účinnú liečbu je potrebné vyvinúť stratégiu na objavenie nových cieľov pre cielenú drogovú intervenciufibrózaarakovina. Hoci mnohé faktory vedú kfibrózaarakovinapatofyziologická analýza preukázala, že tkanivofibrózaa rakovina majú spoločný procesepitelovo-mezenchymálneprechod (EMT). EMT je spojená s mnohými mediátormi, vrátane transkripčných faktorov (slimák, E-box viažuci proteín so zinkovým prstom a signálny prevodník a aktivátor transkripcie 3), signálnymi dráhami (transformačný rastový faktor-1, RAC-serín/treonín-proteín kináza, Wnt, jadrový faktor-kappa B, receptor aktivovaný peroxizómovým proliferátorom, Notch a RAS), proteíny viažuce RNA (ESRP1 a ESRP2) a mikroRNA. Preto lieky zamerané na EMT môžu byť sľubnou terapiou proti obomfibrózaa nádorov. Veľký počet zlúčenín, ktoré sú syntetizované alebo odvodené z prírodných produktov a ich derivátov potláča EMT zacielením na tieto mediátory vfibrózaa rakovina. Zameraním na EMT tieto zlúčeniny vykazovali protirakovinové účinky pri viacerých typoch rakoviny a niektoré z nich tiež vykazovali antifibrotické účinky. Pretolieky zamerané na EMT majú nielen antifibrotické, ale ajprotirakovinovéúčinky, ale aj účinné terapeutické účinky na multiorgánovéfibróza a rakovina, ktorá poskytuje účinnú terapiu protifibrózaarakovina. Celkovo vzaté, výsledky zdôraznené v tomto prehľade poskytujú nové koncepty na objavovanie nových antifibrotických a protinádorových liekov.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ:rakovina, epitelovo-mezenchymálneprechod,fibróza, prírodný produkt, malá molekula, transkripčný faktor, nádor

cistanche môže liečiť fibrózu a rakovinu

1|ÚVOD

Tkanivofibrózaarakovinasú dve hlavné príčiny vysokej ľudskej chorobnosti a úmrtnosti na celom svete. Hoci existujú viaceré terapie rakoviny, vrátane chemoterapie, onkologickej chirurgie a radiačnej terapie, je potrebná účinná terapeutická stratégia.1 Spomedzi týchto terapeutických stratégií je chemoterapia hlavným nástrojom na liečenie rôznych druhov rakoviny. Terapeutická rezistencia protirakovinových liekov, ako je 5‐fluóruracil, gemcitabín, gefitinib a trastuzumab, bola na klinike široko pozorovaná.2 Avšak kvôli nedostatku účinných terapeutických liekov sa tkanivofibrózastále ohrozuje ľudské zdravie. Hoci niektoré lieky vykazujú antifibrotické účinky, vrátane inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín, inhibítorov aldosterónu, statínov, blokátorov receptorov angiotenzínu II typu 1, endotelínových receptorov, blokátorov, kyseliny acetylsalicylovej a inhibítorov matricovej metaloproteinázy (MMP), žiadny z nich nie je špecificky navrhnutý tak, aby cieľfibrózaa súvisiace vedľajšie účinky obmedzujú ich klinické použitie na liečbufibróza.3-6Proto sú antifibrotické a protirakovinové liečby mimoriadne naliehavé a nové terapeutické lieky by mali byť navrhnuté na základe špecifických cieľov, ktoré prispievajú k progresii fibrózy a nádorov.

