Bude nikel ovplyvňovať obličky?

Pre viac information:ali.ma@wecistanche.com

Časť II.:Nikel indukuje autofágiu cez PI3K/AKT/mTOR a AMPK dráhy v myších obličkách

Heng Yin, Zhicai Zuo & al.

ABSTRAKTNÝ

Nikel(Ni), široko distribuovaný kov, je dôležitou znečisťujúcou látkou v životnom prostredí. Napriek tomu, žeobličkaJe to kľúčový cieľ Ni (Nikel) toxicita, informácie o autofágii a potenciálne mechanizmy ni-indukovanej renálnej toxicity sú stále zle opísané. Ako sme zistili, NiCl2 by mohol vyvolať poškodenie obličiek vrátane zníženia hmotnosti obličiek, histologických zmien obličiek a poranenia funkcie obličiek. Podľa získaných výsledkov by NiCl2 mohol zjavne zvýšiť autofágiu, čo sa vyznačovalo zvýšením expresie LC3 a znížením expresie p62. Medzitým výsledok pozorovania ultraštruktúry ukázal zvýšený počet autolyzozómov vobličkaNiCl2 (nikel chlorid 2)ošetrené myši. Okrem toho NiCl2 zvýšil hladinu mRNA a bielkovín v proteínoch toku autofágie vrátane Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 a Atg3. Okrem toho NiCl2 indukovala autofágiu cez dráhy AMPK a PI3K/ AKT/mTOR, ktoré vykazovali down-regulované expresívne hladiny p-PI3K, p-AKT a p-mTOR a regulované expresie p-AMPK a p-ULK1. Stručne povedané, vyššie uvedené výsledky naznačujú zapojenie autofágie do poškodenia obličiek vyvolaného NiCl2 a autofágie vyvolanej NiCl2 prostredníctvom pi3K / AKT / mTOR a AMPK dráh u myšíobličky.

Kliknite na Cistanhe pre obličky

KLIKNITE SEM PRE ČASŤ I.

Diskusia

Ako rozšírené znečistenie životného prostredia, toxikológia Ni(Nikel)Potvrdilo sa však, že základné mechanizmy sú stále do značnej miery nejasné. Ako všetci vieme,obličkaJe hlavným cieľovým orgánom, kde ni(Nikel)akumuluje sa a dochádza k intoxikácii. V našich predchádzajúcich štúdiách sa na NiCl2 podieľal oxidačný stres, zástava bunkového cyklu, zápal a apoptóza.(nikelchlorid 2)toxikológia v brojlerochoblička(Guo et al., 2014, 2015, 2016a, 2016b, 2019). Autofágia hrá rozhodujúcu úlohu pri bunkovej homeostáze a abnormálna autofágia môže spôsobiť apoptózu (Denton a Kumar, 2019). Nie je však jasné, či bola autofágia vyvolaná vobličkaPodľa Ni(Nikel). V súčasnom výskume výsledky výskumu naznačili zlepšenie autofágie obličiek o nadbytok NiCl2. V tejto štúdii zvýšenie LC3-II/LC3-I, zatiaľ čo pokles p62 naznačuje, že NiCl2(nikelchlorid 2)Liečba môže vyvolať autofágiu. Medzitým výsledky pozorovania ultraštruktúry ukázali, že autolyzozómy boli zvýšené u Ni-exponovaných vobličkaz myší. Podobne sa preukázalo, že ťažké kovy (Cd, Cu, As, Pb) môžu indukovať autofágiu voblička(Gu a kol., 2018; Shi et al., 2019; Q. Guo a kol., 2020; H. Guo et al., 2020; Wan et al., 2020). Proces autofágie je regulovaný niekoľkými evolučne konzervovanými génmi nazývanými gény súvisiace s autofágiou (ATG). Pre viac informácií o NiCl2(nikelchlorid 2)ovplyvňuje proteíny zapojené do toku autofágie, skontrolovali sme hladiny proteínov spojených so autofágiou, ako sú Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 a Atg3. Beclin1, dôležitý gén uľahčujúci iniciovanie autofágie, má účasť počas iniciácie autofágie (Wargasetia et al., 2015). Komplex Atg12-Atg5-Atg16L1 ako základná zložka pre tvorbu autofagómov je za rozšírenie fagoforov (Lystad et al., 2019). LC3-I je aktivovaný ATG7 a konjugovaný na fosfatidyletanolamín ATG3 na vytvorenie LC3-II, ktorý sa označuje ako lipidácia LC3 (Tan et al., 2020). Okrem toho sa zistilo, že komplex ATG12-ATG3 zohráva kľúčovú úlohu v základných tokoch autofágie, endolyzozomálnom transporte a endozómových funkciách v neskorom jadrovom období (Murrow et al., 2015). V tomto výskume výsledky ukázali zvýšené hladiny mRNA a bielkovín Beclin1, Atg5, Atg12, Atg7, Atg16L1 a Atg3 po liečbe NiCl2.

