Čo tvorí ochrannú imunitu po očkovaní proti žltej zimnici? Časť 3

5. Prevencia YF

Existuje bezpečná a účinná vakcína proti YF, ktorá bola prvýkrát vyvinutá v roku 1937 pomocou živého oslabeného kmeňa vírusu YF (17D), s následnou výrobou vakcíny proti YF s použitím podkmeňov (17D-204, 17DD a 17D{{7 }}) z 17D [1,23].

V poslednej dobe má veľa ľudí určité obavy z novej vakcíny proti koronavírusu a dokonca sa hovorí, že očkovanie spôsobí stratu pamäti. Tieto tvrdenia však nemajú žiadny vedecký základ. Naopak, vedecké výskumy ukazujú, že očkovanie neovplyvňuje negatívne pamäť, ale môže nás ochrániť pred chorobami a dokonca posilniť imunitu nášho organizmu.

Vakcíny sú veľmi účinným spôsobom prevencie chorôb tým, že umožňujú nášmu telu vytvárať protilátky na boj proti chorobe. Injekčnými vakcínami môžeme aktivovať imunitný systém tela a umožniť telu produkovať protilátky proti niektorým ochoreniam, čím výrazne znížime riziko ochorenia. Najmä v súčasnej epidemickej situácii hrá očkovanie proti COVID-19 veľmi dôležitú úlohu pri prevencii šírenia vírusu, ochrane zdravia a udržiavaní sociálnej stability.

Očkovanie zároveň nepoškodzuje pamäť. Ak sa nedáme zaočkovať, môžeme trpieť chorobou, ktorá ovplyvňuje našu pamäť. Choroba ovplyvňuje naše fyzické zdravie, ako aj naše myslenie a kognitívne schopnosti. Očkovanie môže účinne predchádzať chorobám a udržiavať naše telo a mozog zdravé.

Preto by sme sa mali aktívne dať zaočkovať, aby sme ochránili seba a svoje okolie. Zároveň by sme mali dbať aj na udržiavanie dobrých životných návykov, vrátane správnej stravy, dostatočného spánku, mierneho pohybu a pod., aby sme si udržali fyzické a duševné zdravie. Vďaka tomuto úsiliu môžeme žiť zdravší a šťastnejší život bez obáv z toho, že vakcíny negatívne ovplyvňujú našu pamäť. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola je tradičný čínsky liečivý materiál, ktorý má mnoho jedinečných účinkov, jedným z nich je zlepšenie pamäte. Účinnosť Cistanche deserticola pochádza z viacerých aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane kyseliny trieslovej, polysacharidov, flavonoidových glykozidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu rôznymi spôsobmi.

Kliknite na vedieť spôsoby, ako zlepšiť funkciu mozgu

17D bol vyvinutý prechodom virulentného kmeňa (Asibi) u makakov rhesus, myší a kuracích embryí spôsobujúcich mutácie v génoch kódujúcich štrukturálne aj neštrukturálne proteíny, čo vedie k strate jeho virulencie [24].

Proteín E proteínu 17D obsahuje väčšinu mutácií v porovnaní s inými vírusovými proteínmi a vzhľadom na to, že proteín E je zodpovedný za pripojenie a fúziu vírusu a považuje sa za hlavný cieľ pre protilátky, mutácie v tomto proteíne zohrávajú významnú úlohu pri oslabení proteínu 17D. [8,24].

The vaccine is administered intramuscularly or subcutaneously to adults traveling to endemic areas or periodically in response to outbreaks, and to children (>deväť mesiacov veku) prostredníctvom rutinnej detskej imunizácie, pričom 80 % a 100 % očkovaných vyvinulo nAb 10 dní a jeden mesiac po imunizácii [21,25].

Pri intradermálnom alebo subkutánnom podaní vakcíny nebol zaznamenaný žiadny rozdiel v bezpečnosti a ochrannej imunite [26].

Vzhľadom na dôkazy, že jediná primárna dávka vakcíny proti YF môže poskytnúť celoživotnú imunitu, posilňovacia dávka, ktorá sa predtým podávala v intervale 10 rokov od primárnej dávky, už nie je potrebná, s výnimkou rizikových populácií, ako sú tie, ktoré sú imunokompromitované alebo imunosuprimované. 1].

