Liečba oxidačného stresu pri transplantácii obličky

Ďalšie informácie:{0}}

Časť Ⅱ: Oxidačný stres pri transplantácii obličiek Príčiny, dôsledky a možná liečba

Hrajú: Mohsen Nafar, Zahra Sahraei, Jamshid Salamzadeh, Shiva Samavat, Nosartolah D Vaziri

Oxidačný stresje hlavným mediátorom nepriaznivých výsledkov v priebehu transplantácie. Transplantované obličky sú náchylné naoxidačný stres-sprostredkované poškodenie stavmi pred a po transplantácii, ktoré spôsobujú reperfúzne poškodenie alebo nerovnováhu medzi oxidantmi a antioxidantmi. Okrem nepriaznivého ovplyvnenia aloštepu,oxidačnéstresa jeho stály spoločník, zápal, spôsobuje u príjemcov transplantátu kardiovaskulárne ochorenia, rakovinu, metabolický syndróm a ďalšie poruchy. Prítomnosť a závažnosťoxidačnéstresmôžu byť hodnotené rôznymi biomarkermi vytvorenými interakciou reaktívnych foriem kyslíka s lipidmi, proteínmi, nukleovými kyselinami, oxidom dusnatým, glutatiónom atď.oxidačný stres. Prostredníctvom aktivácie jadrového faktora kapa B,oxidačný strespodporuje zápal, ktorý sa naopak zosilňujeoxidačný stresprostredníctvom tvorby reaktívnych foriem kyslíka aktivovanými imunitnými bunkami. Preto sú markery zápalu nepriamymi indikátormioxidačný stres. V štúdiách uskutočnených v rôznych štádiách transplantácie u ľudí a zvierat sa hodnotilo veľa možností liečby. Tieto štúdie poskytli užitočné stratégie na použitie u darcov alebo v roztokoch na uchovávanie orgánov. Stratégie testované na použitie vo fáze po transplantácii však boli do značnej miery nepresvedčivé a kontroverzné. Množstvo terapeutických možností bolo skúmaných výlučne na zvieracích modeloch a len niekoľko z nich bolo testovaných na ľuďoch. Väčšina klinických výskumov mala krátke trvanie a neposkytla žiadny prehľad o ich vplyve na dlhodobé prežívanie pacientov po transplantácii. Účinná liečbaoxidačný stresv populácii transplantátov zostáva nepolapiteľná a čaká na budúce preskúmanie

KLIKNITE SEM PRE PARTⅠ

Kliknite na Cistanche pre ochorenie obličiek

Novšie biomarkery

Ťažké reperfúzne poškodenie je rizikovým faktorom oneskorenej funkcie štepu. Metabolomika založená na nukleárnej magnetickej rezonancii sa používa na stanovenie reperfúznych špecifických metabolických markerovoxidačnéstresv krvi aj v tkanive obličiek. Niektoré z imunosupresívnych liekov môžu tiež pozmeniť metabolomické vzorce moču indukciouoxidačný stres, ktorý je možné detegovať nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou.⁶⁴Ukázalo sa, že tieto markery súvisia s patologickými zmenami aloštepu a mohli by sa použiť ako prediktívny faktor v diagnostike oneskorenej funkcie štepu.65 Zatiaľ čo aplikácia omických technológií môže identifikovať nových a sľubných kandidátov biomarkerov na včasné posúdenie reperfúzne poškodenie, klinická užitočnosť týchto markerov si vyžaduje overenie v klinických štúdiách.66 Plazmatická hladina polynenasýtených mastných kyselín ako markera adaptácie na ischémiu klesá so studenou ischémiou a hladina alantoínu, markeraoxidačnéstres, stúpa po reperfúzii a koreluje s časom studenej ischémie.65 Nízka sérová hladina sulfatidu, hlavnej zložky lipoproteínov, koreluje s vysokým výskytom kardiovaskulárnych ochorení u hemodialyzovaných pacientov. Po transplantácii dochádza k pomalému a postupnému zvýšeniu hladiny sulfatidu smerom k normálnym hodnotám počas prvého potransplantačného roku, čo naznačuje úzku koreláciu medzi sérovým sulfatidom a funkciou obličiek. Toto zvýšenie hladiny sulfatidu je paralelné s poklesom MDA, zlepšením funkcie krvných doštičiek a znížením rizika kardiovaskulárnych ochorení.67 Akumulácia konečných produktov pokročilej glykácie, ako je N epsilon-karboxymetyllyzín, pri chronickom zlyhaní obličiek vyvolávaoxidačný stresa zápalom. Homeostáza karboxymetyllyzínu je regulovaná megalínom sprostredkovanou endocytózou a lyzozomálnou degradáciou v proximálnych tubuloch. Akumulácia konečných produktov glykácie v endoteli prispieva ku kardiovaskulárnym komplikáciám. V bioptických vzorkách prípadov chronickej aloštepovej nefropatie bola tubulárna depozícia karboxymetyllyzínu nepriamo spojená so stupňom tubulárnej atrofie a intersticiálnej fibrózy, čo je jav, ktorý môže byť spôsobený zníženým vychytávaním megalínom a megalínom sprostredkovaným proximálnym tubulárnym epitelom. Naopak, glomerulárne ukladanie karboxymetyllyzínu bolo pozitívne spojené s dysfunkciou transplantátu. Okrem toho by glomerulárne ukladanie karboxymetyllyzínu mohlo hrať patofyziologickú úlohu pri chronickom poškodení aloštepu a ako také môže byť spoľahlivým markeromoxidačnéstres.68 U pacientov s aloštepovou nefropatiou (CAN), poruchou okysličovania tkaniva aoxidačný stressú v príčinnej súvislosti. Na posúdenie biologickej dostupnosti kyslíka v tkanivách sa používa zobrazovanie magnetickou rezonanciou závislé od hladiny kyslíka v krvi, pri ktorom sa ako endogénna kontrastná látka používa deoxyhemoglobín. Použitím tejto techniky sa zistilo významné zvýšenie medulárnej a kortikálnej biologickej dostupnosti kyslíka v aloštepoch s CAN poukazujúcim na zníženú spotrebu kyslíka. Súviselo to s výrazným zvýšením hladiny peroxidu vodíka v sére a moči a hladín proteínu tepelného šoku 27 v sére, čo znamená zvýšenú záťažoxidačný stresu pacientov s CAN. Tieto pozorovania spolu ilustrujú súvislosť medzi intrarenálnou oxygenáciou aoxidačný stresv CAN.69 Galektín-3 je lektín s rôznymi funkciami, ako je podpora adhézie neutrofilov, indukciaoxidačný stresmigráciu a degranuláciu mastocytov a produkciu prozápalových cytokínov. Menšie množstvo reaktívnych foriem kyslíka bolo detegované u galektínových-3 knockoutovaných myší ako u myší divokého typu v reakcii na reperfúzne poškodenie; preto sa galaktín-3 môže použiť ako marker poškodenia voľnými radikálmi.70