Tieto výsledky naznačujú, že NiCl2(nikelchlorid 2)mohlo by vyvolať renálnu autofágiu prostredníctvom regulácie proteínov súvisiacich s autofágiou. Podobné výsledky boli pozorované aj v nedávnych štúdiách iných ťažkých kovov. Zou et al. (2020) uviedli, že Pb a Cd by mohli zvýšiť expresie proteínov súvisiacich so autofágiou (Beclin-1, Atg5 a Atg7) v pečeni potkanov. Wan et al. (2020) preukázali, že dlhodobé vystavenie Cu by mohlo vyvolať autofágiu a zvýšiť reguláciu expresie Beclin1 a Atg5 vobličkapotkanov. mTOR, hlavný negatívny regulátor pre autofágiu, je zodpovedný za vyčerpanie živín, nízku energiu alebo oxidačný stres (Parzych a Klionsky, 2014). Inhibíciou komplexu ULK1-ATG13-FIP200, najmä prostredníctvom inhibičnej fosforylácie ULK1, aktívny mTOR van potláča autofágiu (Park et al., 2016). Okrem toho by ULK1 mohol tiež fosforylát Beclin 1, čo by viedlo k indukcii kanonickej autofágie (Russell et al., 2013). V súčasnom výskume zníženie p-mTOR a zvýšenie p-ULK1 znamená schopnosť NiCl2(nikelchlorid 2)pri inhibícii mTOR aktivít. To zase aktivuje ULK1 na iniciovanie autofágie. V súlade s výsledkami získanými tu, Huang et al. (2016) tiež navrhli expozíciu Ni vyvolávajúcu autofágiu v bunkách Beas-2B inhibíciou mTOR. Predpokladá sa, že klasická cesta PI3K / AKT-mTOR slúži ako dôležitý negatívny regulátor pri tvorbe autofagozómov. PI3K riadi rôzne bunkové procesy, ako je rast, prežitie, metabolizmus, apoptóza, autofágia atď. (Xu et al., 2020). AKT je hlavný PI3K efektor. Fosforylácia komplexu hľuzovej sklerózy 2 (TSC2) aktivovaným AKT bráni tvorbe inhibičných heterodimérov TSC1/TSC2, potom aktivuje KOMPLEX TOR 1 (TORC1), komplex mTOR s odlišnými funkciami (Wang et al., 2017). V tejto štúdii down-regulácia p-PI3K a p-AKT naznačuje, že PI3K/AKT-mTOR dráha má účasť na autofágii vyvolanej NiCl2. Okrem toho nedávny výskum naznačuje, že negatívna regulácia mTOR a aktivácia AMPK pravdepodobne indukuje autofágiu (Yang et al., 2018). Okrem toho môže AMPK priamo fosforylovať ULK1 na vyvolanie autofágie (Gwinn et al., 2008). Výskumné zistenia ukázali, že hladiny bielkovín p-AMPK sú zvýšené NiCl2, čo odhaľuje, že NiCl2 aktivuje AMPK / mTOR dráhu voblička.

V súhrne, výskumné zistenia naznačili zapojenie autofágie v NiCl2(nikelchlorid 2)-vyvolané poranenie obličiek a NiCl2(nikelchlorid 2)indukovaná autofágia cez dráhy AMPK a PI3K/AKT/mTOR u myšíobličky. Avšak úloha autofágie v Ni-indukovanejobličkaToxicita by sa mala ďalej skúmať.

Cistanche liečba niklu spôsobila ochorenia obličiek

Referencie

1. Cao, W., Li, J., Yang, K., Cao, D., 2021. Prehľad autofágie: mechanizmus, regulácia a pokrok vo výskume.

2. Býk. Rakovina. Chen, C.Y., Lin, T.K., Chang, Y.C., Wang, Y.F., Shyu, H.W., Lin, K.H., Chou, M.C., 2010.Nikel(II) vyvolaný oxidačný stres, apoptóza, G2/M zatknutie a genotoxicita u normálnych potkanovobličkabunky. J. Toxikos. Okolie. Zdravie A 73, 529–539.

3. Das, K.K., Reddy, R.C., Bagoji, I.B., Das, S., Bagali, S., Mullur, L., Khodnapur, J.P., Biradar, M.S., 2018. Primárna koncepcianikelToxicita - prehľad. J. