Translačný dôkaz plasticity mozgu a neuroprotekcie vyvolanej lítiom pri liečbe neuropsychiatrických porúch

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Stefano Puglisi-Allegra1 ✉, Stefano Ruggieri1 a Francesco Fornai

Rastúce dôkazy naznačujú účinnosť lítia (Lit) v neuropsychiatrii, čo poukazuje na prekrývajúce sa mechanizmy, ktoré sa vyskytujú v rôznych neurónových populáciách. V skutočnosti tá istá dráha v závislosti od toho, ktorý obvod funguje, môže spadať do psychiatrickej a/alebo neurologickej domény, Lirestore ako neurotransmisia, tak štruktúra mozgu odhaľuje, že psychiatrické a neurologické poruchy zdieľajú spoločné dysfunkčné molekulárne a morfologické mechanizmy, ktoré môžu zahŕňať odlišné mozgové obvody. poskytuje sa prehľad o liečebných/neuroprotektívneúčinky Lit pri rôznych neuropsychiatrických poruchách, aby sa zdôraznili spoločné molekulárne mechanizmy, prostredníctvom ktorých Li produkuje svoje účinky stabilizujúce náladu, a do akej miery sa tieto prekrývajú s plasticitou v rôznych mozgových obvodoch. Zapálené účinky stabilizujúce náladu sú evidentné pri typickej bipolárnej poruche (BD) charakterizovanej cyklickým priebehom mánie alebo hypománie, po ktorých nasledujú depresívne epizódy, zatiaľ čo jej účinnosť je v opačnom prípade slabšia. Zameriavame sa tu na nervové adaptácie, ktoré môžu byť základom psychotického vývoja vyvolaného psychostimulanciami a pitvy prostredníctvom procesu senzibilizácie, ktorého črty sú spoločné pri BD a iných psychiatrických poruchách vrátane schizofrénie. Viaceré funkcie Li sú tu zdôraznené, aby sa preukázala jeho výnimočná farmakológia, čo môže pomôcť objasniť jeho mechanizmy účinku. Tieto môžu slúžiť ako návod na multidrogovú stratégiu. Navrhujeme, aby nástup senzibilizácie v špecifickom podtype BD mohol predpovedať terapeutickú účinnosť Li. Tento model môže pomôcť v BD odvodiť, ktoré molekulárne mechanizmy sú relevantné pre terapeutickú účinnosť Lit.

Cistanche má veľmi dobrý neuroprotektívny účinok

ÚVOD

Lítium (Li plus) zostáva "zlatým štandardom" farmakologickým činidlom na liečbu a prevenciu relapsov pri bipolárnych poruchách typu I aj typu II (BD). Je účinný aj pri prevencii samovražedného správania počas veľkej depresie. Napriek svojej silnej účinnosti sa Li plus v posledných rokoch podával čoraz menej z dôvodu toxicity a potreby monitorovania sérových koncentrácií, aby sa prísne udržiavali bezpečné terapeutické dávky [1–5]. Boli však vyvinuté alternatívne metódy podávania nízkych, ale účinných terapeutických dávok Li plus [6]. Okrem svojej účinnosti pri liečbe a prevencii symptómov psychiatrických porúch Li plus produkujeneuroprotektívneúčinky na širokú škálu populácií neurónov, ktoré sú zapojené do obvodov súvisiacich s chovaním a motorom.

V skutočnosti sa diskutuje o rastúcich dôkazoch, ktoré naznačujú účinnosť Li plus vneurodegeneratívneporuchy, poukazujúce na bežné intracelulárne mechanizmy, ktoré sa vyskytujú v rámci odlišných populácií neurónov. Ide o prípad Alzheimerovej choroby (AD), amyotrofickej laterálnej sklerózy/frontotemporálnej demencie (ALS/FTD) a Parkinsonovej choroby (PD) [4, 7].

Znalosť týchto mechanizmov môže objasniť patogenézu a neuropatológiu rôznych psychiatrických a neurologických porúch. Molekulárne mechanizmy účinku Li plus zahŕňajú klasické farmakologické ciele, ako sú bunkové povrchové receptory alebo modulácia neurotransmiterov, systémy druhého posla, enzýmové kaskády a transkripčné faktory [1, 8].

Tu je uvedený prehľad týkajúci sa terapeutického c/neuroprotektívneúčinky Li plus pri rôznych neuropsychiatrických poruchách, aby sa zdôraznili spoločné molekulárne mechanizmy, prostredníctvom ktorých Li plus produkuje svoje účinky stabilizujúce náladu a do akej miery sa to prekrýva sneuroprotekciav rôznych mozgových obvodoch. V skutočnosti podobné bunkové zmeny v závislosti od toho, ktoré okruhy prebiehajú, môžu spadať buď do psychiatrickej a/alebo neurologickej domény.

VŠEOBECNÝ PREHĽAD MOLEKULÁRNYCH MECHANIZMOV LI plus

Niektoré účinky Li plus súvisia s fyzikálno-chemickou reverzibilnou konkurenciou s iónom horčíka (Mg2 plus) v rámci špecifických katalytických proteínových domén zapojených do fosforylácie substrátu. Dôkazy ukazujú schopnosť Li plus inhibovať enzýmy závislé od Mg2 plus vytesnením Mg2 plus z jeho väzobných miest, čím sa znižuje stabilita a aktivita enzýmu [9]. Farmakologické účinky Li plus teda väčšinou závisia od recipročného pomeru Li plus/Mg2 plus [10]. Tieto mechanizmy účinku prispievajú k mnohostrannej farmakológii Li plus [11], ako aj k jeho viacnásobným cieľom.