LIEČBA

Možnosti liečby oxidačného stresu

Voľné kyslíkové radikály vznikajú pri reperfúzii ischemických orgánov. Experimentálne štúdie preukázali, že poškodeniu spôsobenému reperfúziou možno zabrániť lapačom voľných radikálov. Príjemcovia transplantátu majú zvýšené hladinyoxidačnéstres, čo podnietilo myšlienku, že doplnkové antioxidanty môžu byť prospešné.

Ischemia Times a stav darcu

Je známe, že niektoré zo škodlivých faktorov súvisiacich s darcom alebo transplantáciou, ako sú faktory súvisiace so smrťou mozgu (napr. hemodynamická nestabilita, systémové uvoľňovanie cytokínov a reperfúzne poškodenie a ischemické časy počas chirurgického zákroku), zvyšujú imunogenicitu a produkciu reaktívnych foriem kyslíka. U darcov so srdcovou smrťou, kde je relatívne vyššia incidencia dysfunkcie štepu ako u darcov s mozgovou smrťou, je dôležitou možnosťou zníženia ischémiou vyvolaných poranení skrátenie studenej aj teplej ischémie správnou perfúziou orgánu po srdcovej smrti a mimotelové okysličenie membrány.71 Aj pri darcovstve po srdcovej smrti úspešnetransplantácia obličkybola vykonaná s použitím neinvazívneho zariadenia na kompresiu hrudníka s rozdeľovacím pásom na udržanie adekvátnej perfúzie.59,72 Údaje naznačujú, že čas studenej ischémie kratší ako 18 hodín významne neovplyvňuje prežívanie štepu.73 Dopamín stimuluje HO-1 , ktorý pomáha tlmiťoxidačný stresa chrániť orgán pred reperfúznym poškodením a zápalom. Liečba katecholamínom u darcov orgánov odumretých v mozgu znižuje riziko odmietnutia a vedie k lepšiemu dlhodobému prežívaniu štepu moduláciou produkcie cytokínov a prevenciou poškodenia spôsobeného chladom a tvorby voľných radikálov.74 V štúdiách na zvieratách autotransplantovaných obličiek bola aplikácia sildenafilu pred ischémiou viedli k vyšším hladinám NO a renálnemu vaskulárnemu prietoku a tiež k nižšiemu posttransplantačnému reperfúznemu a teplému ischemickému poškodeniu; preto ho možno použiť ako preventívnu možnosť. 75,76 Dlhodobé podávanie sildenafilu u hypertenzných potkanov tiež zmierňuje endoteliálnu dysfunkciu a znižujeoxidačný stresa akumuláciu obličkových makrofágov.77 Okrem toho predbežné ošetrenie darcov potkanov alopurinolom zmierňuje poškodenia spôsobené ischémiou a vedie k nižším hodnotám sérového kreatinínu a lepšiemu prežitiu a histológii obličiek po transplantácii.78

Vitamíny

Vychytávaním reaktívnych foriem kyslíka môžu antioxidačné zlúčeniny oslabovaťoxidačný stresa peroxidácia lipidov. Niekoľko štúdií na zvieratách a ľuďoch naznačilo, že antioxidačné vitamíny, ako je vitamín C (kyselina askorbová) a vitamín E (tokoferol), môžu znižovaťoxidačný stresspôsobené reperfúznym poškodením a nefrotoxicitou inhibítora kalcineurínu. Piati pacienti dostávali vitamín C (500 mg denne), vitamín E (500 mg denne) alebo oboje počas prvých 3 mesiacov potransplantácia obličkyvykazovali viac ako 20-percentné zníženie hladín kreatinínu v sére. Je zaujímavé, že vysadením vitamínov sa hladina kreatinínu v sére zvýšila o viac ako 50 percent. Úloha vitamínov je dôležitejšia najmä v štepoch darovaných od zosnulých darcov.79 V modeli autotransplantácie psov viedlo podanie kyseliny askorbovej 3 dni po transplantácii k vyšším hladinám antioxidačných enzýmov (SOD a glutatiónperoxidázy), ktoré môžu hrať úlohu pri zoslabovaní reperfúzne poškodenie.73 Intravenózne podanie multivitamínov 1 hodinu predtransplantácia obličkyna modeli ošípaných sa preukázalo zníženie MDA v plazme 2 hodiny po zákroku.80 Dokonca aj po jednej dávke vitamínu C (2 g) sa peroxidácia lipidov po transplantácii znížila.81 Na druhej strane v randomizovanej placebom kontrolovanej štúdii bol hodnotený účinok 400 IU/d vitamínu E, 500 mg/d vitamínu C a 6 mg/d -karoténu počas 6 mesiacov v 10.transplantácia obličkypríjemcov liečených cyklosporínom A ako súčasť ich imunosupresívnej liečby. Minimálna hladina cyklosporínu sa znížila o 24 percent a rýchlosť glomerulárnej filtrácie sa zlepšila o 12 percent bez akýchkoľvek zmien v markerochoxidačný stres(MDA) alebo plazmatické antioxidačné enzýmy.82 Niacín, antioxidant a protizápalový prostriedok zoslabujeoxidačný streszápalom, proteinúriou a hypertenziou u potkanov s chronickým zlyhaním obličiek.83 Niacín tiež zlepšuje metabolizmus lipidov u potkaních modelov chronickejochorenie obličiek.84 Melatonín je ďalší silný antioxidant a protizápalový produkt. Jeho produkcia je narušená pri chronickom zlyhaní obličiek, čo môže čiastočne prispieť k pridruženýmoxidačný stres. Ukázalo sa, že podávanie melatonínu znižujeoxidačný stres(hladiny MDA) a zápal obličiek u potkanov s redukciou hmoty obličiek.85 Voľné radikály sú dobre známymi rizikovými faktormi kardiovaskulárnych ochorení vtransplantácia obličkypríjemcov a pacientov s CKD. Progresia aterosklerózy je sprostredkovaná zvýšenou hladinou lipidov a lipoproteínovoxidáciaa poškodenie a dysfunkcia endotelu. V dvoch randomizovaných klinických štúdiách hodnotiacich účinok perorálnej suplementácie vitamínu E na klinické parametre u pacientov s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou a u hemodialyzovaných pacientov boli hlásené odlišné výsledky. Denná suplementácia 400 IU vitamínu E počas 4,5 roka u pacientov s renálnou insuficienciou nepreukázala žiadnu významnú zmenu v miere úmrtnosti súvisiacej s infarktom myokardu, mozgovou príhodou alebo kardiovaskulárnymi ochoreniami. Naopak, 50-percentné zníženie rizika kardiovaskulárnych príhod bolo pozorované pri dennom doplnku 800 IU vitamínu E u príjemcov transplantátu.86 Deficit tiamínu je potenciálnym rizikovým faktorom oneskorenej funkcie štepu u pacientov po transplantácii. Akútna tubulárna nekróza spôsobená reperfúznym poškodením hrá hlavnú úlohu v patogenéze oneskorenej funkcie štepu a suplementácia tiamínom môže zmierniť reperfúzne poškodenie.87 Manažment hyperhomocysteinémie kyselinou listovou a vitamínom B12 v r.transplantácia obličkypríjemcov môže viesť ku kardiovaskulárnej ochrane a lepšej funkcii štepu zlepšením funkcie endotelu, obmedzením oxidačného stresu a znížením protrombotického stavu.88 Po 3 mesiacoch od liečby hyperhomocysteinémie týmito látkami dochádza k poklesu hladín CRP.89 Ukázalo sa, že suplementácia kyseliny listovej zmierňuje karotidová intima-hrúbka média potransplantácia obličky.90 Suplementácia kyseliny listovej počas 12 týždňov, ako aj suplementácia vitamínu B6 počas 6 mesiacov preukázala signifikantne nižšie hladiny homocysteínu u transplantovaných pacientov so stabilnou funkciou štepu.91,92 Koenzým Q10 je látka rozpustná v tukoch, ktorá je prítomná vo väčšine eukaryotických buniek a hrá zásadnú úlohu v mitochondriálnom transportnom reťazci elektrónov. V štúdii s 11 transplantovanými pacientmi viedla liečba koenzýmom Q10 počas 4 týždňov k významnému zoslabeniu oxidačného stresu, ako bolo hodnotené meraním MDA, SOD, glutatiónperoxidázy a základných parametrov metabolizmu lipidov.93

Antikoagulačná liečba

Koagulácia je kľúčovým javom v orgánoch od mŕtvych darcov a významnou príčinou reperfúzneho poškodenia. Inhibícia trombínu je účinnou terapiou proti reperfúznemu poškodeniu a vedie k zníženiu chronickej fibrózy štepu s výrazne pozitívnym účinkom na prežitie štepu. V štúdii vykonanej na ošípaných preukázala liečba melagatranom (inhibítor trombínu) pred teplou ischémiou alebo v konzervačnom roztoku zlepšenie prežívania štepu a zníženie renálnej fibrózy.94

Antihypertenzíva a statíny

Karvedilol je antihypertenzívum so silnými antioxidačnými vlastnosťami. Bolo hlásené, že liečba karvedilolom (30 minút pred chirurgickým zákrokom a 12 hodín po reperfúzii) na modeli transplantácie potkanov významne znižuje hladiny kreatinínu v plazme po reperfúznom poškodení, čo naznačuje zlepšeniefunkcie obličiek. Histopatologická analýza odhalila znížené poškodenie obličiek spôsobené reperfúznym poškodením.95 V štúdii malej skupiny pacientov s chronickou rejekciou štepu liečba karvedilolom zlepšila lipidový profil a znížila hladinu lipidovoxidácia, ale nezmenila priebeh chronickej rejekcie.96 Okrem toho sa ukázalo, že karvedilol zmierňuje cyklosporínoxidačnéstres.97,98 Nebivolol je 1-blokátor receptorov, ktorý zvyšuje dostupnosť NO a má antioxidačné, antiapoptotické a protizápalové účinky. Bolo hlásené, že podávanie nebivololu počas 15 dní pred ischémiou-reperfúziou u potkanov zlepšuje funkciu obličiek a zmierňuje zápal a apoptózu po renálnom reperfúznom poškodení.99 Podávanie antagonistu receptora angiotenzínu II typu 1, losartanu, u pacientov po transplantácii významne znižuje plazmatické hladiny TGF- a hladiny kyseliny močovej a znižuje proteinúriu.100 Ukázalo sa, že liečba antagonistom receptora angiotenzínu II typu 1, irbesartanom, 1 deň pred a 21 dní po transplantácii, súbežne s cyklosporínom, zlepšuje markeryoxidačný stresu potkanov. 101 Podobne inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ramipril, zoslabuje cyklosporínom indukovanýoxidačný stresu človekatransplantácia obličkypríjemcov.102 Bolo hlásené, že pridanie diazoxidu do roztoku na konzerváciu obličiek potkanov významne zmierňuje vzostup hladiny MDA, zvyšuje aktivitu SOD, znižujeoxidačný stres-sprostredkované poškodenie a zníženie apoptózy buniek v obličkách počas hypotermickej konzervácie.103 Ukázalo sa, že liečba nikorandilom (otvárač draslíkových kanálov a vazodilatačný liek používaný na liečbu anginy pectoris) v závislosti od dávky znižuje hladinu 2-mikroglobulínu v moči a znížiť závažnosť akútneho tubulárneho poškodenia u potkanieho modelu reperfúzneho poškodenia.104 Statíny inhibujú syntézu izoprenoidov, ktoré sa podieľajú na intracelulárnom prenose proteínov a bunkovej signalizácii, čo sú udalosti, ktoré sú kritické pri aktivácii imunitných buniek. V dôsledku toho môžu mať protizápalové účinky a tlmiťoxidačný stresobmedzením aktivácie nikotínamid adenín dinukleotid fosfát oxidázy a produkcie reaktívnych foriem kyslíka. Prostredníctvom týchto pleiotropných účinkov môžu statíny zmierniť progresiu chronickej aloštepovej nefropatie. V tejto súvislosti sa ukázalo, že statíny zvyšujú hladinu silného antioxidačného enzýmu glutatiónperoxidázy u transplantovaných pacientov počas prvých 6 mesiacov po transplantácii bez ovplyvnenia sérového kreatinínu alebo rýchlosti glomerulárnej filtrácie.105 Okrem toho niekoľko veľkých randomizovaných štúdií ukázalo že statíny modulujú bunkovú proliferáciu a zápal a že nasleduje dlhodobá (2 roky) liečba statínmitransplantácia obličkymôže spomaliť rýchlosť poklesu funkcie obličiek.106

