Kontroverzia COVID-obličky: Môže SARS-CoV-2 spôsobiť priamu renálnu infekciu?
Mar 22, 2022
Wei Ling LauaJonathan E. ZuckermanbAjay GuptaaKamyar Kalantar-Zadeha
Abstraktné
Kontext:Určenie, či SARS-CoV-2 spôsobuje priamu infekciuobličkyje náročný kvôli obmedzeniam v zobrazovacích a molekulárnych nástrojoch.
Predmet recenzie:Rastúci počet konfliktnýchobličkysprávy z biopsie a pitvy zdôrazňujú túto kontroverznú otázku.
Druhý názor:Na základe kolektívnych dôkazov je pravdepodobné, že terapie, ktoré zlepšujú hemodynamickú stabilitu a okysličenie alebo tlmia aktiváciu komplementu, pravdepodobne zmiernia akútneobličky zraneniev COVID-19. V tomto čase priamo moduluje inhibícia vírusovej infekcie a replikácieobličkyškoda je nepresvedčivá.
Kľúčové slová:COVID-19 · SARS-CoV-2 ·Obličkypatológia · Imunohistochémia · Ribonukleová kyselina
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com
Cistanchedeserticolazabraňujeobličkychoroba, kliknite sem a získajte vzorku
Úvod
Prepuknutie vírusu ťažkého akútneho respiračného syndrómu koronavírusu 2 (SARS-CoV-2) v Číne koncom roka 2019 viedlo k pandémii COVID-19, ktorá si k 1. októbru 2020 vyžiadala viac ako 1 milión životov. SARS-CoV-2 vykazuje široký organotropizmus, to znamená, že bunky v mnohých orgánových systémoch môžu byť priamo infikované a môžu pôsobiť ako rezervoár pre vírus. Angiotenzín konvertujúci enzým 2 (ACE2) je funkčným receptorom SARS-CoV-2 a je exprimovaný vo väčšine orgánov, s najvyššou expresiou vobličky(proximálne tubulárne bunky a podocyty) a ileum [1]. Vzhľadom na to, čo je známe o distribúcii tkaniva ACE2, súvislosť medzi akútobličkyzranenia a zvýšené riziko úmrtnosti pri COVID-19 a naliehavá potreba identifikovať terapeutické ciele, nie je žiadnym prekvapením, že SARS-CoV- 2-súvisíobličkyzranenie je oblasťou aktívneho výskumu.
Niekoľko nepriamych ciest akútneho SARS-CoV-2obličkyzranenieboli objasnené.Obličkypatológia vykazuje rôzny stupeň akútneho tubulárneho poškodenia, ktoré zahŕňa nekrózu, keď je závažná, v dôsledku kombinácie vírusom vyvolanej búrky cytokínov, hypoxémie a polyfarmácie. Komplementárne a koagulačné kaskády sa spúšťajú a môžu sa navzájom aktivovať [2]; trombotická mikroangiopatia obličiek je však prítomná len v podskupine prípadov [3–6]. Bolo hlásených niekoľko prípadov glomerulárnej choroby, pričom najčastejšou bola kolapsujúca glomerulopatia [6–10], ktorá môže súvisieť s vysoko rizikovými variantmi génu APOL1 [7–9]. Súbežne s infekciou SARS-CoV-2 boli hlásené aj ochorenie s minimálnymi zmenami, membranózna glomerulopatia, anti-GBM ochorenie, glomerulonefritída spojená s infekciou a vaskulitída spojená s ANCA [3, 6, 7, 11–13].
Či už priamo virálneobličkyinfekcia SARS-CoV-2 je kontroverzná téma. Metódy detekcie zahŕňajú histológiu, tj imunohistochémiu (IHC) a transmisnú elektrónovú mikroskopiu (TEM) a testy ribonukleovej kyseliny (RNA), to znamená in situ hybridizáciu (RNA-ISH) a kvantitatívnu reverznú transkriptázu-polymerázovú reťazovú reakciu v reálnom čase. (RT-PCR). Tieto metódy majú svoje vlastné obmedzenia.