Väzbová súťaž medzi Li plus a Mg2 plus na miestach substrátových enzýmov moduluje aktivitu niekoľkých enzýmov v rámci intracelulárnych dráh zapojených do biochemických účinkov, ktoré sú relevantné pre neuropsychiatrické ajneurodegeneratívnedis- príkazy. Patria sem inozitolmonofosfatáza (IMPáza), Akt/-arestín-2 a glykogénsyntázakináza-3 (GSK-3). Existujú

Obr. 1 Detailný nákres jemných molekulárnych mechanizmov lítia na špecifických bunkových cieľoch. Lítium inhibuje PI cyklus, ktorý sa aktivuje po stimulácii receptorov neurotransmiterov spojených s G (GPCR). PLC sprostredkováva hydrolýzu fosfatidylinozitolu 4,5-bisfosfátu (PIP2) na diacylglycerol sekundárneho posla (DAG) a inozitoltrifosfát (IP3), ktorý následne aktivuje signálne dráhy, vrátane proteínkinázy C (PKC) a IP3 receptor (IP3R)/ER stres/rozložená proteínová odpoveď (UPR). Lítium inhibuje (a) spätné vychytávanie inozitolu (I), ako aj IMPázy a IPPázy (b), čo vedie k celkovej deplécii IP3 (c). Týmto spôsobom lítium zabraňuje poškodeniu autofágy a apoptóze, ktoré sú viazané na stres ER súvisiaci s IP3R, masívne uvoľňovanie Ca2 plus z ER, abnormálne UPR, ako aj akumuláciu nesprávne zložených / rozložených proteínov a poškodených mitochondrií ( d ). Abnormálne UPR pozostáva napríklad z upregulácie TRAF / JNK a XBP1, čo podporuje apoptotické udalosti a zároveň zhoršuje autofágiu. Súčasne prostredníctvom inhibície PKC a GSK3 (e) lítium inhibuje potenciálne škodlivé účinky spúšťané po prúde týchto dráh. Patrí medzi ne (f) oxidačný stres spôsobený akumuláciou reaktívnych foriem kyslíka (ROS) uniknutých z poškodených mitochondrií a downregulácia nukleárneho faktora erytroidného 2 (NFE2) súvisiaceho faktora 2 (NRF2), ktorý okrem antioxidačných účinkov súvisí aj na mitofágiu a mitochondriálnu genézu; g) narušená transkripcia neurotrofných,neuroprotektívnea antioxidačné gény, ako je BDNF, VEFG, Bcl{0}} a NRF2, ktorý je namiesto toho obnovený lítiom prostredníctvom inhibície GSK3 aj aktivácie transkripčného faktora CREB umiestneného po smere GPCR; (h) produkcia prozápalových cytokínov, ktoré sú základom aktivácie dráhy STAT/interferón-gama (INF)/nukleárny faktor kappa-ľahký reťazec zosilňovača aktivovaných B buniek (NF-k); a (i) akumulácia hyperfosforylovaného tau, ktorý sa viaže na zmeny cytoskeletu a poškodenie autofágy.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >Odhaduje sa, že Li plus môže ovplyvniť 3000 ľudských proteínov [17]. Táto schopnosť pôsobiť na množstvo molekúl, z ktorých každá má funkčný význam, robí z Li plus silné farmakologické činidlo a cenný nástroj v klinickom a predklinickom výskume.

Počas posledných desaťročí boli poskytnuté dôkazy, ktoré ukazujú, že Li plus inhibuje množstvo fosfatáz tým, že pôsobí ako nekompetitívny a nekompetitívny inhibítor. Hoci mechanizmy inhibície fosfatázy indukovanej Li plus ešte nie sú úplne odhalené [18, 19], nedávno bola navrhnutá nekompetitívna inhibícia IMPázy a inozitolpolyfosfát 1-fosfatázy (IPPáza) [19, 20]. Inhibícia IMPázy a IPPázy výrazne znižuje hladiny inozitoltrifosfátu (IP3), ktoré následne modulujú mnohé intracelulárne dráhy, o ktorých je známe, že sú relevantné pre neuropsychiatrické aj degeneratívne poruchy, ako je autofágia [1].

Množstvo neurotransmiterov vrátane dopamínu (DA), norepinefrínu a serotonínu pôsobí prostredníctvom receptorov spojených s G proteínom. Účinky Li plus na inozitolový cyklus sa teda môžu premietnuť do zmenenej aktivity receptora po stimulácii monoamínmi, čo zase môže tlmiť účinnosť neurotransmiterov, a tak vyvolať synaptickú stabilizáciu [10].

Je pozoruhodné, že Li plus tiež stimuluje génovú expresiu vrátane neurotrofického faktora odvodeného z mozgu (BDNF) a vaskulárneho endotelu

rastový faktor (VEGF). Bolo hlásené, že nízke hladiny BDNF počas depresívnych a manických fáz u bipolárnych pacientov [21] zvráti liečba Li plus. V súlade s tým sú hladiny Li plus a BDNF v plazme vzájomne prepojené [22]. Li plus tiež reguluje zápalové procesy, čím tlmí prozápalovú odpoveď. Konkrétne znižuje lipopolysacharidmi indukovaný zápal v gliových bunkách [23] a znižuje produkciu interleukínu-1 beta a tumor nekrotizujúceho faktora alfa. Schopnosť Li plus modulovať zápal je relevantná pre jeho farmakologické účinky, pretože zápalové procesy hrajú kľúčovú úlohu prineurodegeneráciua poruchy nálady [24, 25].

Li plus sa zameriava na udalosti súvisiace s rozvinutou proteínovou odpoveďou (UPR), ako je stres endoplazmatického retikula (ER), excitotoxicita a autofágová dysfunkcia buď na synapsiách alebo v telách buniek. Očakáva sa, že to vyvolá neuroplasticitu, ktorá ovplyvňuje správanie a motorickú aktivitu, prostredníctvom prekrývajúcich sa mechanizmov v rôznych oblastiach mozgu (obr. 1).

Aktivácia UPR indukuje autofágiu [26, 27], ktorá pôsobí proti stresu ER prostredníctvom degradácie proteínových agregátov a organel, vrátane poškodených mitochondrií, jadrovej membrány a ER. Okrem toho Li plus zachraňuje zlyhanie autofágie, ktoré sa často uvádza vneurodegeneratívneporuchy, vrátane PD, AD, tauopatií, ALS a Huntingtonovej choroby [7, 12, 25, 28–42]. Podobne sa často uvádza, že autofágia je dysregulovaná pri mnohých psychiatrických poruchách.

Autofágia je fylogeneticky konzervovaný systém čistenia eukaryotických buniek, ktorý hrá kľúčovú úlohu v bunkovej homeostáze [36]. Rozlišuje sa na makroautofágiu, mikroautofágiu a autofágiu sprostredkovanú chaperónom, ktoré všetky podporujú degradáciu substrátu závislú od lyzozómov [37]. Autofágia môže byť indukovaná množstvom kaskád, medzi ktorými hrá relevantnú úlohu tá, ktorá je kontrolovaná cicavčím cieľom komplexu rapamycínu1 (mTORC1). Komplex mTOR predstavuje downstream substrát fosfoinozitid-3kinázy/fosfatázy a tenzínového homológu/Akt dráhy.