Epiteliálno-mezenchymálneprechod (EMT) je reverzibilný proces terminálnej diferenciácie, pri ktorom epitelové bunky strácajú svoje vlastnosti a získavajú viac mezenchymálny fenotyp.7 EMT je základný proces, ktorý sa široko podieľa na vývoji a progresii rôznych chorôb a existujú hlavne tri typy EMT8 (Postava 1). EMT typu I sa podieľa na embryonálnom vývoji a tvorbe orgánov. Typ II EMT je rozhodujúci pre hojenie rán afibróza. EMT typu III prispieva k progresii a metastázovaniu nádorov.9 Rozsiahle štúdie ukázali, že EMT výrazne prispela k produkcii myofibroblastov, čo sú hlavné bunky produkujúce obrovské množstvo kolagénu, čo vedie k ukladaniu kolagénu pri vývojifibróza.10Okrem toho EMT prepožičiava zvýšenú motilitu a invazívnosť nádorovým bunkám získaným z epitelu a podporuje metastázy nádoru. pretofibrózaa nádory zdieľajú spoločný proces EMT a lieky, ktoré sa špecificky zameriavajú na EMT, môžu vykazovať antifibrózne aj protinádorové účinky, čo poskytne účinnú stratégiuproti fibróze a nádorom.

Malé molekuly majú dlhú históriu pôsobenia ako lieky na liečbu hypertenzie, infekcií, srdcového zlyhania, cukrovky, astmy, rinitídy a nádorov a tvoria približne 75 percent protirakovinových liekov schválených FDA v rokoch 1981 až 2014. molekuly sa zameriavajú na EMT a vykazujú dobré terapeutické účinky na spomalenie progresívneho tkanivafibrózaa rakoviny v experimentálnych podmienkach.{0}} Okrem toho stojí za zmienku, že mnoho malých molekúl, ako je tivantinib, trametinib, sunitinib, nintedanib a binimetinib, je v prebiehajúcich klinických skúškach na liečbu nádorov.2 Tieto prípady ukazujú sľubné vyhliadky na liečbu fibrózy a rakoviny, čo povzbudzuje výskumníkov, aby našli účinné lieky s malými molekulami na liečbufibrózaarakovina.

V tomto prehľade popisujeme niektoré dôležité transkripčné faktory, signálne dráhy, proteíny viažuce RNA a mikroRNA (miRNA) a niekoľko nových regulátorov, ktoré prispievajú k EMT a ďalej predstavujú niektoré malé molekuly, ktoré vykazujú terapeutické účinky proti EMT. Zacielenie na tieto mediátory týmito zlúčeninami môže byť sľubnou terapeutickou stratégiou na liečbufibrózaarakovina.

2|MALÉ MOLEKULY PROTI EMT

Niekoľko vynikajúcich prehľadov dobre diskutovalo o mechanizmoch EMT.15 Stručne, histologické a patologické analýzy ukazujú, že epiteliálne bunky sú prítomné v jednobunkových alebo viacvrstvových vrstvách a vykazujú apikálno‐bazálnu polaritu. Epitelové bunky nielenže interagujú s bazálnou membránou s integrínmi, ale komunikujú aj medzi sebou prostredníctvom špecializovaných medzibunkových spojení, vrátane desmozómov, subapikálnych tesných spojení, adhéznych spojení a rozptýlených medzerových spojení. Tieto interakcie pomáhajú udržiavať integritu a funkciu epitelu. Niektoré stimuly však riadia EMT v patologických stavoch. Počas procesu EMT sa spoje epiteliálnych buniek rozpúšťajú a epitelové bunky strácajú svoju apikálno-bazálnu polaritu a získavajú prednú a zadnú polaritu. Okrem toho sa reorganizuje architektúra cytoskeletu a expresia E-kadherínu je nahradená expresiou N-kadherínu, čo zvyšuje motilitu a invazívnosť buniek. Infibrózabunky podobné mezenchýmu sa transformujú na myofibroblasty, ktoré sa môžu aktivovať, aby produkovali nadmerný kolagén, a v nádoroch tieto bunky podobné mezenchýmu migrujú spolu s obehovým systémom na sekundárne miesto, kde vytvárajú sekundárny nádor prostredníctvom mezenchymálneho epitelového prechodu (MET ).16Za povšimnutie stojí, že tkanivofibrózaa nádory zdieľajú spoločný proces EMT, čo naznačuje, že zacielenie EMT môže byť účinnou stratégiou na liečbu obochfibrózaa nádory (obrázok 1). EMT je regulovaná rôznymi mediátormi, ako sú transkripčné faktory, signálne dráhy, proteíny viažuce RNA a miRNA. Okrem toho existuje veľa malých molekúl, ktoré vykazujú účinné terapeutické účinky na tkanivofibrózaa nádory potlačením EMT prostredníctvom zacielenia na tieto mediátory.