IHC je platný iba vtedy, ak je protilátková sonda špecifická; Bohužiaľ, komerčne dostupné protilátky namierené proti SARS-CoV-2 nukleokapsidovému proteínu (NP) a spike (S) antigénom neboli dobre overené. Existujú obavy najmä v súvislosti s protilátkou proti SARS-NP z klonu ID: 019 (Sino Biological, Peking, Čína), ktorá bola testovaná za mnohých podmienok a preukázala nešpecifické pozitívne zafarbenieobličkyparenchým [8]. Okrem toho sú proximálne tubuly náchylné na nešpecifické farbenie mnohých protilátok v dôsledku ich intenzívnej absorpčnej kapacity.
TEM je náročný, pretože početné ultraštruktúry (nazývané vírusové častice) môžu napodobňovať vírusy [14]. Napríklad multivezikulárne telieska v cytoplazme podocytov a endocytózne vezikuly potiahnuté klatrínom v tubulárnych epitelových bunkách môžu mať vzhľad vírusovej koróny [8, 15]. Niekoľko výskumov biopsií pred COVIDom preukázalo štruktúry morfologicky identické s tými, ktoré sa uvádzajú ako „vírusové častice SARS-CoV{7}}“ [16, 17]. Doteraz neboli hlásené žiadne štúdie využívajúce imunoelektrónovú mikroskopiu pre špecifické vírusové antigény.
Testy RNA sa považujú za najcitlivejšie a najšpecifickejšie, ale môžu byť obmedzené, ak je vírus prítomný pod úrovňou detekcie. RT-PCR vyžaduje homogenizáciu vzorky tkaniva a môže vykazovať falošne pozitívny výsledok, ak sa krv zo vzorky opatrne nevymyje, takže test skutočne deteguje extracelulárny cirkulujúci vírus. Okrem toho, ak sa vzorky tkaniva získajú v čase pitvy, rozsah postmortálnej autolýzy a degenerácie buniek môže skomplikovať interpretáciu testov na detekciu vírusov.
cistanches herba na obličky
Konfliktné štúdie zverejnené medzi aprílom a novembrom 2020 vyvolali pokračujúcu diskusiu o tom, či SARS-CoV-2 spôsobuje priameobličkyinfekcia (tabuľka 1). Niekoľko postmortálnych štúdií uvádza detekciu SARS-CoV-2 pomocou elektrónovej mikroskopie, IHC a/alebo RNA testov [18–23] (vrátane jednej predtlače medRxiv od Diao et al.). Je potrebné poznamenať, že 2 z týchto štúdií využívali anti-SARS-NP protilátku, ktorá vyvolala obavy z nešpecifického signálu, ako je uvedené vyššie [8]. Puelles a kol. [22] poskytli presvedčivý dôkaz bodového zafarbenia vírusovej RNA v glomeruloch a tubuloch hybridizáciou in situ a ich štúdia zahŕňala viaceré negatívne kontroly SARS-CoV{12}}. Štúdia Brauna a kol. [20] preukázali úspešnú infekciu kultivovaných tubulárnych epiteliálnych buniek obličiek primátov s použitím homogenizovaných vzoriek obličiek získaných v čase pitvy od pacientov so SARS-CoV-2; toto pozorovanie by však mohla vysvetliť aj možnosť prítomnosti vírusu vo zvyškovej krvi v tkanive obličiek.
Je potrebné poznamenať, že boli hlásené ťažkosti s interpretáciou RNA-ISH v pitevnom tkanive [5], pričom sa zriedkavo vyskytuje tubulárna pozitivita u SARS-CoV-2-pozitívnych aj negatívnych pacientov. V pitevnom tkanive teda môže RNA-ISH vykazovať falošne pozitívne výsledky a prah, ako aj charakteristiky pre skutočne pozitívne farbenie, treba ešte stanoviť.
