Aké sú konektory medzi srdcom a obličkami?

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Carolina Victória Cruz Junho a spol

Abstrakt:

V priebehu vývoja eukaryotických buniek sa vyvinuli vnútorné mechanizmy, ktoré poskytujú schopnosť obrany proti agresívnym látkam. V tomto zmysle hrá skupina proteínov kľúčovú úlohu pri kontrole produkcie niekoľkých proteínov, ktoré zaručujú prežitie buniek. Proteíny tepelného šoku (HSP) sú rodinou proteínov, ktoré sú spojené s rôznymi bunkovými funkciami, pričom sú aktivované v podmienkach bunkového stresu, nielen vyvolaného tepelnými zmenami, ale aj toxínmi, žiarením, infekčnými agens, hypoxiou atď. V patologických situáciách, ako sú pozorované pri kardiorenálnom syndróme (CRS), sa ukázalo, že HSP sú dôležitými mediátormi zapojenými do kontroly génovej transkripcie a intracelulárnej signalizácie, okrem toho, že sú dôležitou spojkou s imunitným systémom. CRS je klasifikovaný ako akútny alebo chronický a podľa prvého orgánu, ktorý utrpel poranenie, ktorým môže byť srdce (CRS typ 1 a typ 2), obličky (CRS typ 3 a 4) alebo oboje (CRS typ 5). Vo všetkých typoch PRS jeimúnnysystém, redoxná rovnováha, mitochondriálna dysfunkcia a prestavba tkaniva boli predmetom mnohých štúdií v literatúre s cieľom objasniť mechanizmy a navrhnúť nové terapeutické stratégie. V tomto zmysle sa výskumníci zamerali na HSP ako na dôležité spojnice medziobličkyaSrdce. Tento prehľad sa teda zameriava na prezentáciu súčasného stavu techniky, pokiaľ ide o úlohu HSP v patofyziológii srdcových a obličkových zmien, ako aj ich úlohu v osi obličky – srdce.

Kľúčové slová:proteíny tepelného šoku;obličkovéchoroby; srdcové choroby;imúnnysystém; kardiorenálny syndróm

Cistanche je dobrý pre obličky

1. Proteíny tepelného šoku: Definícia a funkcia

Proteíny tepelného šoku (HSP) sú rodinou proteínov produkovaných jednobunkovými aj viacbunkovými organizmami v reakcii na rôzne kategórie stresových podmienok a pôvodne ich opísal Ferruccio Ritossa začiatkom 60. rokov v Drosophila melanogaster [1,2]. William Currie však tieto proteíny podrobne študoval až v 80. rokoch v srdcovom tkanive [3–5].

HSP sú stresové proteíny, ktoré majú molekulovú veľkosť v rozmedzí od 10 do 150 kDa a nachádzajú sa vo všetkých hlavných bunkových kompartmentoch. Tieto proteíny boli prvýkrát objavené ako protektory buniek, ktoré fungujú po vystavení vysokým teplotám [6]. Výskumníci následne zistili, že HSP pôsobia aj ako molekulárne chaperóny, ktoré hrajú rozhodujúcu úlohu pri skladaní proteínov, intracelulárnom prenose proteínov a reakcii na rozložené a denaturované proteíny vyplývajúce z tepla a iných stresových faktorov. Preto štúdium HSP prešlo explozívnym rastom; ich úloha v kontexte kardiorenálneho syndrómu (CRS) však zostáva do značnej miery nepreskúmaná.

HSP sú proteíny, ktoré sú počas vývoja eukaryotov silne konzervované a chránia organizmy pred škodlivými stimulmi [7]. Normálne hladiny HSP sú potrebné pre prirodzený mechanizmus skladania proteínov, udržiavanie transdukčných signálov a vývoj [8]. Počas patologických stavov sa uvádza, že HSP reagujú na zranenia spôsobené teplotou, toxínmi, hypoxiou, infekčnými agens, oxidom dusnatým (NO), žiarením a inými stresormi. Počas týchto stimulov sú HSP vysoko exprimované [7].

Vo všeobecnosti HSP regulujú tvorbu a prenos proteínového komplexu, opätovné skladanie mitochondriálnych a denaturovaných proteínov, prevenciu a/alebo inhibíciu rozbaľovania a agregácie proteínov a apoptózu [9]. Vo svojej antiapoptickej úlohe tieto proteíny regulujú aktivitu kaspáz, dráhu c-Jun N-terminálnej kinázy (JNK) a dráhu jadrového faktora kappa B (NF-kB) [10]. Vo svojej protizápalovej úlohe HSP potláčajú NF-kB, znižujú hladiny prozápalových cytokínov a/alebo stimulujú molekulárne vzorce spojené s poškodením (DAMP) spôsobom, ktorý ich zhoršuje [10].

Rodiny HSP boli charakterizované podľa ich molekulovej hmotnosti. Najviac študovanými z týchto rodín sú malé HSP (sHSP), HSP60, HSP70 a HSP90. Môžu byť tiež klasifikované ako stresom vyvolané (keď sú rýchlo a vysoko exprimované v reakcii na stres) a tie, ktoré fungujú nezávisle od stresu (keď sú konštitutívne exprimované v bunkách) [11]. Na vykonávanie svojich funkcií majú rodiny HSP jedinečné štrukturálne domény a vlastnosti.

sHSP sú skupinou chaperónov, ktoré sa nachádzajú prevažne v cytosóle a nemajú ATPázovú doménu. Tieto proteíny obsahujú iba jadrovú kryštalinovú doménu (ACD), ktorá je zabezpečená variabilnými N-koncovými a C-koncovými doménami. Sú považované za malé proteíny s veľkosťou 12–43 kDa. Vo všeobecnosti sHSP fungujú tak, že stabilizujú poškodené proteíny, aby zabránili chybne poskladaným proteínovým interakciám a aberantnej proteínovej agregácii vystavením hydrofóbnych zvyškov týchto proteínov [12]. Tieto typy HSP fungujú pred pokusmi o opätovné poskladanie komplexov závislých od ATP v pevnom poradí, ktoré zahŕňa lemovanie ACD, použitie polydisperznej samomultimerizácie s inými sHSP, zmenu podjednotky a reguláciu bunky a tieto procesy môžu zahŕňajú množstvo posttranslačných modifikácií [12]. U ľudí bolo pre sHSP identifikovaných 10 alfa-kryštalínových domén a tieto zahŕňajú HSPB1, HSPB2, HSPB3, HSPB4, HSPB5, HSPB6, HSPB7, HSPB8, HSPB9 a Hsbp10.