2,1|Inhibícia transkripčných faktorov malými molekulami

Transkripčné faktory, ako je slimák, Twist, homeobox viazania E-boxu so zinkovým prstom (ZEB) a prevodník signálu a aktivátor transkripcie 3 (STAT3), sa aktivujú včas a zohrávajú ústrednú úlohu v EMT. Nielenže potláčajú epiteliálny fenotyp, ale tiež aktivujú mezenchymálny fenotyp individuálne alebo spoluprácou s inými transkripčnými faktormi. Inhibícia aktivácie transkripčných faktorov teda môže byť účinným spôsobom blokovania EMT liečbyfibrózaa nádorov. Mnohé zlúčeniny totiž výrazne zasahujú dofibrózaa nádorov potlačením aktivácie transkripčných faktorov.

2.1.1|Transkripčné faktory slimákov

Slimák je transkripčný represor so zinkovým prstom, ktorý pozostáva z troch izoforiem, Snail1, Snail2 a Snail3. Spomedzi nich sa Snail1 a Snail2 aktivujú v EMT počas vývoja, fibrózy arakovina. Upregulácia Snail1 sa nachádza v mnohých rôznych typochrakovinaako sú žalúdočné, kolorektálne a prostatickérakovina.17-19 Okrem toho nadmerná expresia Snail1 zvýšila motilitu a inváziu buniek rakoviny prostaty a umlčanie Snail výrazne potlačilo adhéziu, migráciu a inváziu buniek Hep‐2.19 Ďalšia štúdia odhalila, že knockdown buniek Slimák blokoval EMT, čo bolo sprevádzané znížením expresie MMP‐2, MMP‐9, vimentínu, N‐kadherínu a fibronektínu.19 Navyše expresia slimákov bola preukázaná v rôznych štádiách obličiekfibrózaa reaktiváciu renálnej fibrózy vyvolanej slimákom20 (obrázok 2). Okrem toho hypoxiou indukovateľný faktor 1 (HIF‐1 ) sprostredkovával EMT reguláciou slimáka a katenínovej signálnej dráhy pri včasnej pľúcnej fibróze vyvolanej parakvátom.21 Na základe týchto zistení sa predpokladalo, že slimák hral kľúčovú úlohu v EMT počasfibróza a rakovinaa cielená inhibícia expresie slimákov môže byť účinnou terapiou na liečbufibrózaa nádorov.

Metformín je liek prvej línie na liečbu diabetes mellitus typu II, ktorý u mnohých preukázal terapeutický účinokrakoviny. Ďalšia štúdia odhalila, že metformín zvýšil expresiu E‐kadherínu, miR‐200a, miR‐200c a miR‐429 a znížil expresiu miR‐34a, vimentínu, Snail1 a ZEB1 v transformačnom rastovom faktore‐ (TGF‐)‐ EMT v kolorektálnomrakovinabunkové línie SW480 a HCT‐116 (tabuľka 1).57 Okrem toho niektoré zlúčeniny odvodené z prírodných produktov tiež preukázali významný zásah dofibrózaa nádory zacielením na slimáky (tabuľka 1). Toosedanín, triterpenoid izolovaný z Melia toosendan Sieb. et Zucc (Meliaceae), sa používa na prevenciu a kontrolu poľnohospodárskych škodcov.97 Nedávno sa zistilo, že toosedanín významne inhiboval TNF‐ 1-indukovanú EMT v pľúcachrakovinabunky cez extracelulárnu signálne regulovanú kinázovú (ERK)/slimákovú dráhu a potlačili EMT a rast nádoru pri rakovine pankreasu deaktiváciou RAC‐serín/treonín‐proteínkinázy (Akt)/mechanistického cieľa rapamycínovej (mTOR) dráhy (obrázok 2) , čo naznačuje, že toosedanín je sľubným farmakologickým činidlom na liečbu rakoviny.22,23 Nedávna štúdia odhalila, že referencia zvýšila citlivosť na oxaliplatinu inhibíciou EMT prostredníctvom slimákovej dráhy.19 Okrem toho je penicilín hlavnou diterpenoidnou zlúčeninou extrahovanou z Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara preukázala terapeutický účinok na EMT indukovanú TNF a metastázy kolorektálneho karcinómu zacielením na dráhu Akt/glykogénsyntáza kináza‐3 (GSK3)/slimák31 (obrázok 2). Okrem toho je kyselina ferulová bioaktívna zložka odvodená z Ligusticum chuanxiong Hort, ktorá potláčala EMT indukovanú TGF-1 prostredníctvom inhibície signálnej dráhy Smad/integrin-linked kinase/Snail v renálnej proximálnej tubulárnej epiteliálnej bunkovej línii (NRK‐52E), čo naznačuje, že ferulová kyselina môže byť silnáfibrózaantagonista.