Population YF vaccination coverage of >WHO odporúča 80 % na prevenciu a kontrolu prepuknutia choroby, avšak očkovanie proti YF zostáva príliš nízke na to, aby sa zabránilo prepuknutiu choroby, najmä vo vysoko urbanizovaných oblastiach [5].

S nedávnymi epidémiami narastá potreba rozširovať zásoby vakcín proti YF, pretože súčasná ponuka vakcíny proti YF je nedostatočná na to, aby poskytovala účinné pokrytie počas prepuknutia choroby [1,4,21].

Ako odpoveď WHO odporučila používanie čiastkových dávok, ktoré sa používali na kontrolu epidémií v Konžskej demokratickej republike a Južnej Amerike, a štúdie uvádzajú ekvivalentnú imunogenicitu ako štandardná plná dávka [1,27,28]. Imunitné reakcie na zlomkové dávky vakcíny proti YF však ešte nie sú úplne pochopené.

6. Množstvo a kvalita imunitnej odpovede vyvolanej vakcínou YF

Vakcína proti YF indukuje niekoľko efektorových ramien vrodenej a adaptívnej imunitnej odpovede [29-34. Včasná vrodená imunitná odpoveď na vakcínu proti YF môže poskytnúť ochranu pred virulentnými vírusmi a tiež určuje silu a kvalitu adaptívnej imunitnej odpovede [35]. Po vakcinácii 17D infikuje dendritické bunky (DC), kde dochádza k minimálnej prechodnej vírusovej replikácii [35,36].

Viacnásobné Toll-like receptory (TLR2, TLR7, TLR8 a TLR9) na týchto bunkách a ich podskupinách (myeloidné a plazmacytoidné) sa aktivujú, čo vedie k produkcii prozápalových cytokínov (vrátane interferónu-alfa), ktoré vyvolávajú antivírusovú odpoveď, stimulujú zmiešaný profil T helper 1- a 'T helper 2 bunkový profil a regulujú odpovede B-buniek [35,36]. DC tiež pôsobí ako bunky prezentujúce antigén. Spracúvajú a prezentujú internalizované 17D epitopy receptorom T buniek [35].

Nedávna štúdia uviedla, že YFV-špecifické pamäťové CD 4+ T bunky boli prítomné medzi neočkovanými jedincami, avšak po vystavení vírusu/vírusovým antigénom sa proti novému patogénu získavajú zriedkavé a citlivejšie T bunky, zatiaľ čo už existujúce YFV špecifické Populácie T buniek s nízkou klonálnou diverzitou podliehajú obmedzenej expanzii [14].

Iné štúdie ukázali, že vakcína proti YF vyvoláva silné skoré reakcie efektorových CD {{0}} T buniek, pričom YFV-špecifické pamäťové T bunky sa ľahko detegujú u subjektov vyšetrovaných roky po očkovaní, hoci so širokým rozsahom frekvencií (tj 0 –100 buniek na milión CD 4+ T buniek) [38,39,41–43].

Po približne 14 dňoch po očkovaní sa celkové CD 8+ T bunky aktivujú, podstúpia klonálnu expanziu a diferencujú sa na efektorové CD 8+ T bunky, ktoré sú distribuované po celom tele na kontrolu infekcie [38,44] .

Efektorové CD 8+ T bunky sa potom diferencujú na centrálne pamäťové a efektorové pamäťové T bunky (tj do štyroch týždňov po vakcinácii) a zostanú detegovateľné po celé desaťročia [38,44], čo potvrdila aj štúdia, ktorá uvádzala možnosť dostatočne dlhých termínovaná imunita po očkovaní za predpokladu prítomnosti funkčne kompetentných YF-špecifických pamäťových T-buniek 18 rokov po očkovaní [29].

Podobne pamäťové T bunky zostali detegovateľné osem rokov po očkovaní frakčnými dávkami vakcíny proti YF a tieto markery bunkovej imunity pozitívne korelovali s hladinami nAbs.

Tieto bunkové imunitné odpovede vyvolané frakčnou dávkou boli na porovnateľných úrovniach ako tie, ktoré vyvoláva štandardná plná dávka vakcíny proti YF [45]. Existujú ďalšie protichodné údaje o bunkovej imunite voči vakcíne proti YF. Štúdie napríklad zaznamenali pokles hladiny efektorových pamäťových CD4+, CD8+ T buniek a interferónových- + CD8+ T buniek po primárnej vakcinácii, čo naznačuje potrebu na preočkovanie [30,46].