Na rozdiel od toho bioptické údaje od živých pacientov a iné pitevné štúdie nezistili SARS-CoV-2 v obličkách prostredníctvom IHC, RT-PCR a RNA-ISH [3, 5–11, 15, 24, 25] . Je možné, že absencia detekcie vírusu môže odrážať odstránenie vírusu z obličiek, pretože medzi počiatočnou infekciou SARS-CoV-2 a biopsiou alebo pitvou obličiek je často oneskorenie. Negatívne správy sú však viac v súlade so skutočnosťou, že SARS-CoV-2 sa zriedkavo deteguje v moči a hladiny v moči nekorelujú so stupňom poškodenia obličiek [26, 27]. Okrem toho sú hladiny v krvi tiež všeobecne nízke alebo nedetekovateľné [27]. Tieto údaje podporujú názor, že väčšina obličkových komplikácií SARS-CoV{18}} je pravdepodobne výsledkom nepriamych mechanizmov, aj keď v menšine prípadov sa skutočne môže prejaviť priama vírusová infekcia obličiek.
Vzhľadom na túto kontroverziu by budúce štúdie mali využívať prísne kontroly vrátane SARS-CoV-2-pozitívneho aj negatívneho tkaniva. Zaručujú sa multimodelové detekčné stratégie vrátane IHC, RNA-ISH a imunoelektrónovej mikroskopie. Domnievame sa, že bez imunoelektrónovej detekcie nie je morfologické vyhodnotenie samotnou elektrónovou mikroskopiou dostatočné na potvrdenie prítomnosti vírusových častíc. Našťastie sa objavujú publikované validačné štúdie protilátok SARS-CoV{5}} a RNA-ISH [28], ktoré pomôžu usmerniť použitie vhodných komerčne dostupných protilátok a sond RNA-ISH.
Dôkaz vírusovej replikácie v ľudských obličkových bunkách zostáva potvrdiť [29, 30]. Na základe kolektívnych dôkazov je pravdepodobné, že terapie, ktoré zlepšujú hemodynamickú stabilitu a okysličenie alebo tlmia aktiváciu komplementu, zmiernia akútne poškodenie obličiek pri COVID-19. V súčasnosti nie je presvedčivé, či inhibícia vírusovej infekcie a replikácie priamo moduluje poškodenie obličiek.
cistanche erektilná dysfunkcia pre obličky
Vyhlásenie o konflikte záujmov
WL Lau získal honoráre a/alebo podporu od spoločností Fresenius, Hub Therapeutics, Roche, Sanofi a ZS Pharma. JE Zuckerman je plateným konzultantom spoločnosti Leica Biosystems. A. Gupta podal 3 predbežné patentové prihlášky na použitie antagonistov PGD2 a tromboxánu A2, vrátane ramatrobanu, na liečbu CO-VID-19 (prihláška č. 63/003,286 podaná 31. marca 2020; 63/005,205 podanej 3. apríla 2020 a 63/027,751 podanej 2. mája 2020). K. Kalantar-Zadeh získal honoráre a/alebo podporu od Abbott, Abbvie, ACI Clinical (Cara Therapeutics), Akebia, Alexion, Amgen, Ardelyx, Astra-Zeneca, Aveo, BBraun, Chugai, Cytokinetics, Daiichi, DaVita, Fresenius, Genentech, Haymarket Media, Hospira, Kabi, Keryx, Kissei, Novartis, Pfizer, Regulus, Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate a ZS Pharma.
divízia nefrológie, hypertenzie a transplantácie obličiek, University of California, Irvine School of Medicine, Orange, CA, USA;
b Katedra patológie a laboratórnej medicíny, Lekárska fakulta Davida Geffena na Kalifornskej univerzite, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA
Zdroje financovania
Autori oceňujú financovanie od NIH NINDS R01- NS113337 (WLL) a NIH NIDDK K24-DK091419 (KKZ).