2.1.2|ZEB transkripčné faktory

Dvaja členovia rodiny ZEB, ZEB1 a ZEB2, sú transkripčné inhibítory, ktoré sa podieľajú na bunkovej proliferácii, migrácii, invázii a apoptóze. Rozsiahle štúdie potvrdili, že ZEB1 je upregulovaný v EMT a hrá kľúčovú úlohu vo vývoji nádorov a fibrózy.99 100 Bolo publikované, že os Np63‐miR‐205 zvyšuje expresiu génu epitelového markera a znižuje expresiu génu mezenchymálneho markera v orálnom skvamóznom bunkový karcinóm downreguláciou ZEB1 a ZEB2.101 Okrem toho, heterogénna expresia ZEB1 indukovaná EMT hrala dôležitú úlohu pri metastázovaní prostredníctvom regulácie miR‐200c.102 Okrem toho má miR‐302a‐3pexert ochrannú úlohu prostredníctvom inhibície ZEB1 a EMT u diabetikaochorenie obličiek.103 Tieto výsledky naznačujú, že rôzne mediátory prispievajú k EMT prostredníctvom signálnej dráhy ZEB, čo naznačuje, že ZEB je sľubným cieľom pri liečbefibrózaa nádorov.

Decitabín je liek používaný na liečbu myelodysplastických syndrómov, ktorý inhiboval EMT reguláciou signálnej dráhy miR‐200/ZEB v bunkách nemalobunkového karcinómu pľúc PC9.58 Okrem toho klinická štúdia fázy Ib/II odhalila, že nízke dávky decitabínu zvýšili účinnosť imunoterapie u pacientov s recidivujúcim/refraktérnym karcinómom tráviaceho traktu rezistentným na lieky, čím sa stala atraktívnou terapiou rakoviny.

Silibinín, bioaktívna zložka zo Silybum marianum (L.) Gaertn., vykazoval protirakovinové vlastnosti pri viacerých typoch rakoviny, ako je rakovina močového mechúra a pľúc (tabuľka 1). Nedávne štúdie odhalili, že silibinín zvrátil EMT inhibíciou expresie ZEB1, vimentínu a MMP‐2, ako aj transaktiváciou ‐katenínu pri metastázach rakoviny močového mechúra.39 Okrem toho kombinovaná liečba silibinínu s trichostatínom A (inhibítor histónových deacetyláz ) alebo decitabín suprimovaný EMT pri nemalobunkovom karcinóme pľúc.105 Tieto štúdie naznačujú, že silibinín je dôležitým kandidátskym protirakovinovým liekom. Honokiol bol extrahovaný zo semien Magnolia grandiflora L. a preukázal terapeutický účinok na rôzne druhy rakoviny. Honokiol účinne inhiboval EMT pri rakovine prsníka prostredníctvom osi STAT3/ZEB1/E‐kadherín (obrázok 2) a zvrátil EMT pri karcinóme obličkových buniek prostredníctvom miR‐141/ZEB2 (tabuľka 1).