Aktivácia 5′ AMP-aktivovanej proteínkinázy a inhibícia GSK3- [8, 41] sú ďalšie dobre známe dráhy kontrolujúce iniciáciu autofágie.

Okrem degradácie oxidovaných/nesprávne poskladaných proteínov a poškodených organel moduluje autofágia kľúčové bunkové funkcie od vývoja neurálnej trubice a synapsie po uvoľňovanie neurotransmiterov a synaptickú plasticitu, ako aj neurozápal a imunitu [4, 43].

Hoci Li plus inhibuje GSK-3, ktorý znižuje autofágiu prostredníctvom aktivácie mTOR, prevládajúci účinok Li plus spočíva v aktivácii autofágy nezávislej od mTOR, pretože Li plus silne inhibuje IMPázu [7, 44]. V súlade s tým má deplécia inozitolu účinky stabilizujúce náladu [1, 42], zatiaľ čo pri tauopatiách môže Li plus hrať dvojitú ochrannú úlohu inhibíciou GSK-3 [45], čo spôsobuje silnú autofágiu nezávislúneuroprotektívneúčinky a pôsobiace proti akumulácii tau prostredníctvom aktivácie autofágy ([46], obr. 1).

Očakáva sa, že aktivácia autofágy vyčistí poškodené mitochondrie (mitofágia) a súčasným zvýšením mitochondriálnej genézy to urýchli mitochondriálny obrat, čo zlepší funkciu mitochondrií. Mitochondrie a mitofágia indukované Li plus sa vyskytujú v endotelových bunkách [47] a špecificky v rôznych typoch neurónov [27, 34].

Takýto efekt, ktorý je zjavne kľúčový vneurodegeneráciu, sa vzťahuje aj na poruchy nálady, pretože mitochondriálna dysfunkcia je hlásená u bipolárnych pacientov [48, 49].

Teda, aj keď vezmeme do úvahy silné terapeutické účinky na poruchy nálady, je pravdepodobné, že autofágia je stredobodom jej antimanického a antidepresívneho účinku. To nie je prekvapujúce, ak vezmeme do úvahy, že množstvo liekov vyvolávajúcich autofágiu, ktoré sú na štítku s inými terapeutickými indikáciami, má účinky stabilizujúce náladu (tj valproát, rapamycín, [46]). Podobne špecifická účinnosť rôznych psychotropných liekov na poruchy nálady môže čiastočne súvisieť s účinkami vyvolávajúcimi autofágiu [50–52].

LÍTIUM VNEURODEGENERATÍVNYA PSYCHIATRICKÝ

výhody cistanche tubolosa: ochrana neurónov

PORUCHY

Neurodegeneratívneporuchy: AD a PD a ALS/FTD

Rastúci počet dôkazov poukazuje na toneuroprotektívneúčinky Li plus . Jedinci s BD, ktorým sa dlhodobo podáva Li plus, majú nižšie riziko rozvoja demencie vrátane AD [53, 54]. Metaanalytická štúdia [55] ukazuje, že liečba Li plus významne znižuje kognitívny pokles v porovnaní s placebom, čo naznačuje, že Li plus môže byť prospešný pri podpore kognitívnych funkcií.

výkonnosti u jedincov s miernou kognitívnou poruchou (MCI) a AD.

Li plus môže pôsobiť vo viacerých krokoch v rámci biochemických kaskád zapojených do nástupu a progresie AD (obr. 1). Napríklad inhibícia GSK-3 môže pôsobiť proti patologicky zvýšenej enzýmovej aktivite vyskytujúcej sa u pacientov postihnutých MCI a AD [56]. GSK-3 sa podieľa na amyloidogenéze a fosforylácii tau, ktoré sú na predklinickej úrovni inhibované podávaním Li plus [57]. Opäť platí, že autofágia indukovaná Li plus môže pôsobiť proti supresii autofágie, ktorá sa očakáva u pacientov s AD v dôsledku progresívneho zvýšenia aktivity mTOR počas priebehu ochorenia [35, 58]. Okrem toho Li plus podporuje syntézu a uvoľňovanie neurotrofických faktorov, najmä BDNF a VEGF, ktorých zvýšená dostupnosť chráni neuróny pred neurotoxickými poškodeniami, stimuluje neurogenézu hipokampu a zvyšuje synaptickú plasticitu [2]. Bolo hlásené, že polymorfizmy BDNF zmierňujú kognitívny pokles súvisiaci s A pri predklinickej AD [59] a BDNF redukuje A v mozgu [60]. Krátky polčas a neschopnosť prejsť cez hematoencefalickú bariéru však zhoršujú terapeutický potenciál BDNF [61].

Takéto obmedzenie je prekonané malými molekulami, ako sú mimetické zlúčeniny BDNF, ktoré sú schopné chrániť primárne neuróny pred toxicitou indukovanou A a podporovať synaptogenézu [62]. Okrem toho je Li plus schopný účinne aktivovať molekulárnu dráhu zvyšujúcu syntézu BDNF [10] Stojí za zmienku, že zvieracie modely zohrávajú kľúčovú úlohu vo výskume AD a podporujú klinické štúdie u pacientov na posúdenie účinnosti Li plus pri kontrastnej patológii A a tau [ 63].

ALS je ochorenie motorických neurónov, ktoré patrí do skupiny neurologických porúch, ktoré selektívne ovplyvňujú motorické neuróny ovládajúce dobrovoľné svaly tela. ALS môže byť klasifikovaná ako familiárna alebo sporadická, v závislosti od toho, či je alebo nie je v rodinnej anamnéze ochorenia. Hoci neexistuje konsenzus o familiárnej definícii, za príčinu ochorenia sa považuje množstvo génov.

Zlepšenie motorických symptómov pomocou Li plus bolo hlásené počas posledných dvoch desaťročí. V klinickom skúšaní sa teda liečba Li plus počas 15 mesiacov ukázala ako bezpečná a významne spojená s pomalšou progresiou ochorenia a úmrtím [28]. Na myšom modeli G93A bola preukázaná významná neuroprotekcia sprevádzaná oneskoreným nástupom ochorenia a predĺženou dĺžkou života [28]. Je potrebné zdôrazniť, že bolo vyvinutých niekoľko ALS genetických myších modelov [64]. Hoci majú obrovské využitie v predklinickom výskume, čiastočne reprezentujú patológiu a účinnosť lítia v týchto modeloch si zaslúži ďalšie skúmanie [65].