Rodina HSP40/DNAJs predstavuje heterogénnu skupinu ko-chaperónov charakterizovaných prítomnosťou pozoruhodne konzervovanej J-domény, ktorá je zodpovedná za reguláciu ATPázovej aktivity HSP70. DNAJ/HSP40 sú samy osebe chaperóny, pretože sa viažu na exponované hydrofóbne zvyšky rozložených a vznikajúcich polypeptidov a zdieľajú spoločné substráty s HSP70 [13–15].

HSP60 sa skladá zo skupiny chaperónov, ktoré sa nachádzajú prevažne v mitochondriách a sú organizované ako dva zakrivené heptamérne kruhy majúce tri domény (apikálnu, strednú a ekvatoriálnu), ktoré primárne slúžia na zostavenie aparátu na skladanie mitochondriálnych proteínov [16]. HSP60 majú ATPázovú aktivitu, o čom svedčí zvýšenie ATP voľnej energie nesprávne poskladaných molekúl. Interagujú s HSP10, aby transportovali peptidy z cytosolu do mitochondrií [17]. Majú veľkosť 60 kDa a okrem svojej klasickej funkcie HSP sa HSP60 tiež výrazne podieľajú na replikácii mitochondriálnej DNA [18]. Zapojenie extracelulárneho HSP60 do procesov aktivácie zápalu bolo tiež opísané skôr. Tento typ HSP môže pôsobiť ako ligand pre niekoľko receptorov, ako sú toll-like receptory (TLR) a CD40, ktoré spúšťajú uvoľňovanie zápalových cytokínov [19]. Predchádzajúce štúdie poskytli dôkaz, že HSP60 môže generovať pro- a protizápalové reakcie, čím sa potvrdzuje paradox tepelného šoku, ktorý bude čoskoro ďalej revidovaný. HSP60 môže tiež stimulovať aktiváciu T buniek a podporovať funkcie interferónu-gama (IFN- ), tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNF- ), NO a IL-1, IL-6, IL{{ 23}} a IL-15 na vytvorenie odpovede typu Th1- a adhéziu T-buniek na fibronektín prostredníctvom dráhy TLR [20].

Skupina HSP70 je charakterizovaná cytozolovou/nukleárnou molekulou pozostávajúcou z N-konca (44 kDa doména ATPázy, závislá od ATP), ktorá sa viaže a hydrolyzuje C-koncovú substrátovú (28 kDa) doménu spojenú s krátkym flexibilným linkerom polypeptidov. [21]. Funkcia tejto skupiny je spojená s transportom proteínov a degradačným preskladaním denaturovaných proteínov počas stresu a tieto proteíny majú tiež antiapoptotické vlastnosti [22]. Zdá sa, že HSP70 sú dôležité pri rozpoznávaní molekulárnych vzorov spojených s patogénmi (PAMP) prostredníctvom dráhy TLR4 [23]; avšak HSP70 sa tiež považuje za DAMP, ktorý aktivuje TLR kaskádu, keďže sa už predtým pozorovalo, že rekombinantný HSP70 stimuluje syntázu prozápalových cytokínov (TNF-, IL-1 a IL-6 ) a NO bunkami prezentujúcimi antigén (APC) [22]. Nakoniec, táto skupina HSP sa rozhodujúcim spôsobom podieľa na apoptóze. HSP70-1 sa viaže na faktor 1 aktivujúci apoptózu proteázu (Apaf-1) a inhibuje prokaspázu 9 v apoptozóme a kaspázu 3 [24,25]. HSP70 vykazuje antiapoptotické vlastnosti a môže inhibovať programovanú bunkovú smrť prostredníctvom vnútorných a vonkajších dráh. Tento proteín sa tiež podieľa na prenose proteínov a degradácii denaturovaných proteínov pri strese a má nejednoznačnú funkciu v imunitnom systéme, kde môže indukovať prozápalové aj protizápalové cytokíny v závislosti od toho, kde sa nachádza [26,27]. Zdá sa, že HSP70 lokalizovaný v cytosóle hrá úlohu pri znižovaní prozápalových dráh, zatiaľ čo extracelulárny HSP70 (tiež označovaný ako chaperón) má silné imunostimulačné účinky [28]. To je v súlade s „teóriou nebezpečenstva“ opísanou Matzingerom, kde HSP, najmä HSP70, uvoľnené z poškodených buniek, pôsobia ako DAMPS a sú rozpoznávané APC [29]. APC sa potom aktivuje, aby produkoval prozápalové cytokíny a stimuloval NF-κB, čím sa iniciuje adaptívna imunitná odpoveď [30]. HSP70 tvorí komplex s dvoma ko-chaperónmi, HSP40 a HSP110. HSP40 stimuluje hydrolýzu ATP, zatiaľ čo HSP110 pôsobí ako faktor výmeny nukleotidov, ktorý urýchľuje disociáciu ADP z HSP70 [31,32].

Rodinu HSP90 charakterizuje cytosolický homodimér s dvoma izoformami (alfa a beta), kde na C-konci prebieha dimerizácia a na N-konci dochádza k výmene nukleotidov [33]. Tieto proteíny sú chaperóny, ktoré interagujú s viacerými charterovými proteínmi a fungujú tak, že upravujú konformácie proteínového komplexu, ako sú tie, ktoré sa podieľajú na RNA polymeráze II, telomérovom komplexe, kinetochore, snoRNA, proteínkináze súvisiacej s PI3K (PIKK), RNA-indukovanom umlčacom komplexe. (RISC) a 26S proteazóm [34]. HSP90 hrá v bunkách protichodné úlohy a je nevyhnutný pre udržanie metabolizmu a pre bunkovú apoptózu. Jeho normálna úloha zahŕňa udržiavanie zdravých buniek; avšak počas svojej dysregulácie v rakovinových bunkách môže HSP90 napomáhať karcinogenéze. To je dôvod, prečo sa inhibítory HSP90 používajú na liečbu určitých typov rakoviny, čo naznačuje ich hodnotu ako terapeutického cieľa [35].

Ako už bolo uvedené, rodina HSP110 pôsobí ako faktory výmeny nukleotidov pre oba proteíny HSP70. Sú tiež známe ako vysoko schopné zadržiavať (nezbalené) proteíny v kompetentnom zvinutí, pričom pôsobia ako spojovacie faktory medzi nukleotidmi [36].

Ako je opísané vyššie, HSP môžu hrať dvojitú úlohu počas patologických situácií a môžu pôsobiť ako chaperóny a antiapoptotické modulátory v reakcii na prozápalový a prooxidačný stres. Ukázalo sa, že intracelulárne a extracelulárne HSP majú odlišné funkcie počas poranenia [26]. Zatiaľ čo extracelulárne HSP sú opísané ako agonisty pre TLR a DAMPS, zdá sa, že intracelulárne HSP znižujú zápal a inhibujú uvoľňovanie reaktívnych foriem kyslíka (ROS) [7]. Po niekoľkých rokoch štúdií zameraných na dešifrovanie aktívnych mechanizmov, ktoré sú základom tohto paradoxu, Demeester et al. odhalili, že keď HSP spôsobuje zápal, podporuje sa cytoprotekcia a keď zápal aktivuje HSP, podporuje sa bunková smrť [30]. Dvadsať rokov po návrhu tohto paradoxu sa len malý počet štúdií pokúsil o jeho ďalšie objasnenie. Väčšina súčasných vysvetlení tohto paradoxu zahŕňa účasť NF-κB a to, ako sa tento jadrový faktor správa počas patologických stavov [7].

Kardiorenálne zapojenie HSP ako vlastnej subšpecializácie zostáva vo veľmi skorom štádiu. V literatúre boli dôsledky HSP v srdcových a obličkových patológiách predtým charakterizované samostatne, čím sa posilnila dvojitá úloha intra- a extracelulárnych HSP pri vzniku a zhoršení týchto ochorení (tabuľka 1).

2. Účasť HSP na kardiovaskulárnych ochoreniach

2.1. HSP a srdce

Currie, v súlade s počiatočnými objavmi v Drosophila, preukázal, že v srdci bol metabolický stres tiež schopný vyvolať vyššiu syntézu "SP71" [37]. Okrem toho expresiu HSP zvyšujú nielen metabolické poruchy [38], ale aj iné typy stresu, ako je ischémia na úrovni srdca [39]. Ako teda Dillmann et al. pozorované v ischemickej oblasti psích sŕdc po oklúzii ľavej prednej zostupnej koronárnej artérie [40], Currie v perfundovaných srdciach potkanov preukázal, že HSP70 pôsobí ako indikátor bunkového stresu, čo naznačuje, že nielen ischémia, ale aj perfúzia pri supraoptimálnom teplota zvyšuje syntézu tohto proteínu ako typickú reakciu tepelného šoku [5]. V srdci HSP70 zabraňuje ochoreniam a chráni kardiomyocyty pred stresom [41]. Expresia HSP70 je zvýšená v tkanivách myokardu po operácii srdca, všeobecnej chirurgii alebo ischémii [42]. Štúdie uvádzajú znížený výskyt pooperačnej fibrilácie predsiení (AF) u pacientov s vysokými hladinami intracelulárneho HSP70 a tieto zistenia sú v rozpore s výsledkami u pacientov s nízkym HSP70, ktorí vykazujú zvýšené riziko pooperačnej FP [43–45].

Hypertermická liečba nasledovaná predĺženým obdobím zotavenia sa preukázala nielen in vitro, ale aj in vivo (na rozdiel od prípadu, keď nedochádza k akumulácii SP71), že potláča syntézu SP71 ako protektívnu metódu [4,5]. Tieto štúdie zdôraznili možnosť alternatívnej terapie na zníženie ischemickej oblasti srdca počas reperfúzie pri transplantáciách srdca [46,47].

Na ďalšie skúmanie pôvodu syntézy HSP70 Dybdahl et al. uskutočnili štúdiu zahŕňajúcu pacientov, ktorí podstúpili bypass koronárnej artérie, postup, o ktorom je známe, že spôsobuje zápalovú reakciu v dôsledku stresu a mobilizuje proteíny HSP70 v reakcii na tento stres. Štúdia vykonaná Dybdahlom a kol. odhalili, že TLR2 a TLR4 hrajú zásadnú úlohu v signálnych dráhach HSP70 spájajúcich tento proteín s imunitnou odpoveďou, čím sa zdôraznila úloha HSP ako markerov poškodenia tkaniva [48]. Okrem toho sa hladiny HSP70 zvýšili tak pri koronárnych srdcových ochoreniach [49], ako aj pri srdcovej hypertrofii a fibróze vyvolanej hypertenziou [50]. Okrem toho Cai a kol. rozlišovali medzi úlohou intracelulárnych a extracelulárnych HSP, pretože vykazujú diferencované funkcie, kde extracelulárne HSP sú relevantnejšie pri ochrane pred ischémiou a metabolickým stresom [50].

Niekoľko prác tiež skúmalo úlohu HSP70 u geneticky manipulovaných myší. Teda Hutter el at. preukázali, že nadmerná expresia HSP72 znížila veľkosť infarktu v tomto in vivo transgénnom myšom modeli ischémie a reperfúzie myokardu [51]. V rovnakej línii Rad ford a kol. generované línie transgénnych myší na expresiu ľudského 70-kDa proteínu tepelného šoku konštitutívne v myokarde, čo demonštruje priamy kardioprotektívny účinok 70-kDa proteínu tepelného šoku na zlepšenie postischemickej obnovy intaktného srdca [52]. Dôležité je, že použitím transgénnych myší s nadmernou expresiou HSP70, Naka et al. dokázali preukázať kardioprotektívny účinok tohto proteínu proti srdcovej dysfunkcii vyvolanej doxorubicínom [53]. Naopak, s týmito údajmi Bernardo a spol. ukázali, že trvalá nadmerná expresia HSP70 nestačila na prevenciu srdcovej dysfunkcie, abnormalít vedenia, fibrózy alebo charakteristických molekulárnych markerov zlyhávajúceho srdca. Autori však navrhli, že táto nadmerná expresia by mohla poskytnúť ochranu v podmienkach akútneho srdcového stresu, ale zdá sa, že nepostačuje na ochranu srdca v podmienkach chronického srdcového ochorenia [54].

Keďže HSP40 sa javí ako ko-chaperón HSP70, kľúčová úloha mitochondriálneho Hsp40 pri prevencii dilatačnej kardiomyopatie. Hayashi a kol. opísali účasť HSP ako kľúčovú pre mitochondriálnu biogenézu, keď sa zistilo, že interagujúci proteín identifikoval alfa-podjednotku DNA polymerázy gama (Polga) ako klientsky proteín [15].

Extracelulárne HSP v srdcovom tkanive môžu fungovať prostredníctvom aktivácie TLR4 na stimuláciu prozápalových cytokínov, a preto úloha HSP pri zachovaní srdcovej funkcie môže prekonať supresiu dráhy TLR4 [55]. V tomto ohľade autori dôsledne preukázali, že predkondicionovanie HSP70 zoslabuje srdcové hladiny TNF-, NF-KB a intercelulárnej adhéznej molekuly 1 (ICAM-1). Je zaujímavé, že autori tiež odhalili, že odpoveď TNF na endotoxín je zmiernená predkondicionovaním HSP70 v makrofágoch in vitro.

Vzhľadom na úlohu HSP v srdcovej funkcii boli tieto molekuly tiež identifikované ako dôležité biomarkery. Dôkazy, ktoré to podporujú, poskytli štúdie súvisiace s akútnym koronárnym syndrómom (ACS). Zhang a kol. preukázali, že existuje úzky vzťah medzi prítomnosťou HSP70 v plazme a rizikom rozvoja srdcových porúch. Navyše vysoké hladiny HSP70 a nízke hladiny anti HSP70 v plazme sú spojené s vyšším rizikom srdcových porúch a vyššou závažnosťou týchto porúch [56].

Pokiaľ ide o fibriláciu predsiení (AF), pozorovalo sa, že zvýšené hladiny sérových HSP (HSP70 alebo HSP27) boli indikátormi vyššej recidívy FP po ablačnej liečbe [57,58]. To zdôrazňuje význam týchto proteínov ako biomarkerov, pretože nadmerná expresia HSP po poškodení srdca odráža ochranný účinok [59]. Je dôležité poznamenať, že van Marion a kol. nepozorovali súvislosť medzi bazálnymi hladinami HSP a AF počas prítomnosti alebo recidívy srdcového ochorenia. Autori pozorovali, že u pacientov s AF došlo k zvýšeniu sérových hladín HSP27 do jedného roka po izolácii pľúcnej žily, čo naznačuje, že hladiny HSP27 môžu predpovedať rekudenciu AF po ablačnej liečbe [58]. V súlade s týmito výsledkami Hu a kol. odhalili, že sérové ​​hladiny HSP27 súviseli s napätím ľavej predsiene, priemerom ľavej predsiene a frakcionovanými intervalmi a mohli predpovedať relaps AF po excízii katétra [60].

Zdá sa, že HSP110 je prítomný aj počas remodelácie myokardu. Mohamed a kol. ukázali, že KO zvieratá a bunky pre HSPA4 (člen rodiny HSP110) narušili aktivity chaperónu a zvýšili plochu kardiomyocytov, expresiu génov pre hypertrofiu a kontrakciu [31].

Krenek a spol. preukázali zvýšenú expresiu HSP90 v zlyhávajúcich ľavých komorách in vivo [61]. HSP90 však môže hrať cytoprotektívnu úlohu pri srdcových poškodeniach vyvolaných vysokou hladinou glukózy a hypoxickou postkondicionáciou [62,63]. To naznačuje, že typ poranenia ovplyvňuje bunkové mechanizmy HSP. Okrem toho sú hladiny HSP90 v sére zvýšené aj u pacientov s aterosklerózou karotídy [64] a preukázalo sa, že HSP90 je nadmerne exprimovaný v ľudských aterosklerotických plakoch [64,65]. Štúdie ukázali, že HSP90 sa podieľa na prestavbe srdca indukciou hypertrofie a ukladania kolagénu, čo sú procesy, ktoré ohrozujú srdcovú funkciu a súvisia so srdcovým zlyhaním [66–68]. V poslednom desaťročí sa objavili farmakologické intervencie na moduláciu expresie a funkcie HSP na zlepšenie srdcovej funkcie. Štúdie skúmajúce nielen intracelulárne hladiny HSP, ale aj extracelulárne hladiny HSP odhalili nové pohľady na nové cesty diagnostiky srdcového zlyhania a možnej terapie [69]. Inhibícia/modulácia týchto HSP sa teda ukázala ako potenciálny terapeutický cieľ.

V tomto ohľade Yoon a kol. preukázali, že inhibícia HSP pomocou 2-fenyletánsulfónamidu zoslabila srdcovú hypertrofiu vyvolanú pruhovaním aorty a fenylefrínom v neonatálnych ventrikulárnych kardiomyocytoch u myší [70]. V súlade s tým Marunouchi a kol. nedávno preukázali, že terapeutické účinky boli podporované inhibíciou HSP90 minimalizovaním stimulácie RIP1-RIP3-MLKL dráhy pri srdcovej hypertrofii [71]. Okrem toho Liu a spol. použili doxorubicínom indukovanú dilatáciu ľavej komory a model srdcovej dysfunkcie, aby demonštrovali, že blokovanie aktivity HSP70 protilátkami významne zlepšilo srdcovú funkciu [72].

2.2. Kardiorenálny syndróm

Obličky a srdce sú základné orgány, ktoré sú potrebné pre správne fungovanie tela. Funkcia srdca je spojená s pumpovaním krvi do celého tela, zatiaľ čo obličky čistia krv, odstraňujú toxíny a prebytočné metabolity a kontrolujú krvný tlak. Hoci sa zdá, že ide o jednoduché úlohy, vyžadujú si jemné a presné procesy, ktoré sú na sebe závislé. Od 30. rokov 19. storočia sa skúmalo spojenie medzi srdcom a obličkami. Prvú štúdiu skúmajúcu túto súvislosť publikoval v roku 1836 Robert Bright po tom, čo pozoroval prevalenciu kardiovaskulárnych ochorení (CVD) u pacientov s ochorením obličiek, ktoré bolo sprevádzané vylučovaním albumínu v moči [73].

Po tomto počiatočnom pozorovaní štúdie skúmajúce spojenie medzi srdcom a obličkami odhalili špecifickú poruchu nazývanú kardiorenálny syndróm (CRS). V roku 2008 Iniciatíva pre kvalitu akútnej dialýzy definovala najnovší popis a klasifikáciu CRS, ktorá zahŕňala dve hlavné skupiny CRS (kardiorenálnu a renokardiálnu) na základe počiatočnej patológie. Tieto sú ďalej rozdelené do piatich typov PRS [74]. Na základe toho je CRS definovaný zmysluplnými spojeniami srdce-obličky, ktoré rozdeľujú podobnosti v patofyziológii, kde poranenie jedného z orgánov vedie k poraneniu druhého.

Typ 1 aj typ 2 sa považujú za kardiorenálne, kde k primárnemu poškodeniu dochádza v srdci. Akútny kardiorenálny syndróm, známy ako CRS typu 1, je spočiatku definovaný akútnou stratou srdcovej funkcie, ktorá vedie k akútnejobličkyzranenie(AKI), ku ktorému dochádza predovšetkým prostredníctvom hemodynamických mechanizmov. Chronický kardio-renálny syndróm, nazývaný CRS typu 2, je definovaný ako chronické srdcové ochorenie vedúce k chronickejobličkychoroba(CKD). Chronická renálna kongescia spôsobená srdcovými príhodami zvyšuje tlak, čo zvyšuje riziko CKD [75].

Typy 3 a 4 sa považujú za renokardiálne, kde primárne poškodenie vzniká v obličkách. Akútny renokardiálny syndróm, nazývaný CRS typu 3, je definovaný ako AKI a spôsobuje akútne poškodenie srdca. Chronický renokardiálny syndróm, nazývaný CRS typu 4, je definovaný kardiovaskulárnym poškodením u pacientov postihnutých CKD. Napokon, CRS 5. typu je definovaný ako systémové ochorenia, ako je sepsa, hepatorenálny syndróm, diabetes a ochorenia súvisiace s imunitným systémom, ktoré môžu vyvolať srdcovú a renálnu dysfunkciu súčasne [76,77]

Štúdium CRS je mimoriadne dôležité pre vývoj účinnej klinickej liečby, pretože srdcové problémy predstavujú najväčšiu príčinu smrti na svete s približne 15 miliónmi úmrtí ročne [78]. Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) bolo približne 43 percent úmrtí spôsobených KVO u pacientov, ktorí vykazovali určitú úroveň zlyhania obličiek, čo klinicky dokazuje spojenie medzi srdcom a obličkami. Zápalový proces zahŕňa všetky typy CRS ako typ východiskového bodu. Zdá sa, že uvoľňovanie cytokínov je primárnym kardiorenálnym konektorom, pretože cytokíny môžu interagovať priamo so srdcovým tkanivom. Zistilo sa, že krvný tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNF- ), interleukín (IL-) 1 a IL-6 sú počas CRS zvýšené [79,80]. Tento zápalový proces môže byť iniciovaný alebo udržiavaný HSP, základnými proteínmi zapojenými do kontroly génovej transkripcie a intracelulárnej signalizácie, okrem toho, že pôsobia ako dôležitý modulátorimúnnysystém[6].

2.3. Úloha HSP pri kardiorenálnom syndróme

Proteíny HSP90 sa kriticky podieľajú na modulácii niekoľkých bunkových signálnych dráh; avšak expresia a dokonca aj funkcie HSP90 môžu byť za patologických podmienok zmenené [81]. Expresia HSP90 je skutočne ovplyvnená indoxylsulfátom, uremickým toxínom, ktorý sa hromadí v tele počas progresie CKD. Milanesi a kol. preukázali, že indoxylsulfát indukuje expresiu HSP90 v obličkových fibroblastoch (NRK-49F bunky) [82]. V týchto bunkách však selektívna inhibícia HSP90 zvráti indukčný účinok indoxylsulfátu na monocytový chemoatraktant proteín-1 (MCP-1), -aktín hladkého svalstva, kolagén I a transformujúci rastový faktor- (TGF- ) expresie, čo naznačuje, že HSP90 prispieva kobličkyzápala fibrózou na bunkovej úrovni [72]. In vivo autori tiež pozorovali zvýšenie expresie HSP90 v obličkách myší liečených indoxylsulfátom [82]. Okrem toho klinické štúdie preukázali, že izoforma HSP90 je prítomná vo zvýšených sérových hladinách u pediatrických pacientov s CKD v porovnaní s hladinami v kontrolnej skupine [83].

HSP90 interaguje priamo s endoteliálnou syntázou oxidu dusnatého (eNOS) a táto interakcia vedie k zvýšenej enzýmovej aktivite a následne k zvýšenej produkcii NO, dôležitého mediátora pri vazodilatácii závislej od endotelu. Zaujímavé je, že Amador Martinez a spol. preukázali, že pokles interakcie medzi HSP90 a eNOS sa vyskytol v srdciach modelových potkanov s CKD [84]. To by mohlo prispieť k zníženiu biologickej dostupnosti NO, čo je marker endoteliálnej dysfunkcie. Tieto zistenia naznačujú, že poškodenie obličiek pri CKD indukuje zmeny funkcie HSP90 v kardiovaskulárnom systéme v kontexte modelu CRS typu 4. V inej štúdii Barrera-Chimal et al. preukázali, že interakcie HSP90 a eNOS sú tiež narušené pri IRI u modelových potkanov AKI [85]. Autori preukázali, že zvieratá podrobené IRI vykazovali zníženie prietoku krvi obličkami a tvorbu NO, ako bolo hodnotené signifikantným znížením vylučovania dusitanov a dusičnanov v moči; tieto účinky však boli oslabené intrarenálnou transfekciou izoforiem HSP90 a HSP90 [85]. Okrem toho inhibícia HSP90 pomocou radicikolu má negatívny vplyv na GFR a renálny prietok krvi na zvieracích modeloch [83]. Preto tieto údaje naznačujú, že HSP90 prispieva k dráhe NO/eNOS a k regulácii renálneho vaskulárneho tonusu [85,86].

Najmä inhibícia HSP90 znižuje zápalovú odpoveď, prooxidačné faktory a migráciu a proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev (VSMC) pri ateroskleróze [65,87]. V tomto ohľade množstvo štúdií tiež ukázalo, že inhibícia HSP90 môže hrať prospešnú úlohu pri kardiovaskulárnych poruchách vyvolaných inými ochoreniami. Lazaro a kol. preukázali, že inhibícia HSP90 znižuje aterosklerotické lézie a poškodenie obličiek na modeli diabetickej myši [88]. Tieto údaje naznačujú, že HSP90 môže zlepšiť vaskulárne poškodenie a rovnako ako nefropatia pri cukrovke je silne spojená s kardiovaskulárnymi aobličkydysfunkciaa súvisí s rozvojom CRS [89,90].

Najmä inhibícia HSP90 znižuje zápalovú odpoveď, prooxidačné faktory a migráciu a proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev (VSMC) pri ateroskleróze [65,87]. V tomto ohľade množstvo štúdií tiež ukázalo, že inhibícia HSP90 môže hrať prospešnú úlohu pri kardiovaskulárnych poruchách vyvolaných inými ochoreniami. Lazaro a kol. preukázali, že inhibícia HSP90 znižuje aterosklerotické lézie a poškodenie obličiek na modeli diabetickej myši [88]. Tieto údaje naznačujú, že HSP90 môže zlepšiť vaskulárne poškodenie a rovnako ako nefropatia pri cukrovke je silne spojená s kardiovaskulárnymi aobličkydysfunkciaa súvisí s rozvojom CRS [89,90].

Štúdie in vitro odhalili zvýšené hladiny HSP72 (člen rodiny HSP70), ktoré zrejme vykazujú rozhodujúci cytoprotektívny účinok pri zvýšených hladinách močoviny [96,97]. Na rozdiel od toho predchádzajúca štúdia pozorovala znížené hladiny HSP72 v krvných monocytoch pacientov s CKD v preddialýze, zatiaľ čo nezmenené sérové ​​​​hladiny HSP70 boli detegované u detí s CKD [83,98]. Lebherz-Eichinger a kol. preukázali, že pacienti s CKD v štádiách 4 a 5 vykazovali zvýšené hodnoty HSP70 v moči a zvýšené frakčné vylučovanie HSP70 v štádiu 5 v porovnaní so zdravými kontrolami, zatiaľ čo väčšina vzoriek séra vykazovala hodnoty, ktoré boli pod prahovou hodnotou [99]. HSP70 v moči môže pochádzať z renálnych buniek ako odpoveď na zvýšenie uremického stresu a môže byť rýchlo vylúčený, čo aspoň čiastočne vysvetľuje, prečo sérové ​​hladiny zostávajú nedotknuté [99].

Pokiaľ ide o pacientov podstupujúcich dialýzu, štúdie skúmajúce monocyty periférnej krvi preukázali, že hladiny mRNA HSP72 boli významne nižšie u dospelých podstupujúcich hemodialýzu (HD) ako u kontrol. Je zaujímavé, že keď boli makrofágy ošetrené močovinou zozbierané zo zdravých kontrol vystavené tepelnému stresu, bolo pozorované významné zvýšenie expresie HSP72 ihneď po inkubácii so samotnou močovinou. Tieto zistenia naznačujú, že hoci stresová reakcia bola zmenená v dôsledku CKD, stresová reakcia nebola úplne zrušená [100]. Aufricht a kol. odhalili in vitro, že mezoteliálne bunky vystavené komerčnej tekutine z peritoneálnej dialýzy (PDF) vykazovali rýchlu akumuláciu HSP70 [101]. Tá istá skupina preukázala v roku 2003 [99], že in vivo vystavenie mezoteliálnych buniek PDF indukuje nadmernú expresiu HSP72 [102]. Bender a kol. použili farmakologickú manipuláciu s roztokom peritoneálnej dialýzy (PDS) prostredníctvom pridania glutamínu na zlepšenie stavu mezoteliálnych buniek in vitro indukciou expresie HSP27 a HSP72 [99]. V in vivo modeli pridanie glutamínu tiež znížilo množstvo proteínu, ktorý sa stratil v PDS [103].

Lu a spol. preukázali, že indukcia HSP72 môže zabrániť rozvoju vaskulárnej kalcifikácie v bunkách hladkého svalstva ľudskej aorty [104]. Vaskulárna kalcifikácia koreluje s kardiovaskulárnou mortalitou a bežne sa pozoruje u pacientov s ochorením koronárnych artérií a CKD iniciovaným CRS typu 4 [105,106]. Klinické štúdie tiež odhalili reverzný vzťah medzi cirkulujúcim HSP72 a prítomnosťou ochorenia koronárnych artérií a stupňom aterosklerózy [107].

Pokiaľ ide o samotné kardiorenálne spojenie, niekoľko štúdií skúmalo interakciu HSP v modeli CRS. Jednou z týchto štúdií bol Trentin-Sonoda et al. ktorý zahŕňal použitie modelu renálnej IRI, ktorý bol analyzovaný pomocou qPCR na posúdenie génovej expresie HSP60 a 70 v srdcovom tkanive myší divokého typu a TLR2 a TLR4-/-. U myší divokého typu došlo k zvýšeniu expresie týchto proteínov, ktoré neboli pozorované u knockoutovaných myší, čo podporuje myšlienku, že TLR a HSP60/70 interagujú v dráhe, ktorá kulminuje v renálnej IRI-indukovanej srdcovej hypertrofii a dysfunkcia [80].

Ako už bolo spomenuté, HSP27 patrí do rodiny sHSP a je relevantným inhibítorom apoptickej intracelulárnej dráhy, pretože môže interagovať s proapoptickými zložkami, ako je kaspázová dráha [108]. HSP27 vykazuje antioxidačnú aktivitu na zníženie hladín ROS zvýšením intracelulárnych hladín glutatiónu a znížením intracelulárneho železa [109]. Okrem toho môže HSP27 prispievať k zníženej oxidačnej modifikácii lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) v dôsledku zníženej tvorby ROS a tiež k jeho schopnosti konkurovať vychytávaniu oxLDL makrofágmi, čo dokazuje, že HSP27 hrá ochrannú úlohu pri aterogenéze [110–112]. Keezer a kol. preukázali, že HSP27 môže zabrániť proliferácii a migrácii endotelových buniek a tiež migrácii stimulovanej prostredníctvom endostatínu a trombospondínu{11}} [113]. Okrem toho HSP27 podporuje produkciu protizápalových cytokínov monocytmi a inhibuje expresiu TLR4 a diferenciáciu na dendritické bunky [114].

V štúdii skúmajúcej expresiu HSP27 v ľudských aterosklerotických plakoch u pacientov s ACS Park et al. pozorovali signifikantné zvýšenie expresie HSP27 v susedných normálne vyzerajúcich oblastiach ciev v porovnaní s kontrolnými cievami [115]. De Souza a kol. analyzovali srdcové biopsie od pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu srdca, a pozorovali 20--násobné zvýšenie expresie HSP27 u pacientov, u ktorých sa nevyvinula vaskulopatia srdcového aloštepu (CAV) v porovnaní s pacientmi, u ktorých sa vyvinula CAV, čo naznačuje súvislosť s HSP27 s oslobodením od CAV [116]. Okrem toho je expresia HSP27 zmenená pri kongestívnom srdcovom zlyhaní podobnom CVD [117]. Množstvo štúdií ukázalo, že HSP27 je nadmerne exprimovaný v srdcových myocytoch po ischémii-reperfúzii [118–120]. Okrem toho sa uvádza, že zvýšené hladiny HSP27 majú podstatné funkcie pri kardioprotekcii [121]. V tomto ohľade vykazuje HSP27 kardioprotektívny účinok prostredníctvom svojich antiapoptotických a antioxidačných vlastností a udržiavania integrity mikrotubulov a aktínového cytoskeletu a tiež zmierňuje aterogenézu po modifikácii zápalu v plaku. HSP27 môže tiež modulovať vychytávanie lipidov a má schopnosť chrániť ischemický endotel [122].

HSP27 sa deteguje v endoteli normálnych ľudských obličiek, ako aj v distálnych tubuloch a zberných kanálikoch [123]. Guo a spol. pozorovali zvýšenú expresiu HSP27 po akútnej ischemickej chorobeobličkyškodyu potkanov [124]. Ako bolo uvedené, Lebherz-Eichinger a kol. vykonali štúdiu skúmajúcu pacientov s CKD a odhalili zvýšené sérové ​​hladiny HSP27 u pacientov v 3. a 5. štádiu v porovnaní s hladinami u zdravých kontrol [99]. Vysoká koncentrácia HSP27 v moči bola pozorovaná v 2. a 5. štádiu CKD. U týchto pacientov boli identifikované pozitívne korelácie pre vek, C-reaktívny proteín (CRP) a koncentrácie HSP27 v sére. Na rozdiel od toho bola pozorovaná negatívna korelácia medzi hladinami eGRF a HSP27 v sére. Autori naznačujú, že zvýšené hladiny HSP27 v moči môžu byť výsledkom renálnej kompenzačnej aktivity v dôsledku zvýšených hladín HSP27 v sére aobličkyškody[99]. Jaroszy ´nski a spol. preukázali, že nižšie sérové ​​hladiny HSP27 u pacientov s HD súvisia s karotidovou aterosklerózou a oxidačným stresom, a tiež odhalili, že HSP27 je nezávisle spojený s náhlou srdcovou smrťou (SCD) u pacientov podstupujúcich liečbu HD. Na základe týchto výsledkov je pravdepodobné, že HSP27 pôsobí ako jedna z mnohých spojovacích molekúl ovplyvňujúcich kardiovaskulárnu mortalitu u HD pacientov [110].

Štúdia týkajúca sa glomerulárnych ochorení zistila, že proteín HSP40 (DNAJB9) bol jedným z najhojnejších proteínov po proteomickej analýze [14]. Skupina stanovila tento proteín ako biomarker fibrilárnej glomerulonefritídy so 100-percentnou citlivosťou a 100-percentnou špecifickosťou. Glomerulonefritída je jedno bežné chronické ochorenie obličiek, o ktorom sa už študovalo, že spôsobuje srdcové poranenia, ako je hypertenzia, srdcové zlyhanie, pľúcny edém a poškodenie iných orgánov, ako aj zvýšenie zápalových cytokínov [125], čo sa týka CRS typu 4 [75]. .

HSP60, tiež známy ako HSPD60 alebo HSPD1, pôsobí ako dôležitý chaperón pre skladanie mitochondriálnych proteínov a tiež moduluje apoptózu [126]. Avšak za stresových podmienok sa HSP60 môže premiestniť do cytosolického kompartmentu, transportovať na bunkový povrch a uvoľniť z bunky [127, 128]. V extracelulárnom priestore je HSP60 imunogénny a môže pôsobiť ako signál pre imunitný systém [126,127,129]; u pacientov s akútnym infarktom myokardu, koronárnou chorobou srdca a aterosklerózou karotíd sú sérové ​​hladiny HSP60 zvýšené [130,131].

Podľa inej štúdie boli sérové ​​hladiny HSP60 spojené s rizikom úmrtia a readmisie u pacientov s akútnym srdcovým zlyhaním [132]. V experimentálnom modeli sa preukázalo, že extracelulárny HSP60 indukuje apoptózu v srdcových myocytoch prostredníctvom TLR4 [133]. Predchádzajúca štúdia našej skupiny pozorovala zapojenie HSP60 do hypertrofie kardiomyocytov a jej spojenie so zápalom a aktiváciou TLR4. V tejto štúdii primárna kultúra kardiomyocytov ošetrených HSP60 vykazovala hypertrofiu, zvýšenie komponentov komplementového systému, C3 a faktora B, ako aj zvýšenie expresie IL-6 a TNF [134].

Tiež sa zistilo, že srdcové myocyty môžu uvoľňovať HSP60 v exozómoch; avšak úloha HSP60 v medzibunkovej komunikácii prostredníctvom extracelulárnych vezikúl zostáva nejasná [135]. Okrem toho štúdie preukázali, že aterosklerotické lézie vykazujú zvýšenú expresiu HSP60 [136]. HSP60 môže tiež regulovať dôležité bunkové mechanizmy, ako je migrácia a proliferácia VSMC, ktoré by mohli prispieť k ateroskleróze a poškodeniu endotelu [137].

Napriek jeho významu v kardiovaskulárnom systéme len málo štúdií skúmalo úlohu HSP60 pri ochoreniach obličiek. Fang a kol. preukázali, že HSP60 je cieľom miR-382, ktorý znižuje jeho expresiu v obličkových bunkách a prispieva, aspoň čiastočne, k renálnej tubulointersticiálnej fibróze, ktorá súvisí s progresiou CKD [138]. Pri diabetickej nefropatii sa HSP60 môže podieľať aj na dysfunkcii renálnych tubulárnych buniek [139,140].

Súhrnne možno povedať, že najsilnejší systém myokardiálno-renálneho HSP zacieleného na HSP je znázornený na obrázku 1. Vo všeobecnosti je dráha TLR2/4 tá, ktorá interaguje s oboma orgánmi a vrodeným imunitným systémom. Tento rozhovor medzi osou srdce – obličky a HSP závisí od rôznych molekulárnych mechanizmov účinku. Vo všeobecnosti sa HSP27, 60 alebo 70 spája s TLR aktivujúcimi dráhy IKK alebo MAPK/p38. V jadre je NF-kB zodpovedný za expresiu zápalového génu, zatiaľ čo p38 aktivuje apoptotické gény [27,141]. Táto zápalová odpoveď sa pozoruje pri mnohých srdcových poraneniach a ochoreniach obličiek, okrem samotného CRS [80]. Nielen tento zápal môžu vyvolať HSP pri CRS, ale aj fibróza pozorovaná počas syndrómu [41,142]. Bolo opísané, že interakcia HSP90 s receptorom TGF- stimuluje fibrózu prostredníctvom SMAD2/3 v obličkovom tkanive a môže tiež podporovať fibrózu v srdci [143]. Posledné, ale nemenej dôležité, stresové faktory (voľné radikály, hypoxia, environmentálne faktory atď.) spôsobené CRS môžu priamo indukovať zvýšenie expresie HSP fosforyláciou HSF1. Aktivácia HSF1 už bola študovaná s cieľom spôsobiť srdcovú dysfunkciu [144] a spôsobiť väčšiu apoptózu počas poškodenia obličiek [145].

Preto sú kardiovaskulárne a renálne systémy silne prepojené a predstavujú komplexný vzťah, v ktorom môžu byť HSP relevantné v patologických procesoch, ktoré ovplyvňujú tieto dva systémy (obrázok 2). Naše poznatky o úlohe HSP v CRS sú však neúplné a sú potrebné ďalšie štúdie. Na základe komplexnosti vzťahu medzi kardiovaskulárnymi a renálnymi ochoreniami môže byť pochopenie patofyziologických mechanizmov zahrnutých v tomto procese, vrátane možnej úlohy HSP, relevantné pre vývoj nových terapeutických stratégií pre CRS.

3. Záverečné úvahy

Je známe, že HSP sa podieľajú na normálnych bunkových funkciách, ako je ich dobre známa úloha pri skladaní proteínov. Úlohy HSP v kontexte rôznych patologických procesov však ešte musia byť úplne objasnené a v súčasnosti prebiehajú štúdie na ďalšie pochopenie ich bunkových mechanizmov, ktoré by potenciálne pomohli pri vývoji nových sľubných stratégií diagnostiky a liečby.

Pokiaľ ide o kardiovaskulárne a obličkové choroby, literatúra sa vo veľkej miere zamerala na úlohu HSP pri nástupe a udržiavaní patologických stavov. Schopnosť HSP kontrolovať génovú transkripciu po rôznych typoch poranení, ako sú srdcové ischemické procesy alebo AKI, je v súčasnosti predmetom prísnej štúdie vedeckej komunity. Okrem toho zápalové patológie, ako sú nefropatie a ateroskleróza, preukázali dôležitú koreláciu medzi hladinami HSP a mierou úmrtnosti pozorovanou pri týchto ochoreniach. Je dôležité zdôrazniť, že zápalové procesy a následne imunitné reakcie sú modulované HSP, čím sa identifikujú ako komplexné molekuly so širokým spektrom účinku.

V tomto zmysle sa podľa translačných štúdií ako dôležitá možnosť aplikácie farmakologických činidiel na vyvolanie alebo inhibíciu expresie HSP ako prostriedku na prevenciu ochorení obličiek a srdca, a dokonca aj pri transplantácii orgánov. Napriek veľkému pokroku v poznatkoch o úlohe HSP v bunkových procesoch sme stále ďaleko od pochopenia celého procesu. Preto je potrebné lepšie porozumieť tomu, ako SP sprostredkúvajú ochorenie osi obličiek - srdca.

Financovanie:Autori oceňujú podporu grantov The São Paulo Research Foundation (FAPESP) 2008/10175-4, 2015/19107-5, 2018/03089-6, 2019/11077-0, Federal University of Granty Paraná02/2019 a 2020, Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brazília (CAPES) – finančný kód 001, CNPq 310681/2018-9, FAPERJ 232734.

Vyhlásenie o dostupnosti údajov:Nepoužiteľné.

Konflikt záujmov:Autori vyhlasujú, že výskum bol vykonaný bez akýchkoľvek obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by mohli byť chápané ako potenciálny konflikt záujmov.

Skratky

ACD

-kryštalická doména

ACS akútny koronárny syndróm

ADHF akútne dekompenzované srdcové zlyhanie

AF predsieňová fifibrilácia

AKI akútne poškodenie obličiek

Apaf-1 faktor aktivujúci proteázu apoptózy 1

APC antigén prezentujúca bunka

CAV vaskulopatia srdcového aloštepu

CKD chronické ochorenie obličiek

CRS kardiorenálny syndróm

KVO kardiovaskulárne ochorenia

Molekulárne vzory spojené s poškodením DAMP

eNOS endoteliálna syntáza oxidu dusnatého

ESKD ochorenie obličiek v konečnom štádiu

Rýchlosť glomerulárnej fifiltrácie GFR

GSK3

glykogénsyntáza kináza 3-

HD hemodialýza

Proteíny tepelného šoku HSP

ICAM-1 Intercelulárna adhézna molekula 1

IL interleukín

IRI ischémia a reperfúzne poškodenie

JNK c-Jun N-koncová kináza

LDL lipoproteíny s nízkou hustotou

MCP-1 monocytový chemoatraktant proteín-1

Proteín viažuci kinázu MKBP na myotonickú dystrofiu

NF-kB jadrový faktor kappa B

BEZ oxidu dusnatého

Molekulárne vzory spojené s PAMPs patogénom

PDF tekutina na peritoneálnu dialýzu

PDS roztok na peritoneálnu dialýzu

PIKK Proteínkináza súvisiaca s PI3K

RISC RNA-indukovaný umlčovací komplex

ROS reaktívne formy kyslíka

SCD náhla srdcová smrť

sHSPs malé HSP

TGF-

transformujúci rastový faktor -

TLRs toll-like receptory

TNF-

tumor nekrotizujúci faktor alfa

bunky hladkého svalstva ciev VSCM

Svetová zdravotnícka organizácia WHO

Od: 'Čo sú konektory medzi srdcom a obličkami?' podľaCarolina Victória Cruz Junho a spol

---Cells 2021, 10, 1939