6.2. Humorálna imunita

IgM sprostredkuje skorú odpoveď pamäťových B-buniek, ktorá sa objavuje ~7–14 dní po primárnej vakcinácii a možno ju zistiť až 1–4 roky po očkovaní [47]. Pretrvávanie IgM je spojené so skorším nástupom virémie alebo vyššími titrami nAb [35,47]. Na druhej strane IgG sa vyvíja pomaly (tj počas prvého mesiaca po očkovaní) a môže trvať až 40–60 rokov po očkovaní [15,35] (obrázok 5).
A recently published review has summarised humoral immunity in adults and children who have received full-dose vaccination [1]. Seropositivity rates among adults were>90 % a pohybovala sa medzi 67 % a 97 % v priebehu piatich rokov a viac ako alebo rovná 10 rokom po očkovaní, zatiaľ čo u detí sa miera séropozitivity pohybovala medzi 87 % a 100 % a medzi 28 % a 76 % v prvom rok a viac alebo rovný 1–10 rokom po očkovaní [29,32–34,48–53]. V porovnaní s dospelými deti sérokonvertujú nižšou rýchlosťou a majú väčší pokles titrov nAb v priebehu rokov, čo naznačuje potrebu posilňovacej dávky vakcíny proti YF v tejto vekovej skupine. Napriek tomu sú dostupné údaje vzácne a tieto zistenia nemožno zovšeobecniť, keďže štúdie boli obmedzené a heterogénne, pokiaľ ide o to, ako sa nakladalo so vzorkami a vakcínami, aký bol typ použitého kmeňa vakcíny a boli použité rôzne hraničné body séropozitivity [1,31].

Čo sa týka imunogenicity po očkovaní zlomkovými dávkami vakcíny proti YF, účastníci, ktorí dostali 1/100, 1/50, 1/10, 1/5 a 1/3 dávky vakcíny proti YF, mali miery sérokonverzie vyššie alebo rovné 87 % , Väčšie alebo rovné 92 %, Väčšie alebo rovné 97 %, Väčšie alebo rovné 95 % a Väčšie alebo rovné 98 %, v uvedenom poradí, ktoré trvalo osem až 10 rokov po očkovaní. Tieto miery sérokonverzie boli relatívne podobné ako u účastníkov, ktorí dostávali štandardnú plnú dávku, ktorá bola vyššia alebo rovná 95 % [54]. nAbs sa považujú za primárny korelát ochrany po očkovaní proti YF.

Publikované údaje o imunitných odpovediach po očkovaní proti YF kvantifikovali iba nAbs špecifické pre vírus YF pomocou buď mikroneutralizačného testu na detekciu protilátok alebo PRNT, pričom uvádzajú buď titre 90 % PRNT, 80 % PRNT alebo 50 % PRNT, pričom titre 1 z 10 alebo vyššie sa považujú za náhradné. ochrany [1,31]. Zatiaľ čo anmikroneutralizačné testy PRNT sú nevyhnutné na hodnotenie neutralizácie protilátok proti aktivite po očkovaní, hodnotia len obmedzené humorálne charakteristiky [55]. Ďalej sa ukázalo, že u niektorých očkovaných jedincov, u ktorých sa nevyvinú nAb, sa môže vyvinúť p sekundárna imunitná odpoveď po preočkovaní alebo vystavení infekcii [56,57].

Súčasné naviazanie fragmentových antigén viažucich (Fab) oblastí protilátok na cudzie antigény exprimované na povrchoch patogénov alebo infikovaných buniek a fragmenty kryštalizovateľnej (Fc) časti protilátky na Fc gama receptory (Fc Rs), ktoré sú exprimované imunitným systémom. bunky, spúšťajú protilátkové efektorové funkcie, ktoré eliminujú patogény, ako je bunková cytotoxicita závislá od protilátok (ADCC), bunková fagocytóza závislá od protilátok (ADCP), depozícia komplementu závislá od protilátky (ADCD) [58] (tabuľka 1).