Autorské príspevky
WLL a JEZ vypracovali rukopis. WLL, JEZ, AG a KKZ vykonali revízie a schválili konečnú verziu rukopisu.
cistanche a tongkat ali pre obličky
Referencie
1.Martinez-Rojas MA, Vega-Vega O, Bobadilla NA. Sú obličky cieľom SARS-CoV-2? Am J Physiol Renálny Physiol. 1. júna 2020; 318(6):F1454–f62.
2. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA a kol. Akútne poškodenie obličiek pri COVID-19: objavujúce sa dôkazy odlišnej patofyziológie. J Am Soc Nephrol. júl 2020;31(7):1380–3.
3. Akilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML a kol. Multicentrická klinicko-patologická korelácia biopsií obličiek vykonaných u pacientov s COVID-19 s akútnym poškodením obličiek alebo proteinúriou. Am J Kidney Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.
4. Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, Parikh R, Wanchoo R, Barilla-LaBarca ML a kol. Trombotická mikroangiopatia u pacienta s COVID-19. Kidney Int. 2020 august;98(2): 509–12.
5. Santoriello D, Khairallah P, Bomback AS, Xu K, Kudose S, Batal I a kol. Posmrtné nálezy patológie obličiek u pacientov s COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):2158–67.
6. Sharma P, Uppal NN, Wanchoo R, Shah HH, Yang Y, Parikh R, et al. COVID-19: súvisiace poškodenie obličiek: séria prípadov nálezov biopsie obličiek. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1948–58.
7. Kudose S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y a kol. Nálezy biopsie obličiek u pacientov s COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1959–68.
8. Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. Kolapsujúca glomerulopatia u pacienta s COVID-19. Kidney Int Rep. 2020 Jun;5(6):935–9.
9. Nasr SH, Alexander MP, Cornell LD, Herrera LH, Fidler ME, Said SM a kol. Nálezy biopsie obličiek u pacientov s COVID-19, poškodením obličiek a proteinúriou. Am J Kidney Dis.
18. novembra 2020
10. Peleg Y, Kudos S, D'Agati V, Siddall E, Ahmad S, Nickolas T a kol. Akútne poškodenie obličiek v dôsledku kolapsujúcej glomerulopatie po infekcii COVID{2}}. Kidney Int Rep. 2020 Apr 28;5(6):940–5.
11. Akilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML a kol. Multicentrická klinicko-patologická korelácia biopsií obličiek vykonaných u pacientov s COVID-19 s akútnym poškodením obličiek alebo proteinúriou. Am J Kidney Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.
12. Prendecki M, Clarke C., Cairns T., Cook T., Roufosse C., Thomas D. a kol. Antiglomerulárne ochorenie bazálnej membrány počas pandémie CO-VID-19. Kidney Int. september 2020; 98 (3): 780-1.
13. Uppal NN, Kello N, Shah HH, Khanin Y, De Oleo IR, Epstein E, a kol. De Novo vaskulitída spojená s ANCA s glomerulonefritídou pri COVID-19. Kidney Int Rep. 2020 Nov; 5 (11): 2079–83.
14. Calomeni E, Satoskar A, Ayoub I, Brodsky S, Rovin BH, Nadasdy T. Multivezikulárne telieska napodobňujúce SARS-CoV-2 u pacientov bez COVID-19.Kidney Int. júl 2020; 98 (1): 233–4.
15. Golmai P, Larsen CP, DeVita MV, Wahl SJ, Weins A, Rennke HG a kol. Histopatologické a ultraštrukturálne nálezy v materiáli posmrtnej biopsie obličiek u 12 pacientov s AKI a COVID-19.J Am Soc Nephrol. 2020; 31 (9): 1944–7.