N-acetylcysteínový a glutatiónový systém

Liečba N-acetylcystom I bola hlásená pre nižšie markeryoxidačnéstresbez významného ovplyvnenia histopatologických lézií po reperfúznom poškodení u potkanov.107 N-acetylcysteín tiež zoslabuje peroxidáciu lipidov a zvyšuje hladiny glutatiónu po indukcii ischémie-reperfúzie u potkanov.75 Súbežné podávanie N-acetylcysteínu a donoru NO (nitroprusid sodný a fosforamidon) má Zistilo sa, že znižuje renálne reperfúzne poškodenie v obličkách darcu určených na transplantáciu.76 N-acetylcysteín zlepšuje skoré výsledky u mŕtveho darcutransplantácia obličkytlmenímoxidačný stres.24 Liečba N-acetylcysteínom, ktorý slúži ako prekurzor na produkciu redukovaného glutatiónu, nepreukázala žiadnu významnú zmenu v plazmatických redoxných parametroch u pacientov po transplantácii so stabilnýmfunkcie obličiek. Podávanie N-acetylcysteínu však zlepšilo odhadovanú rýchlosť glomerulárnej filtrácie a zvýšilo cholesterol lipoproteínov s vysokou hustotou, čo pozitívne korelovalo s aktivitou glutatiónperoxidázy.106 Okrem toho N-acetylcysteín významne zlepšuje nefrotoxicitu vyvolanú cyklosporínom. 108

Selén

Selén ako základná zložka glutatiónperoxidázy a príbuzných enzýmov hrá hlavnú úlohu v redoxných reakciách. V skutočnosti sa ukázalo, že suplementácia selénu počas 3 mesiacov u pacientov po transplantácii normalizuje glutatiónový systém a hladinu cholesterolu v lipoproteínoch s nízkou hustotou.60

inzulín

Ischémia-reperfúzia a hyperglykémia sú hlavnými induktormioxidačnéstresa majú hlavnú úlohu v patofyziológii poškodenia tkaniva u príjemcov transplantátu. U príjemcov kadaverózneho obličkového aloštepu liečených intravenóznym inzulínom na udržanie hladiny glukózy v krvi pod 10 mmol/l boli hodnoty celkových antioxidantov zachytávajúcich radikály v plazme významne vyššie ako v kontrolnej skupine v dňoch 1 a 4 po transplantácii.109

apotransferín

Redoxne aktívne železo sa uvoľňuje do obehu ako odpoveď na renálnu ischémiu-reperfúziu. Apo transferín intenzívnou väzbou elementárneho železa znižuje cirkulujúce redox-aktívne železo a chráni pred renálnym reperfúznym poškodením prostredníctvom inhibícieoxidačnéstresa zápalom. Apotransferín by sa mohol použiť pri liečbe akútneho zlyhania obličiek, ako je vidieť po transplantácii poškodenia orgánov vyvolaného ischémiou.110

Konzervačný roztok

Pridanie antioxidantov do konzervačných roztokov môže byť správnou stratégiou na ochranu orgánov predoxidačnéstresa minimalizovať poškodenie orgánov spôsobené skladovaním v chlade. Zachovanie tkaniva obličiek pred transplantáciou má hlavnú úlohu vo výsledku orgánov. Roztok histidín-tryptofán-ketoglutarátu (HTK) má za následok lepšie prežitie, nižšiu mieru počiatočnej nefunkčnosti a zníženie voľných radikálov. 111 Prídavok selénu do konzervačného roztoku chráni obličky predoxidačný strespočas teplej a studenej ischémie.112 Life je umelý konzervačný roztok, ktorý obsahuje živiny, rastové faktory a nebielkovinový nosič kyslíka a živín. Toto riešenie znižuje teplú aj studenú renálnu ischémiu-reperfúziu v porovnaní s roztokom University of Wisconsin (UW), ako sa hodnotí uvoľňovaním laktátdehydrogenázy.113 Pridanie vybraných flavonoidov do roztoku UW alebo Euro-Collins zmierňuje poškodenie spôsobené skladovaním v chlade, preukázané napr. menej peroxidácie lipidov.114 Lidoflazín, blokátor vstupu vápnika, zlepšuje konzervačné vlastnosti roztoku UW na modeli potkanov. 115 Pridanie selénu do reperfúzneho roztoku (HTK, custodial) vedie k zníženiu koncentrácie MDA do 2 hodín po transplantácii.116 Pridanie inhibítorov proteínkinázy aktivovaných mitogénom p38 do roztoku UW v roztoku na konzerváciu obličiek ošípaných viedlo k nižším hladinám TNF-a menšej apoptóze .117 Pridanie mitochinónu, antioxidantu zacieleného na mitochondrie, do konzervačného roztoku UW znižuje produkciu oxidantu asi 2--krát, úplne zabraňuje mitochondriálnej dysfunkcii a výrazne zlepšuje životaschopnosť buniek a/alebo morfológiu obličiek.118 potenciálne užitočné stratégie na zlepšenie výsledkov transplantácie. V porovnaní s UW a HTK konzervačným roztokom produkujú obličky konzervované HTK najvyššie hodnoty ROS.119 Perfúzia s HTK pred uskladnením v UW však môže zlepšiť výsledky, ktoré sa prejavia znížením voľných radikálov.111 U potkanov kapacita intravenóznej infúzie skúmal sa DHL-HisZn, nový derivát kyseliny -lipoovej, pri inhibícii tvorby reaktívnych foriem kyslíka a prevencii renálneho reperfúzneho poškodenia. Predliečenie DHL-HisZn pred ischemicko-reperfúznou indukciou, znížené reperfúziou indukované poranenia tkaniva, sérový kreatinín, krvná močovina a hladiny MDA v obličkách potkanov s renálnym reperfúznym poškodením.120 Inhibícia trombínu počas konzervácie štepu v prasacom autotransplantačnom modeli zachovanáfunkcie obličiek, chráni pred chronickým zápalom aoxidačný stres. Antikoagulanciá by teda mohli byť kritickou liečbou na zlepšenie kvality obličiek pri transplantácii.121 Keď sa L-karnitín pridá do Belzerovho roztoku na ochranu obličiek, zníži sa reperfúzne poškodenie aoxidačný stressa zistí zranenie. Okrem toho sa pozoruje znížená peroxidácia lipidov, indukovateľná expresia syntázy oxidu dusnatého a tvorba voľných radikálov.122,123

Systém oxidu dusnatého

Deplécia NOS kofaktora, tetrahydrobiopterínu a akumulácia NOS inhibítora, asymetrického dimetylarginínu alebo odpojenie normálneho homodimérneho stavu endotelového NOS vedie ku konverzii NOS izoforiem z NO-produkujúcich enzýmov na superoxid-produkujúce enzýmy. V súlade s tým sa hodnotil účinok NOS kofaktora tetrahydrobiopterínu na skoré odmietnutie u potkanatransplantácia obličkyModel. V modeloch aloštepov viedol prekurzor tetrahydrobiopterínu (sepiapterín) k výraznému zníženiu produkcie superoxidu a bol sprevádzaný znížením infiltrácie periarteriálnych makrofágov a zvýšením produkcie NO, ale tieto účinky neboli pozorované pri transplantácii izoštepov.124 randomizovaná dvojito zaslepená štúdia, suplementácia L-arginínu (substrát pre produkciu NO NOS) zlepšila funkciu obličiek v r.transplantácia obličkypríjemcovia.125