Protilátky s týmito funkciami môžu alebo nemusia mať neutralizačnú aktivitu a môžu rozpoznať iné patogénne proteíny, ktoré sa nezúčastňujú na vstupe do hostiteľskej bunky [55]. Štúdia hodnotiaca imunitnú odpoveď u myší očkovaných chimérickou vakcínou proti japonskej encefalitíde (JE-CVax) a exponovaných letálnym YFV ukázala, že JE-Cvax môže indukovať protilátky špecifické pre YFV sprostredkujúce ADCC spôsobom závislým od dávky [59]. Napriek tomu neexistujú žiadne štúdie, ktoré by charakterizovali funkciu efektora protilátok vyvolaných vakcínou YF u ľudí.

Schopnosť protilátok indukovať efektorové funkcie tiež závisí od protilátkového izotypu, podtriedy a glykozylácie [55]. Niektoré z vakcínou indukovaných polyklonálnych protilátok by mohli buď spolupracovať, čo by viedlo k funkčnejšiemu profilu Fc efektora, alebo môžu navzájom súťažiť, čím by bránili funkciám Fc efektora. Toto bolo opísané v štúdiách vakcíny HIV, kde očkovanie VAX003 viedlo k zvýšeným hladinám protilátok podtriedy IgG4, ktoré majú slabé imunitné reakcie, súťažia o obsadenie antigénom, čím blokujú funkcie Fc efektora, zatiaľ čo očkovanie RV144 viedlo k zvýšeným hladinám protilátok podtriedy IgG3, čo vyvolalo silné imunitné reakcie a mohli tiež indukovať ADCC, ADCP a protilátkami sprostredkovanú aktiváciu NK buniek [55].

Glykozylácia protilátok určuje špecifické efektorové funkcie protilátky zmenou štruktúry Fc oblasti protilátky (prostredníctvom pridania N-glykánu do špecifických asparagínových zvyškov na Fc sekcii) [60,61]Väčšina imunitného profilu spojeného s infekciou sa zamerala na IgG Fc glykozyláciu a tam je dôkazom toho, že glykozylácia IgG Fc môže byť po vakcinácii proti chrípke a tetanu narušená, a preto hrá rozhodujúcu úlohu pri formovaní ochrannej imunity [61].

While the YF vaccine is considered highly successful with high seroconversion rates, other factors have been associated with lower seroconversion rates or vaccine failures. These include age (i.e., the premature waning of protection among vaccinated infants between the ages of nine and 12 months and the elderly >60 rokov), expozícia iným vakcínam z detstva, ako sú osýpky, mumps a ružienka (MMR), a geografické oblasti, najmä endemické krajiny YF [1,66,67]. Štúdia ukázala, že po očkovaní YF17D mali jedinci žijúci v endemických oblastiach oslabené imunitné odpovede so zníženou perzistenciou v porovnaní s tými, ktorí žili v neendemických oblastiach [67].

7. Medzery vo výskume

Neexistujú žiadne štúdie, ktoré by poskytli podrobnú charakteristiku ochrannej imunity vyvolanej vakcínou YF v neprítomnosti alebo prítomnosti nAb. Ako ukázali štúdie, ktoré hodnotili kandidátov na vakcínu proti malárii, HIV a SARS-CoV-2 alebo imunitné reakcie po infekcii, okrem neutralizácie môžu protilátky zapojiť aj Fc R alebo systém komplementu, aby vyvolali celý rad funkcií Fc-efektora, ktoré majú robustne predpovedaná ochrana pred infekciou [55,68,69]. Systémová sérológia na hodnotenie imunitných odpovedí vyvolaných vakcínou nie je rutinne vykonávaná napriek jej schopnosti poskytnúť komplexný prístup na posúdenie rozmanitosti humorálnych imunitných odpovedí, čo môže pomôcť pri vývoji vakcíny, jej dodávaní a dávkovanie.

Posúdenie charakteristík biofyzikálnych protilátok po očkovaní proti YF a súvisiacich rizikových faktorov vrátane veku, genetiky hostiteľa, geografického prostredia (tj endemických vs. neendemických oblastí) a koinfekcií by mohlo pomôcť poskytnúť komplexný obraz humorálnej imunitnej odpovede a lepšie pochopenie Okrem toho, so súčasným nedostatkom vakcíny proti YF a snahou o používanie frakčného dávkovania – ktorého dôkazy boli založené výlučne na kvantifikovaných titroch neutralizačných protilátok špecifických pre vírus YF [54] – údaje hodnotiace bunkovú imunitu vyvolanú vakcínou YF pomocou tento dávkovací režim je potrebný. Reakcie T-buniek a pamäťových B-buniek predpovedajú kvalitu a kvantitu humorálnej imunitnej odpovede.