2.1.3|STAT3STAT3

člen rodiny STAT proteínov môže byť fosforylovaný ako transkripčný faktor a hrá kľúčovú úlohu v rôznych bunkových procesoch, vrátane bunkového rastu, apoptózy a diferenciácie. Hypoxia je kľúčovým mediátorom, ktorý indukuje EMT počas iniciácie nádoru a metastáz, a STAT3 podporuje expresiu HIF-1 na indukciu EMT väzbou na promótor HIF-1. Okrem toho bol STAT3 identifikovaný ako pozitívny regulátor, ktorý zhoršuje EMT indukovanú TGF‐ 1.106 Najmä signálna dráha JAK2/STAT3 mala významný vplyv na EMT pri viacerých rakovinách.107,108 Okrem toho STAT3 spolupracoval s inými transkripčnými faktormi podpora EMT, ako sú Twist a ZEB1.109 Napríklad expresia p‐STAT3 (Tyr‐705) a ZEB1 bola pozitívne spojená s metastázami a kooperatívne zosilňovali EMT pri kolorektálnom karcinóme.110 Okrem toho bol STAT3 upregulovaný v TGF‐ 1-indukovaná EMT počas obličiekfibróza, čo naznačuje, že STAT3 je inovatívnym cieľom prevencie fibrózy.111 Okrem toho existuje veľa mediátorov, ktoré indukujú EMT prostredníctvom aktivácie STAT3, ako napríklad Pin1, HOXB8, miR‐30d a IL‐6.

Sepantronium bromid je inhibítor survivínu, ktorý vykazuje protirakovinové vlastnosti pri viacerých typoch rakoviny. Nedávna štúdia odhalila, že sepantroniumbromid znížil inváziu glioblastómu indukovanú žiarením a zvrátil EMT zacielením na STAT3.

Tanshinone IIA je hlavnou bioaktívnou zložkou zo známej lekárskej byliny Salvia miltiorrhiza, o ktorej sa uvádza, že zmierňuje proliferáciu buniek rakoviny močového mechúra (tabuľka 1). Ďalšia štúdia odhalila, že tanshinón IIA potláčal EMT v bunkách rakoviny močového mechúra prostredníctvom modulácie signálnej dráhy STAT3‐CCL2.32 Okrem toho tanshinón IIA blokoval EMT reguláciou dráhy TGF‐/Smad v peritoneálnej oblastifibróza.116 Z týchto údajov sa predpokladá, že zlúčeniny, ktoré sú zamerané na EMT, môžu mať antifibrotické aj protirakovinové vlastnosti. Okrem toho polyfylín I, steroidný saponín odvodený z parížskej polyfyly, vykazuje protizápalové a protirakovinové vlastnosti. Navrhlo sa, že polyfylín I, ktorý zvrátil EMT moduláciou dráhy IL-6/STAT3, slúžil ako nové riešenie na prekonanie rezistencie na EGFR-TKI u nemalobunkového karcinómu pľúc 82 (obrázok 2). Preto je kombinovaná liečba polyfylínom I a erlotinibom sľubnou terapiou pre pacientov s rakovinou pľúc na posilnenie účinnosti liekov a zníženie rezistencie na lieky.82 Ďalšia zlúčenina, kvercetín, je flavonoid široko distribuovaný v ovocí, zelenine a nápojoch, ktoré vykazujú antioxidačné antioxidačné účinky. protizápalové a protirakovinové vlastnosti. Kvercetín zvrátil IL-6-indukovanú EMT v bunkách rakoviny pankreasu prostredníctvom STAT3.44 Údaje naznačujú, že použitie zlúčenín zameraných na STAT3 môže byť účinným prístupom k vyliečeniufibróza a rakovina.

2,2|Zacielenie signálnych dráh proti EMT malými molekulami

Mnohé signálne dráhy, ako napríklad TGF‐ 1, jadrový faktor‐κB (NF‐κB), Wnt, Akt, peroxizómový proliferátorom aktivovaný receptor (PPAR) a Notch dráhy, a renín‐angiotenzínový systém (RAS) prispievajú k EMT. Zacielenie na tieto signálne dráhy môže byť účinné pri liečbefibrózaa nádory a mnoho malých molekúl, ktoré sa zameriavajú na tieto signálne dráhy, zvrátia EMT vfibrózaa nádorov.

2.2.1|Signálna dráha TGF‐ 1

TGF‐ 1 hrá kľúčovú úlohu v rôznych bunkových funkciách vrátane bunkového rastu, proliferácie, diferenciácie a apoptózy a považuje sa za kľúčový mediátor v EMT počas procesov tvorby nádorov afibróza.117 Mnohé zložky prispievajú k EMT prostredníctvom signálnej dráhy TGF‐ 1, čo naznačuje, že inhibícia signálnej dráhy TGF‐ 1 môže byť účinná pri liečbe rakoviny afibróza. Niekoľko vynikajúcich prehľadov diskutovalo o úlohe signálnej dráhy TGF‐ 1 v nádoroch afibrózadobre.117,118 Tu uvádzame niekoľko dôležitých malých molekúl, ktoré potláčajú EMT v nádoroch a fibróze zacielením na signálnu dráhu TGF‐ 1 (tabuľka 1).

Galunisertib, tiež známy ako LY2109761, je inhibítor kinázy TGF‐ receptora, ktorý špecificky znižoval fosforyláciu Smad2 a upreguloval expresiu E‐kadherínu v kultivovaných bunkových líniách ľudského hepatocelulárneho karcinómu, čo naznačuje, že by mohol potlačiť EMT.119 Galunisertib je teraz v klinickom štádiu štúdie u pacientov s glioblastómom, rakovinou pankreasu a hepatocelulárnym karcinómom.62 Nobiletín je flavonoidová zlúčenina izolovaná z Citrus depressa, ktorá potláčala EMT antagonizáciou signálnej dráhy TGF‐ 1/Smad v ľudských bunkách nemalobunkového karcinómu pľúc.42 Okrem toho oridonín je diterpenoid z Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara inhiboval EMT prostredníctvom blokovania TGF‐ 1/Smad2/3 pri osteosarkóme.35 Okrem toho je GW788388 novým inhibítorom receptora TGF‐ typu I, ktorý inhiboval TGF‐ a‐indukovaný EMT fibrogenéza u db/db myší, ktoré vykazovali významnú diabetickú nefropatiu.63 Okrem toho oxymatrín, bioaktívny alkaloid zo Sophora japonica L., zmierňoval EMT indukovanú hig h glukózy inhibíciou signálnej dráhy TGF‐ 1/Smad v bunkách NRK‐52E, čo naznačuje, že oxymatrín môže byť terapeutickým činidlom pre diabetickú nefropatiu.64 Izoviolantín, flavonoid izolovaný z Dendrobium officinale Kimura et Migo, potláčal TGF‐ 1 prostredníctvom EMT indukovanej inhibícia signálnych dráh TGF‐ 1/Smad a fosfatidylinozitol 3‐kinázy (PI3K)/Akt/mTOR v bunkách hepatocelulárneho karcinómu.46 Okrem toho vitamín D, dobre známy inhibítor EMT, inhiboval EMT negatívnou reguláciou TGF‐ 1 signálna dráha v ľudských bronchiálnych epiteliálnych bunkách a MART-10 (analóg vitamínu D) potlačil metastázy prostredníctvom downregulácie EMT v bunkách rakoviny pankreasu.

2.2.2|NF‐κB signálna dráha

Signálna dráha NF‐κB je široko zapojená do viacerých bunkových aktivít, ako je bunková proliferácia, apoptóza, invázia a zápal. NF‐κB hrá dôležitú úlohu pri zápale tkanivafibrózaa inhibícia aktivity NF‐κB redukovala zápal a zlepšuje zotavenie z fibrózy pečene vyvolanej CCl4.121 Okrem toho NF‐κB prispieval k zápalu, apoptóze, rastu, migrácii a invázii rakovinových buniek.122,123 Nedávno sa zistilo, že mediátor Transkripcia RNA polymerázy II, podjednotka 28 (MED28) modulovala EMT prostredníctvom NF‐κB neľudských rakovinových buniek prsníka, čo naznačuje, že NF‐κB signálna dráha tiež hrá kľúčovú úlohu v procese EMT.124 Preto zacielenie na NF‐κB signalizáciu cesta môže byť dobrou voľbou na liečbu fibrózy a nádorov.

Osthole, dominantná zložka v Cnidium monnieri (L.) Cuss. vykazovali rôzne biologické aktivity vrátane neuroprotektívnych, osteogénnych, kardiovaskulárnych ochranných, imunomodulačných, hepatoprotektívnych a antimikrobiálnych účinkov. Zistilo sa, že Osthole blokuje TGF‐ 1‐indukovanú EMT, adhéziu, migráciu a inváziu inaktiváciou NF‐κB/Snail dráh v bunkách A549 (tabuľka 1).92 Okrem toho ostiol tiež oslabuje rastový faktor podobný inzulínu‐ 1-indukovaný EMT dráhou PI3K/Akt a inhibovaný EMT indukovaný rastovým faktorom hepatocytov prostredníctvom c-Met/Akt/mTOR dráhy v ľudských rakovinových bunkách mozgu.125 Pterostilbén je stilbén obsahujúci čučoriedky, ktorý účinne blokuje EMT v stonke rakoviny prsníka buniek obvodom NF‐κB/miR‐488.90 Okrem toho pterostilbén negatívne reguloval EMT a inhiboval triple‐negatívne metastázy rakoviny prsníka prostredníctvom indukcie expresie miR‐205.

Sklerócia hranolčekov Polyporus umbellatus (Pers.) sa široko používajú na podporu močenia a zabránenie vlhkosti.127Naše predchádzajúce štúdie systematicky preukázali, že ergosta‐4,6,8(14),22‐terrain‐3‐one (ergón) izolovaný z Polyporus umbellatus (Pers.) Fries vykazoval významné protinádorové, diuretické a renoprotektívne účinky.{7}} Naša nedávna štúdia preukázala, že ergon inhiboval signalizáciu NF‐κB a expresiu ‐SMA u 5/6 potkanov s nefrektómiou a jednostrannou obštrukciou močovodu (obrázok 2 a Stôl 1).

2.2.3|Wnt signálna dráha

Signálna dráha Wnt je evolučne konzervovaná vývojová signalizačná kaskáda, ktorá hrá rozhodujúcu úlohu pri regulácii vývoja orgánov a homeostázy tkanív. Receptor 5 (LGR5) spojený s G proteínom bohatý na leucín je nový funkčný marker v kmeňových bunkách gliómu, ktorý podporuje EMT aktiváciou signálnej dráhy Wnt/‐katenínu. ‐podobné vlastnosti a EMT indukovaná cisplatinou prostredníctvom Wnt/ ‐katenínovej signálnej dráhy pri skvamocelulárnom karcinóme jazyka.139 Okrem toho mezenchymálne stromálne bunky kostnej drene potlačili EMT inhibíciou Wnt/‐katenínovej signálnej dráhy v pľúcach vyvolaných oxidom kremičitýmfibróza.140 Naša predchádzajúca štúdia ukázala aktiváciu kanonickej Wnt/-katenínovej signálnej dráhy sprevádzanú upreguláciou prozápalovej a pro-oxidačnej expresie proteínov v NF‐κB signálnej dráhe a downreguláciou protizápalovej signálnej dráhy Nrf2 u pacientov s chronickou ochorenie obličiek v porovnaní so signálnou dráhou Nrf2 u zdravých kontrol.