Denné dávky Li plus, vedúce k plazmatickým hladinám v rozmedzí od {{0}},4 do 0,8 mM, oneskorujú progresiu ochorenia u malej skupiny pacientov s ALS [28]. Toto bolo ďalej potvrdené v stratifikovanej štúdii na pacientoch s ALS, ktorí mali variant UNC13A, kde Li plus zdvojnásobuje čas prežitia [29], zatiaľ čo v heterogénnej populácii ALS sú tieto ochranné účinky Li plus diskutabilné. Je teda jasné, ako Li plus ovplyvňuje viaceré ciele, z ktorých všetky pravdepodobne prispejú k zlepšeniu ALS, ako je autofágia, ktorá zahŕňa inhibičný účinok Li plus na obrat GSK- 3 a IP3 alebo potlačenie aktivácie gliových buniek v mieche [4].

Li plus indukuje autofágiu, aby pôsobila proti ER stresu a zmenenému UPR a zachraňuje zlyhanie autofágie vyskytujúce sa v ALS / FTD aj BD [7, 28, 34, 35, 49, 66–72]. Pozoruhodné je, že UPR markery (p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1 a CHOP) dokázali predpovedať Li plus responzivitu u bipolárnych pacientov [70].

Psychiatrické poruchy reagujúce na Li plus, ako je BD, depresia a úzkosť, môžu často predchádzať ALS/FTD a pacienti s psychiatrickými poruchami, ktorí dostávajú pravidelnú liečbu Li plus, majú zníženú prevalenciu ALS a demencie [73].

Tento dôkaz to opäť ukazujeneurodegeneratívnechoroby a afektívne poruchy môžu zdieľať spoločné nervové mechanizmy, v ktorých Li plus pôsobí ako terapeutická látka, čo silne naznačuje, že tieto mechanizmy sú rozhodujúce v etiológii.

Účinnosť Li plus pri PD bola nedostatočne študovaná a výsledky naznačujú, že si zasluhuje rozsiahle klinické skúšky na zistenie sľubnej neuroprotekcie, ako to navrhujú experimentálne modely.

U transgénnej myši s parkinovým mutantom zabraňujú nízke dávky Li plus motorickému poškodeniu, ako aj dopaminergnej striatálnej degenerácii, parkinom indukovanej striatálnej astroglióze a mikrogliálnej aktivácii. Tieto výsledky ďalej potvrdzujú Li plus ako potenciálnu terapiu PD [74]. Na prvý pohľad to môže znieť čudne, pretože sa očakáva, že Li plus tým, že bráni senzibilizácii produkovanej DA [75], zoslabí účinnosť dlhodobej L-DOPA odpovede, ktorá predstavuje dôležitú časť symptomatického účinku L-DOPA. Asymptomatická interferencia Li plus s PD teda môže skrývať účinok modifikujúci ochorenie produkovaný Li plus, ktorý pôsobí na prebiehajúce degeneratívne kroky závislé od autofágie [7, 69].

Alfa-synukleín, hlavný substrát autofágie, sa akumuluje v Lewyho telieskach, ktoré sa väčšinou nachádzajú v ušetrených dopamínergných neurónoch substantia nigra pars compacta [76], ako aj v populáciách extranigrálnych neurónov [77].

Okrem toho genetická ablácia Atg7 špecificky v rámci DA neurónov plne reprodukuje patológiu PD, vrátane tvorby Lewyho teliesok zafarbených alfa-synukleínom. Boli poskytnuté dôkazy, ktoré poukazujú na kľúčovú úlohu autofágie pri poruchách súvisiacich s DA [78] a Li plus ako potenciálnej terapie PD [4].

Psychiatrické poruchy: BD, veľká depresívna porucha (MDD) a schizofrénia

Li plus sa trvalo uvádza ako účinný pri znižovaní rizika samovrážd u unipolárnych aj bipolárnych pacientov [83], pričom pravdepodobne pôsobí na GABA [67] na moduláciu agresivity a impulzivity [84–86] prostredníctvom autofágie [87]. .

Li plus nie je účinný pri schizofrénii, ako dokumentuje literatúra z posledných desaťročí (prehľad pozri [86]). Aj keď sa Li plus podáva súčasne so špecifickými antipsychotikami na zmiernenie niektorých vedľajších účinkov, neznamená to žiadnu účinnosť Li plus pri liečbe schizofrénie [88, 89]. Môže to znieť neočakávane, pretože schizofrénia a BD zdieľajú niektoré funkčné a symptomatické znaky. Tento rozpor v terapiách skutočne potvrdzuje to, čo pôvodne naznačil Emil Kraepelin, ktorý v roku 1899 odlíšil „demenciu praecox“ (ďalej nazývanú schizofrénia) od „maniodepresívnej“, „manicko-depresívnej šialenosti“ a maniodepresívnej poruchy, dnes nazývanej BD. . Takéto rozlíšenie sa v súčasnosti zachováva napriek niektorým protichodným hypotézam [90].

Nechceme sa zaoberať takýmto nosografickým problémom; skôr chceme zdôrazniť, ako sa môžu rozdielne účinky Li plus pri týchto poruchách opierať o odlišné molekulárne mechanizmy fungujúce pri schizofrénii v porovnaní s BD v dôsledku odlišných molekulárnych cieľov

Toto je zásadný bod, pretože schizofrénia a BD zdieľajú niektoré zmeny správania a zmeny neurotransmiterov (napr. DA a glutamát). Okrem toho boli preukázané genetické korelácie a spoločné gény medzi týmito poruchami [91–93].

Tieto podobnosti naznačujú, že tieto poruchy majú vo svojich molekulárnych mechanizmoch určité prekrývajúce sa kroky. Jednoduchý fakt, že Li plus je slabo alebo nie je účinný pri schizofrénii, si vyžaduje zistiť, ktoré molekulárne dráhy závislé od Li plus alebo Li plus nezávislé existujú v BD v porovnaní so schizofréniou [94, 95].