Zostáva však nejasné, či a ako bunková imunogenicita chráni pred infekciou vírusom YF. Potrebné sú údaje popisujúce veľkosť a trvanie bunkovej imunitnej odpovede, najmä s frakčnými dávkami vakcíny, ako aj koreláciu medzi bunkovou a humorálnou imunitnou odpoveďou po tomto vakcinačnom režime. Okrem toho lepšie pochopenie humorálnej a bunkovej imunity po očkovaní môže tiež pomôcť predpovedať dlhodobé imunitné reakcie bez toho, aby bolo potrebné získavať údaje počas dlhého sledovania.

Autorské príspevky: JM, písanie-príprava návrhu; JM, DK, TL a GMW, písanie, recenzie a úpravy. Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie: JM, TL a GMW sú podporované grantom Wellcome Trust [číslo grantu 220991/Z/20/Z]. DK a GMW sú tiež podporované štipendiom Oak Foundation a grantom Wellcome Trust [číslo grantu {{2} }Z_16_Z]. TL je vyšetrovateľ Jenner.

Vyhlásenie inštitucionálnej revíznej rady: Neuplatňuje sa.

Vyhlásenie o informovanom súhlase: Neuplatňuje sa.

Vyhlásenie o dostupnosti údajov: V tejto štúdii neboli vytvorené ani analyzované žiadne nové údaje. Zdieľanie údajov sa nevzťahuje na tento článok.

Konflikty záujmov: Autori nevyhlasujú žiadny konflikt záujmov. Donori nezohrávali žiadnu úlohu pri písaní recenzie.

Referencie

1. Staples, JE; Barrett, ADTT; Wilder-Smith, A.; Hombach, J. Prehľad medzier v údajoch a znalostiach týkajúcich sa imunity vyvolanej vakcínou proti žltej zimnici a trvania ochrany. NPJ Vaccines 2020, 5, 54. [CrossRef] [PubMed]

2. Gardner, CL; Ryman, KD Žltá zimnica: Opätovne sa objavujúca hrozba. Clin. Lab. Med. 2010, 30, 237–260. [CrossRef] [PubMed]

3. Svetová zdravotnícka organizácia. Vakcíny a očkovanie proti žltej zimnici: Pozičný dokument WHO, jún 2013-Recommendations. Vaccine 2015, 33, 76–77. [CrossRef]

4. Chen, LH; Wilson, ME Kontrola žltej zimnice: Súčasná epidemiológia a vakcinačné stratégie. Trop. Dis. Travel Med. Vakcíny2020, 6, 1. [CrossRef]

5. Svetová zdravotnícka organizácia. Stratégia eliminácie epidémií žltej zimnice (EYE) na roky 2017–2026. Wkly. Epidemiol. Rec. 2017, 92, 193–204. Dostupné online: https://www.who.int/initiatives/eye-strategy (prístup 2. februára 2021).

6. Gould, E.; Solomon, T. Patogénne flavivírusy. Lancet 2008, 371, 500–509. [CrossRef]

7. Ryža, CM; Lenches, EM; Eddy, SR; Shin, SJ; Listy, RL; Strauss, JH Nukleotidová sekvencia vírusu žltej zimnice: Dôsledky pre génovú expresiu a evolúciu flavivírusu. Science 1985, 229, 726–733. [CrossRef]

8. Davis, EH; Barrett, ADT Štruktúra-funkcia obálkového proteínu vírusu žltej zimnice: Analýza epitopov protilátok. ViralImmunol. 2020, 33, 12–21. [CrossRef]

9. Fernandez-Garcia, MD; Mazzon, M.; Jacobs, M.; Amara, A. Patogenéza flavivírusových infekcií: Používanie a zneužívanie hostiteľskej bunky. Bunkový hostiteľský mikrób 2009, 5, 318–328. [CrossRef]

10. Bressanelli, S.; Stiasny, K.; Allison, SL; Štúra, EA; Duquerroy, S.; Lescar, J.; Heinz, FX; Rey, FA Štruktúra obalového glykoproteínu flavivírusu v jeho membránovej fúznej konformácii indukovanej nízkym pH. EMBO J. 2004, 23, 728–738. [CrossRef]

For more information:19504776478nn@gmail.com