Iní agenti

L-karnitín je endogénna mitochondriálna membránová zlúčenina, ktorá by mohla účinne chrániť reperfúzne poškodenie v obličkách. V skutočnosti sa ukázalo, že pridanie L-karnitínu do kultivačného média 12 hodín pred reperfúznym poškodením inhibuje poranenia vyvolané peroxidom vodíka, tvorbu intracelulárnych reaktívnych foriem kyslíka a peroxidáciu lipidov spôsobom závislým od koncentrácie v kultivovanom ľudskom proximálnom tubulárnom epiteli. bunkovej línie. Tento účinok bol sprostredkovaný podporou endogénnych antioxidačných molekúl, ako je glutatión peroxidáza, kataláza a SOD. Okrem toho L-karnitín znižoval fragmentáciu DNA a aktivitu kaspázy-3.126 Taurín je účinný lapač voľných radikálov, ktorý zmierňuje poškodenie spôsobené voľnými kyslíkovými radikálmi, a preto môže byť potenciálne užitočný pri rôznychochorenia obličiek. Táto organická kyselina môže zabrániť toxicite obličiek vyvolanej FK506- tým, že zníži produkciu reaktívnych foriem kyslíka in vitro.127 Ukázalo sa, že podávanie taurínu darcom pred nefrektómiou chráni obličkové štepy pred poranením a zlepšuje funkciu štepu obmedzenímoxidačnéstresv modeli transplantácie potkanov.128 Predpokladá sa, že neenzymatická, reaktívna dráha súvisiaca s druhmi kyslíka produkuje 8-prostaglandín F2, ktorý je indikátoromoxidačný stres. Ukázalo sa, že neselektívny (kyselina acetylsalicylová) alebo selektívny inhibítor cykloxygenázy-1 úplne ruší tvorbu 8-is prostaglandínu F2 a prostaglandínu F2 počas reperfúzneho poškodenia obličiek. Tiež sa predpokladá, že rybí olej by mohol znížiť alebo potlačiťoxidačnéstresa produkciu prostaglandínu F2 a ako také by mohli byť užitočné pri zmierňovaní reperfúzneho poškodenia. Na testovanie tejto hypotézy v randomizovanej štúdii 22transplantácia obličkypacientom bol podávaný buď výživový doplnok s rybím olejom, 6 g/deň (720 mg kyseliny dokosahexaénovej a 1080 mg kyseliny eikozapentaénovej) alebo placebo počas 6 mesiacov. Na rozdiel od očakávaní suplementácia omega-3 mastných kyselín zvýšila plazmatické hladiny 8-izoprostánu, zatiaľ čo liečba placebom ich znížila.129 Ukázalo sa však, že dlhodobé suplementácia omega-3 mastných kyselín zmierňuje upreguláciu pro -oxidačné, prozápalové a profibrotické dráhy a znižujú tubulointersticiálnu fibrózu u potkanov s CKD vyvolanou subtotálnou nefrektómiou.130 Porovnanie antioxidačnej kapacity anestetických indukčných činidiel, propofolu a tiopentónu, ukázalo, že propofol pôsobí protioxidačný stresúčinnejšie znížením tvorby hlavného F(2)-izoprostánu u pacientov po transplantácii.131 Ukázalo sa, že predtransplantačná liečba králičím antipotkaním tymocytovým imunoglobulínom na potkanom modeli reperfúzneho poškodenia znižuje infiltráciu makrofágov, CD4 plus a CD8 plus T bunky a leukocytárne bunky pozitívne na antigén- 1-v aloštepe po studenej ischémii. Predbežná liečba králičím anti-potkaním tymocytovým imunoglobulínom však nemala žiadny vplyv na závažnosť infiltrácie granulocytovoxidačný stres.23 Doplnok stravy s karotenoidom astaxantínom vykazuje sľubné výsledky ako antioxidant a protizápalový prostriedok proti kardiovaskulárnym ochoreniam vtransplantácia obličkypríjemcov. V štúdii 66transplantácia obličkypríjemcovia, ktorí dostávali buď 12 mg/d astaxantínu alebo placebo počas 1 roka, skupina, ktorej sa podával astaxantín, vykazovala nižšie plazmatické izoprostány, čo odráža jeho účinnosť ako antioxidačného činidla. zvýšiť aktivitu SOD obličkového tkaniva u potkanov so subtotálnou nefrektómiou. Potlačiť sa to však nepodarilooxidačný stresa vlastne urýchlilo zhoršovanie funkcie a štruktúry obličiek.133 To bolo pripísané zvýšenej produkcii peroxidu vodíka, ktorý je silným aktivátorom jadrového faktora kappa B, ktorý je hlavným regulátorom génov kódujúcich početné prozápalové cytokíny a proapoptotické faktory. .

Rastliny

Nigella sativa je jednoročná kvitnúca rastlina, pôvodom z južnej a juhozápadnej Ázie, ktorej ochranný účinok proti ischemicko-reperfúznemu poškodeniu rôznych orgánov už bol zdokumentovaný. Súbežné podávanie Nigella sativa s indukciou reperfúzneho poškodenia na modeli potkanov bolo účinné pri znižovaní hladín močoviny a kreatinínu v krvi a pri znižovaní skóre tubulárnej nekrózy. Liečba Nigella sativa výrazne zníženáoxidačnéstresindex a hladiny celkového oxidačného stavu a zvýšenú celkovú antioxidačnú kapacitu v tkanive obličiek aj krvi.134 Ligustrazín, kľúčová zložka čínskej byliny chuanxiong, údajne chráni obličky myší pred poškodením teplom reperfúziou.135 Podávanie ligustrazínu v štúdii zvieratá významne znížili aktivitu myeloperoxidázy, znížili hladinu MDA a zvýšili aktivitu SOD.135

Diéta

Zdá sa, že strava stredomorského typu zvyšuje schopnosť tela obsahovať reaktívne formy kyslíka.136 V skutočnosti prospektívna štúdia 160 dospelých príjemcov obličkového aloštepu ukázala, že stredomorská strava znížila riziko metabolického syndrómu po 1 roku sledovania. 137

Obnovenie funkcie obličiek: transplantácia obličky a cistanche

ZÁVERY

Oxidačnýstresje častou príčinou poškodenia aloštepu po transplantácii; pacientov s reperfúznymi poraneniami, ktoré môžu vyvolaťoxidačnéstres, sú náchylné na akútne odmietnutie aloštepu, oneskorenú funkciu štepu, chronickú nefropatiu štepu a endoteliálnu dysfunkciu. Chronické zlyhanie obličiek, zápal, diabetes mellitus, reperfúzne poškodenie a imunosupresíva patria medzi mnohé rizikové faktoryoxidačný stres. V krvi, moči a obličkovom tkanive sú rôzne markery, ktoré možno použiť ako indikátoryoxidačný strespostavenie. Vzhľadom k tomu, žeoxidačný stresmôžu ovplyvniť krátkodobé a dlhodobé prežitie štepu aj pacienta, na zníženie sa použili rôzne profylaktické a terapeutické prístupyoxidačný stresv rozsahu od skrátenia ischemického času až po zmeny v zložení konzervačného roztoku a použitie rôznych lapačov voľných radikálov.