Prečo je potom Li plus účinný pri BD a má slabú účinnosť, ak vôbec nejakú, pri schizofrénii? O takomto rozdiele budeme diskutovať poukázaním na cyklistickú povahu BD v kontraste s progresívnym priebehom schizofrénie.

Je dôležité poznamenať, že molekulárne dráhy, ktoré sa podieľajú na fenoméne senzibilizácie, sú kľúčové pri schizofrénii, BD, ako aj pri psychotogénnych účinkoch zneužívaných psychostimulancií. Cyklická povaha BD môže byť v skutočnosti kľúčová v špecifickom vzore senzibilizácie, ktorá sa pri takejto poruche vyvíja, v kontraste s progresívnym priebehom, ktorý sa inak vyskytuje pri schizofrénii.

Li plus je účinný pri potláčaní alebo odďaľovaní senzibilizácie vyvolanej psychostimulanciami [96] pôsobením na niektoré spoločné mechanizmy zdieľané aj schizofréniou a BD.

Hoci obe poruchy zdieľajú mechanizmy senzibilizácie, iba BD je citlivý na Li plus, čo zostáva pri hľadaní vysvetlenia.

Navrhujeme, že proces senzibilizácie existuje pri oboch poruchách, hoci časový priebeh takejto senzibilizácie sa líši, čo vysvetľuje rôzne výsledky podobnej farmakologickej manipulácie.

Senzibilizácia je proces, prostredníctvom ktorého opakované prerušované vystavenie danému stimulu, ako je stres, trauma alebo psychostimulanciá, vedie k zvýšeným behaviorálnym reakciám na následnú expozíciu [97–99].

Prítomnosť behaviorálnej senzibilizácie u pacientov s BD bola navrhnutá na vysvetlenie relapsov a progresie behaviorálnej dysfunkcie [97, 100].

Účinky psychostimulancií sú relevantné pre štúdium molekulárnych mechanizmov, ktoré pôsobia v procese senzibilizácie, ktorý prebieha pri psychiatrických poruchách a ktorý zdieľajú schizofrénia a BD. V skutočnosti, keď sú psychostimulanciá chronicky zneužívané, môžu sa vyskytnúť psychotické alebo manické symptómy, čo ďalej svedčí o promiskuitnom prekrývaní medzi molekulárnymi mechanizmami pôsobiacimi pri týchto poruchách.

Preto sa tu zameriavame na účinky psychostimulantov na nervové adaptácie, ktoré sú základom zneužívania drog a psychotického vývoja, aby sme prostredníctvom procesu senzibilizácie zdôraznili, ktoré vlastnosti sú alebo nie sú medzi schizofréniou a BD zdieľané.

Li plus, senzibilizácia súvisiaca s dopamínom a systémy na čistenie buniek

Opakované podávanie amfetamínu (AMPH) indukuje behaviorálnu senzibilizáciu, čo odhaľuje vhodný predklinický model podobný maniakii [101–103]. Translačnú platnosť senzibilizácie na psychostimulačný psychologický stres [97, 104–106] podporuje aj prekrývanie sa ich nervových účinkov, najmä na dopaminergný prenos. To môže tiež vysvetliť, prečo AMPH vyvoláva manické symptómy u zdravých dobrovoľníkov aj u jedincov s BD [107].

Chronický kokaín v predklinickom modeli vyvoláva behaviorálnu senzibilizáciu a znižuje hladiny katenínu v prefrontálnom kortexe, amygdale a dorzálnom striatu. V súlade s tým sú úrovne aktivity GSK-3 v týchto oblastiach zvýšené [108]. Liečba Li plus zachraňuje hladiny katenínu a blokuje senzibilizáciu vyvolanú kokaínom [108]. Tieto výsledky sú v súlade s inhibíciou GSK-3 indukovanou Li plus a následným zvýšením hladín -katenínu. Kontrastné výsledky však ukazujú zvýšené hladiny katenínu v nucleus accumbens, ktoré sú paralelné s prejavom senzibilizácie na kokaín, pričom oba javy zachraňuje podávanie Li plus [109, 110], čo vytvára scenár, v ktorom sa účinky Li plus javia protichodné.

Možné zapojenie neurotransmiterov bolo obhajované s cieľom vysvetliť tieto rozdiely a úlohu neurónových sietí, v ktorých ich vzájomné vplyvy medzi oblasťami mozgu môžu ovplyvniť odlišne [109].

Metamfetamín (METH), ako aj iné psychostimulanciá, bežne spôsobujú psychózy s pozitívnymi symptómami podobnými schizofrénii. Takýto účinok spôsobuje, že užívanie/zneužívanie METH sa bežne považuje za experimentálny model schizofrénie. Vysoká presynaptická syntéza a uvoľňovanie DA sú typické pre schizofréniu [111–113]; podobne psychostimulačné účinky METH závisia od zvýšenej syntézy DA a masívneho uvoľňovania DA v limbických a dorzálnych striatálnych oblastiach, ako aj od abnormálnej stimulácie postsynaptických DA receptorov (DAR), najmä podtypu D1 (D1R) [114, 115]. Na druhej strane schizofrenici sú precitlivení a nadmerne reagujú na AMPH [98, 111]. METH dysreguluje množstvo génov náchylnosti na schizofréniu, ako sú DISC1, NRG1/ErbB4 a CRMP2, o ktorých je známe, že sa podieľajú na regulácii presynaptického uvoľňovania DA alebo postsynaptických kaskád súvisiacich s D1R. Je pozoruhodné, že všetky konvergujú k signalizácii mTOR, takže abnormálna stimulácia D1R významne aktivuje mTOR, ktorý inhibuje autofagický mechanizmus [116]. To naznačuje, že zmenené mTOR a narušené autofágové dráhy predstavujú spoločné centrum medzi nimi

neuroplasticita a schizofrénia vyvolaná psychostimulanciami. METH zhoršuje aktivitu ubikvitín-proteazómového systému (UPS),