Mnohé zlúčeniny inhibujú Wnt signálnu dráhu a tieto zlúčeniny môžu potláčať EMT vrakovinaafibróza(Tabuľka 1).142 FH535, inhibítor ‐katenínu/Tcf, nielen zvýšil rádiocitlivosť, ale aj potlačil EMT v bunkovej línii rádiorezistentnej rakoviny pažeráka KYSE‐150R, čo naznačuje, že inhibítory signálnej dráhy Wnt môžu byť účinnými protirakovinovými látkami potenciál byť protirakovinovými liekmi.65 Okrem toho sa uvádza, že FH535 zmierňuje viaceré typy rakoviny vrátane kolorektálneho karcinómu, rakoviny žalúdka a hepatocelulárneho karcinómu.143-145 Izoquercitrín, bioaktívny flavonoid z Bidens bipinnata L., inhiboval signálna dráha Wnt/‐katenín a EMT indukovaná hepatocytovým rastovým faktorom/faktorom rozptylu v bunkách NBT‐II.146 Okrem toho sa salinomycín predtým používal ako antibiotikum a tiež vykazoval významnú protirakovinovú aktivitu potlačením EMT.95,147,148 potlačenie signálnej dráhy Wnt/‐katenínu v bunkách epiteliálneho karcinómu vaječníkov, čo naznačuje, že malé molekuly zamerané na signálnu dráhu Wnt/‐katenínu môžu mať protirakovinové vlastnosti zvrátením EMT.95 Poria cocos (Polyporaceae) je dobre známa huba, ktorá vykazuje účinný terapeutický účinok nazlepšiť funkciu obličiekna klinike.149 150 Naše predchádzajúce štúdie potvrdili, že extrakty z povrchovej vrstvy kokosu Poria vykazujú pozoruhodné antihyperlipidemické, diuretické a renoprotektívne účinky.151-158 Nedávno naša skupina izolovala viac ako 90 triterpenoidných zlúčenín z povrchovej vrstvy kokosu Poria , z ktorých niektoré vykazovali významné antifibrotické vlastnosti.159-161 Nové triterpenoidy, vrátane kyseliny poricovej ZC, kyseliny jodistej ZD a kyseliny jodistej ZE, výrazne znížili expresiu Wnt1, aktívneho ‐katenínu, slimáka, Twistu, MMP‐7, PAI ‐1 a FSP1 v bunkách HK‐2 indukovaných TGF‐ 1 a angiotenzínom II a myšiam s jednostrannou ureterálnou oklúziou29 (obrázok 2 a tabuľka 1). Okrem toho nové triterpenoidy, vrátane kyseliny poricoovej ZG a kyseliny poricokovej ZH, zlepšili obličkyfibrózazacielením na fosforyláciu signalizácie Smad3 a signálnu dráhu Wnt/‐katenín162 (obrázok 2 a tabuľka 1).

Alismatis rhizome (AR), sušený rizóm Alisma Orientale (Sam.) Julep vykazoval diuretické, antihyperlipidemické a renoprotektívne účinky163, čo potvrdili aj naše predchádzajúce štúdie.164-167 Naša nedávna štúdia preukázala, že triterpenoid bol hlavnou zložkou AR,30 a ďalšia štúdia ukázali, že nový tetracyklický triterpenoid 25-O-metylácia F inhiboval EMT potlačením Wnt/-katenínovej signálnej dráhy, ako aj fosforylácie signalizácie Smad3 v bunkách NRK-52E aj NRK-49F30 (obrázok 2 a Tabuľka 1). Okrem toho sa tiež pozorovalo, že ergón inhiboval akumuláciu extracelulárnej matrice v bunkách HK‐2 a zoslabil poškodenie podocytov inhibíciou aktivácie signálnej dráhy Wnt/‐katenínu indukovanej angiotenzínom II.81 Celkovo tieto údaje naznačujú, že tetracyklický triterpenoid a steroid zlúčeniny vykazujú výrazné antifibrotické vlastnosti vrenálna fibróza.