LITERATÚRA

1. Cottone S, Palermo A, Vaccaro F a kol. U pacientov s transplantovanou obličkou zápal aoxidačnéstressú vzájomne prepojené. Transplant Proc. 2006;38:1026-30.

2. Juskowa J, Paczek L, Laskowska-Klita T, Rancewicz Z, Gajewska J, Jedynak-Oldakowska U. [Vybrané parametre antioxidačnej kapacity u príjemcov renálneho aloštepu]. Pol Arch Med Wewn. 2001;105:19-27. poľský.

3. Barakat N, Hussein AA, Abdel-Maboud M, El-Shair MA, Mostafa A, Abol-Enein H. Ischemicko-reperfúzne poškodenie pri transplantácii obličiek: úloha oxidu dusnatého v experimentálnom modeli potkanov. BJU Int. 2010;106:1230-6.

4. Aveles PR, Criminacio ČR, Goncalves S, a kol. Asociácia medzi biomarkermi karbonylového stresu so zvýšenou systémovou zápalovou odpoveďou v rôznych štádiáchchronické ochorenie obličieka po transplantácii obličky. Nephron Clin Pract. 2010;116:c294-9.

5. Kamgar M, Zaldivar F, Vaziri ND, Pahl MV. Antioxidačná terapia sa nezlepšujeoxidačnéstresa zápal u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek. J Natl Med Assoc. 2009;101:336-44.

6. Pawlak K, Pawlak D, Mysliwiec M. Zhoršená funkcia obličiek a dĺžka dialyzačnej liečby sú spojené soxidačnéstresa hladiny proaterogénnych cytokínov u pacientov s konečným štádiom ochorenia obličiek. Clin Biochem. 2007;40:81-5.

7. Simmons EM, Langone A, Sezer MT a kol. Vplyv obličkovej transplantácie na biomarkery zápalu aoxidačnéstresu pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek. Transplantácia. 2005;79:914-9.

8. Kocak H, Ceken K, Yavuz A, et al. Vplyv obličkovej transplantácie na endoteliálnu funkciu u hemodialyzovaných pacientov. Transplantácia nefrolového číselníka. 2006; 21:203-7.

9. Vural A, Yilmaz MI, Caglar K a kol. Posúdenieoxidačnéstresv skorom posttransplantačnom období: porovnanie režimov na báze cyklosporínu A a takrolimu. Am J Nephrol. 2005;25:250-5.

10. Perrea DN, Moulakakis KG, Poulakou MV, Vlachos IS, Papachristodoulou A, Kostakis AI. Korelácia medzioxidačnéstresa imunosupresívna terapia u príjemcov obličkového transplantátu s bezproblémovým pooperačným priebehom a stabilnou renálnou funkciou. Int Urol Nephrol. 2006;38:343-8.

11. Favreau F, Petit-Paris I, Haute T, a kol. Cyklooxygenáza 1-závislá produkcia F2-izoprostánu a zmeny v redoxnom stave počas teplej renálnej ischémie-reperfúzie. Free Radic Biol Med. 2004;36:1034-42.

12. Minz M, Heer M, Arora S, Sharma A, Khullar M. Oxidačný stav pri stabilnej transplantácii obličiek. Transplant Proc. 2006;38:2020-1.

13. Zahmatkesh M, Kadkhodaee M, Mahdavi-Mazdeh M, et al.Oxidačnýstresstav u príjemcov obličkového transplantátu. Exp Clin Transplant. 2010; 8:38-44.

14. Kosieradzki M, Kuczynska J, Piwowarska J, et al. Prognostický význam voľných radikálov: sprostredkované poškodenie vyskytujúce sa u darcu obličky. Transplantácia. 2003;75:1221-7.

15. Kosieradzki M, Rowinski W. Ischemické/reperfúzne poškodenie vtransplantácia obličky: mechanizmy a prevencia. Transplant Proc. 2008; 40:3279-88.

16. Morales-Indiano C, Lauzurica R., Pastor MC, a kol. Väčší potransplantačný zápal aoxidáciasú spojené so zhoršenímfunkcie obličieku pacientov s predtransplantačným diabetes mellitus. Transplant Proc. 2009;41:2126-8.