ktorá je do značnej miery závislá od DA [117–122]. Proteazóm

Obr. 2 Lítium, senzibilizácia súvisiaca s amfetamínom a systémy na čistenie buniek. Lítium inhibuje IMPázu a IPPázu, ako aj PKC a GSK3, ktoré sa spúšťajú po prúde dopamínových GPCR. To má za následok zníženú produkciu a fosfo-tau/nesprávne poskladané proteíny a záchranu systémov na čistenie buniek, ktoré sú narušené hyperaktiváciou mTOR umiestnenou v smere od D1 DA receptorov a/alebo abnormálnym množstvom fosfo-tau. Lítium zároveň rozkladá GSK3- -aktivačné proteíny -ARR a PP2A z komplexu, ktorý tvoria s GPCR/AKT, zatiaľ čo ich zameriava na degradáciu systémami čistenia buniek. Týmto spôsobom lítium upravuje nerovnováhu dopamínu, ku ktorej dochádza po príjme/podaní psychostimulantov, a abnormálna aktivácia GPCR a súvisiacich downstream signálnych dráh reguluje presynaptické uvoľňovanie DA a receptory a postsynaptické DAR. Aktivácia DAD2 receptorového podtypu (D2Rs) prispieva k expresii DA-dependentných METH-indukovaných zmien správania aj prostredníctvom signálneho komplexu zloženého z -arestínu 2 (-arr2), AKT a proteínovej fosfatázy-2A (PP2A) , ktorý Li plus je priamym inhibítorom GSK-3 a tiež inhibuje aktivitu GSK-3 v bunke prostredníctvom nepriameho mechanizmu, ktorý zahŕňa aktiváciu Akt. Schopnosť Li plus narušiť signalizáciu -arr2-sprostredkovanú Akt/GSK- 3 prispieva k potlačeniu behaviorálnych účinkov zvýšeného prenosu DA (obr. 2, [123–127]).

D2R aktivujú signálny komplex zložený z -arr2, Akt a PP2A, ktorý aktivuje GSK-3 [123–126, 128, 129] a podporuje zmeny správania závislé od DA vyvolané METH. Li plus antagonizuje behaviorálnu senzibilizáciu súvisiacu s DA prostredníctvom inhibície GSK-3 (obr. 2, [123–127]). Všetky zložky komplexu, ktorý aktivuje GSK3, vrátane -arr2, AKT a PP2A, sú substráty UPS, ktorých inhibícia, podobne ako METH a DA, aktivuje GSK-3, pričom na základe tohto súboru dôkazov navrhujeme, aby výskyt senzibilizácie v podtype BD môže byť relevantný pre terapeutický výsledok Li plus v rovnakom fenotype BD. To môže umožniť odvodiť, ktoré molekulárne mechanizmy sú relevantné pre terapeutické účinky lítia v BD.

Li plus je notoricky vysoko účinný pri BD1 v porovnaní s hypomanickou fázou, ktorá charakterizuje poruchu typu 2 (BD2). Hoci užitočnosť takéhoto rozlišovania medzi BD1 a BD2 nie je jednomyseľne zdieľaná [132], predstavuje dôležitý prvok pre pochopenie účinku Li plus spolu s otupenou účinnosťou Li plus na depresiu BD v porovnaní s mániou.

Dôkazy o terapeutickej účinnosti Li plus v BD1 jasne naznačujú, že jeho pôsobenie je úzko spojené so zvláštnym znakom poruchy, konkrétne s cyklickosťou. V skutočnosti je legitímne usudzovať, že počas fázy, v ktorej mánia progresívne stúpa („mánia stúpa“), ako je vyjadrené behaviorálnym fenotypom, má Li plus akúsi vyššiu „afinitu“ [133] k nervovým udalostiam podnecujúcim „manickú vstať."

Faktory, ktoré sa podieľajú na tejto afinite, by sa mali hľadať v „dynamickom“ stave systémov, kde by množstvo molekulárnych mechanizmov bolo „v ohni“ až po vrchol. V skutočnosti sa syndróm „vyvíja“ progresívne smerom k plnému prejavu manickej fázy (obr. 3). Molekulárne faktory tohto „dynamického“ stavu sú vážnym kandidátom na odhalenie, ktoré mechanizmy umožňujú, aby lítium bolo v tejto fáze BD1 najúčinnejšie.

Ako je uvedené vyššie, senzibilizácia je riadená molekulárnymi dráhami spojenými s prenosom DA, ktorý má kľúčovú úlohu v BD [134]. Mozgová DA počas fázy „stúpania mánie“ je dramatická a spôsobuje senzibilizáciu, ako jasne naznačujú behaviorálne, nervové a farmakologické dôkazy ([134] na prehľad).

Dôležité je, že senzibilizácia postupuje pri rôznych poruchách odlišne. Ako je teda zrejmé aj zo zmien správania, v BD1 sa vrchol mánie dosahuje v časovom poradí týždňov. Senzibilizácia vyvolaná psychostimulanciami spadá do podobného (ešte kratšieho) časového okna. Pri schizofrénii sa proces, označovaný aj ako endogénna senzibilizácia [135], vyvíja počas dlhšieho obdobia.

cistanche phelypaes

Pri každej chorobe možno počas progresie rozlíšiť dve štádiá: jedno vedie k zmene nervovej aktivity až po „vrchol“, zatiaľ čo druhé stabilizuje ustálený stav modifikovanej aktivity, keď vrchol skončí. V skutočnosti sa pri BD fáza mánie obnovuje smerom k úprave, ktorá vedie k následnej fáze (eutýmia alebo depresia). Molekulárne mechanizmy sa väčšinou prekrývajú v týchto troch chorobných stavoch; keďže sa však vyskytujú v inom časovom priebehu, je pravdepodobné, že sa zapoja do rôznych a špecifických molekulárnych dráh. Takáto odlišná progresia môže vysvetliť prípadnú účinnosť Li plus na základe časového okna, kedy sa podáva.

Na okraj, stručne zvážme, že akonáhle manická fáza skončí, niektoré z molekulárnych dráh zapojených do „vzostupu mánie“ sú zapojené aj do fázy depresie [126], aby sa pravdepodobne vyvážili úpravy senzibilizácie prostredníctvom reverzných mechanizmov. To môže presiahnuť potrebnú úpravu, čím sa dosiahne výsledok, ktorý je „opakom“ mánie. Dá sa predpokladať, že pôsobenie Li plus na tieto dráhy antagonizuje depresívnu náladu; napriek tomu biologický substrát, na ktorý sa Li plus viaže, nie je dostatočne bohatý na to, aby umožnil, aby stochastická väzba Li plus bola adekvátna v krátkom časovom intervale. To by neumožnilo Li plus plne prejaviť svoju farmakologickú aktivitu. Tento názor podporujú predklinické dôkazy, že vysadenie AMPH po opakovanom podaní vyvoláva depresívne správanie [99, 136]. Avšak Li plus by mohol udržiavať otupenú depresívnu náladu vyvážením nervových mechanizmov, ktoré sú základom motivačných systémov, ktoré sú regulované prenosom DA [106, 134, 137].

Tento postup pripomína vetu váženého učenca BD, Athanasia Koukopoulosa, „Mánia je oheň a depresia jej popol“ [138, 139]. To vedie k zváženiu rozhodujúceho účinku akcie Li plus, a to schopnosti, po ukončení (opravenej) fázy mánie, udržiavať funkčnú rovnováhu, ktorá vedie k „stabilizácii“.

Je dôležité vziať do úvahy, že terapeutická účinnosť (hoci u významného percenta pacientov) je relevantná pri BD1, v mnohých prípadoch psychostimulačnej senzibilizácie, hoci prakticky chýba v prípade schizofrénie, keď je jej účinnosť minimálna pri rýchlom cyklovaní a pri BD2.

Hlavné rozdiely v senzibilizácii medzi týmito poruchami sú založené na časovom priebehu a intenzite (závažnosti) zmenenej biochémie, citlivosti na lieky a rušivého správania. Najjasnejšie rozdiely v časovom priebehu sa vyskytujú medzi BD1 a

schizofrénie, ako aj medzi BD1 s pomalým a rýchlym cyklom, pričom najrelevantnejší rozdiel v intenzite symptómov manického fenotypu je medzi BD1 a BD2 alebo „zmiešanými“ stavmi [140].

Dôležité je, že u pacientov so schizofréniou v porovnaní so zdravými kontrolnými jedincami sa pozoroval podstatný nárast prenosu DA po akútnej stimulácii AMPH. Tieto účinky boli evidentné u pacientov na začiatku ochorenia, ktorí nikdy predtým neboli vystavení neuroleptikám, alebo u pacientov s epizódou exacerbácie ochorenia, ale nie počas fázy remisie [111]. Tento dôkaz naznačuje, že hyperaktivita DA je prítomná u schizofrenického pacienta na začiatku symptómov, vo fázach relapsu a prípadne počas prodromálneho obdobia.

To naznačuje, že výrazná účinnosť Li plus v BD1 je spôsobená masívnou aktiváciou DA, následnou senzibilizáciou a molekulárnymi mechanizmami, ktoré sú aktivované ďaleko v prebytku v porovnaní s inými poruchami. Molekulárne substráty aktivované preťažením DA by mohli ponúknuť Li plus privilegované „zachytenie“, ktoré by viedlo k účinnému regulačnému pôsobeniu a následne k účinnej terapii.

DISKUSIA, OBMEDZENIA A ZÁVERY

V tomto rukopise sme sa zamerali na terapeutické účinky Li plus, aby sme zdôraznili spoločné mechanizmy účinku pri rôznych neuropsychiatrických poruchách. Tieto mechanizmy poskytujú cenné informácie, ktoré pomáhajú pochopiť etiológiu porúch, na ktorých sa podieľajú, a poukazujú na možný terapeutický vývoj. Li plus moduluje množstvo biochemických dráh v mozgu zapojených do neuroplasticity a neuroprotekcie.

Li plusneuroprotektívneúčinok závisí od modulácie niekoľkých intracelulárnych dráh zapojených do stresu ER, mitochondriálnej funkcie, toxicity Ca2 plus, UPR a autofágie. Účinky na autofagický mechanizmus zostávajú kľúčovými molekulárnymi mechanizmami na vysvetlenie ochranných účinkov Li plusneurodegeneratívnechoroby, čo naznačuje, ako Li plus využíva podobný molekulárny mechanizmus na modifikáciu priebehu rôznych porúch patriacich do rôznych domén.

Takáto molekulárna mašinéria môže mať aneuroprotektívnea neurotrofické pôsobenie na AD a iné degeneratívne demencie. V skutočnosti zvýšená regulácia aktivity GSK-3, ktorá je inhibovaná Li plus ,

vyskytuje sa pri AD.

Zlyhanie manipulácie s nesprávne poskladanými proteínmi závislé od autofágie bráni odstraňovaniu týchto substrátov, ktoré sa hromadia v bunke. Preto je základom spoločná patogenézaneurodegeneratívneporuchy boli spojené s inhibíciou autofágie v dôsledku aktivácie mTOR. Bežné mechanizmy sa podieľajú na Li plus ochranných účinkoch vneurodegeneratívneOchorenie ALS/FTD, ako je preukázané výrazným zlepšením motorickej funkcie liečbou Li plus počas posledných dvoch desaťročí v klinických a predklinických štúdiách.

Li plus vlastnosť modulovať autofágiu ponúka potenciálne terapeutické stratégie na liečbu neuropsychiatrických porúch a zdôrazňuje križovatku spájajúcu autofágiu,neurodegeneratívneporuchy a stabilizácia nálady (antimanická aktivita). Je pozoruhodné, že molekulárne udalosti v progresii mánie sa týkajú neuroplastických mechanizmov zapojených do neurotransmisie, ako aj mechanizmovneurodegeneráciu.

Senzibilizácia je neuroplastický proces, ktorý je rozhodujúci v patogenéze hlavných afektívnych porúch, dokonca aj malé rozdiely v procese senzibilizácie medzi týmito poruchami môžu pomôcť identifikovať, prečo sú niektoré z nich citlivé na Li plus, čo je prípad BD1. Senzibilizácia psychostimulanciami je poháňaná molekulárnymi dráhami spojenými s prenosom DA a poukazuje na množstvo mechanizmov zapojených do psychopatológie, z ktorých najdôležitejšie súneurodegeneratívneporuchy.

Li plus, ako sa bežne uznáva, má multifunkčnú silu v tom zmysle, že zasahuje do rôznych molekulárnych dráh. V prípade manickej fázy BD1 môžu mnohé dráhy a rôzne mechanizmy, na ktoré Li plus pôsobí, tvoriť multifunkčný komplex podporujúci jeho aktivitu (obr. 1).

Počas „stupňovania mánie“ senzibilizácia na intracelulárnej úrovni získava množstvo molekulárnych dráh, ktorým zodpovedá rovnaký počet substrátov viažucich Li plus.

cistanche zdravotný prínos: antiparkinsonské choroby

Proces senzibilizácie sa vyvíja prostredníctvom dysregulácie rôznych podtypov DAR, najmä D1, D2 a D3, na presynaptickej a/alebo postsynaptickej úrovni [126], vrátane zapojenia DA transportéra. Treba mať na pamäti, že aj keď sú mesoaccumbens a striatálne dráhy výrazne ovplyvnené, kortikálne štruktúry, ktoré regulujú subkortikálne oblasti v integrovaných systémoch, majú základnú úlohu. V dôsledku senzibilizácie teda monoaminergné systémy v mediálnom prefrontálnom kortexe podliehajú receptorovým alebo metabolickým adaptáciám, ktoré nie sú paralelné s tými, ktoré prebiehajú v subkortikálnych oblastiach [105, 106, 132, 141–143]. Preto je pravdepodobné, že molekulárne dráhy zapojené do zmien v sieti poskytnú ďalšie substráty pre účinnosť Li plus.

Je pozoruhodné, že niektoré zjavné protichodné účinky Li plus na molekulárnej a/alebo systémovej úrovni môžu byť svedkom súčasnej aktivity na týchto rôznych systémoch alebo subsystémoch [14, 144].

Jedinečná terapeutická účinnosť Li plus pri mánii môže byť tiež založená na schopnosti iónu pôsobiť na široký počet molekulárnych dráh a faktorov regulujúcich neurotransmisiu [145], neuroplasticitu a neuroprotekciu. Dá sa predpokladať, že funkčné zmeny pri „vzostupe mánie“ prinášajú do hry molekulárne udalosti, na ktorých sa Li plus podieľa, aby pôsobili proti pohybu od rovnovážneho stavu (homeostázy). Je pozoruhodné, že sa ukázalo, že Li plus je „priťahovaný“ z mozgových neurónov pacientov s BD a nie z neurónov zdravých jedincov [133], čo dokazuje „afinitu“ iónu k dysfunkčným nervovým molekulárnym substrátom. Táto afinita môže byť tiež modulovaná genetickými faktormi, ktoré sa zjavne podieľajú na individuálnych rozdieloch v terapeutickej účinnosti. Pri poruchách rýchleho cyklovania symptómy týchto dvoch stavov v krátkom čase vylučujú cyklickosť, ktorá charakterizuje progresiu BD1. Je lákavé predpokladať, že nižšia účinnosť Li plus pri týchto poruchách je spôsobená nedostatkom cyklickosti a dlhším časovým priebehom a intenzívnejšími biochemickými zmenami. To ostro kontrastuje s tým, čo sa vyskytuje v BD1, a predpokladá sa, že zabráni tomu, aby sa podstatný substrát zachytil pomocou Li plus pre jeho účinný terapeutický účinok. Viaceré funkcie Li plus dokazujú jeho výnimočnú farmakológiu, ktorá môže pomôcť objasniť jeho mechanizmus účinku. Akcie Li plus môžu slúžiť ako návod k multidrogovej stratégii a zlepšenému rozvoju účinnejšieho terapeutického prístupu.

Náš pohľad nie je zbavený obmedzení. Uvažovali sme o molekulárnych mechanizmoch spoločných pre množstvo porúch, čo zdôrazňuje ich úlohuneurodegeneráciua neuroprotekcia, zameraná na autofagický mechanizmus ako relevantný mechanizmus nervovej regulácie a dysregulácie v obochneurodegeneratívnea psychiatrické poruchy. Potenciálne obmedzenie spočíva v nedostatku hĺbkovej analýzy toho, ako k tomu vedú všetky tieto mechanizmyneurodegeneráciuv rôznych populáciách neurónov v rôznych oblastiach mozgu. V skutočnosti dochádza k prudkej zmene mozgového tkaniva pri neurodegeneratívnych poruchách, ako aj pri schizofrénii a BD [146].

výhody cistanche tubolosa: neuroprotekcia

Ďalším obmedzením, inherentne analyzovaným v predchádzajúcom texte, je nedostatok rozsiahlej analýzy rôznych bunkových populácií vrátane rôznych interakcií medzi neurónovými sieťami, ako aj neurónmi a gliami [147, 148] Tieto zahŕňajú špecifickú analýzu neurónov hostených v špecifických oblastiach mozgu. súčasťou komplexných sietí, ktorých spojenia môžu uprednostňovať alebo tlmiťneurodegeneratívneProcesy [131] Takýto nedostatok diverzifikovanej analýzy môže byť rozhodujúci pri odkaze na proces senzibilizácie, ktorý je ústredným bodom v tu uvedenom scenári. V skutočnosti sme sa zámerne a možno zaujatým spôsobom zamerali na dysreguláciu prenosu DA, čo viedlo k zdôrazneniu rôznych typov DAR, ktorých zmena môže mať rôzne účinky v závislosti od toho, či sú presynaptické alebo postsynaptické. Okrem toho dopaminergné neuróny prijímajú spojenia z množstva neurónov v recipročných DA kortikálno-subkortikálnych sieťach s rôznymi neurotransmitermi a neuromodulátormi, ktoré zase môžu modulovať neurodegeneratívne procesy. Toto sú len príklady, ktoré ukazujú, ako porozumieť tu uvedeným procesom; Na dosiahnutie relevantných translačných výsledkov je u ľudí a predklinických modelov potrebná širšia systémová perspektíva.

Zobrazovacie metódy a metódy molekulárnej analýzy môžu skutočne uľahčiť objavenie molekulárnych a neurobehaviorálnych biomarkerov. Z tohto pohľadu sa Li plus ukazuje ako mimoriadny nástroj na pochopenie patogénnych mechanizmov a na vývoj účinných terapií.

S rizikom, že budeme pôsobiť príliš „konzervatívne“, znovu potvrdzujeme jedinečnosť Li plus ako terapeutického činidla aj ako mimoriadneho nástroja v neurovedeckom výskume. To je založené práve na jeho schopnosti súčasne podporovať neurotransmisiu a neuroprotekciu. Tieto vlastnosti tiež odhaľujú, že psychiatrické a neurologické poruchy zdieľajú spoločné dysfunkčné molekulárne mechanizmy, ktoré môžu byť rovnako uvoľnené, pokiaľ ide o symptomatickú liečbu a udalosti modifikujúce ochorenie.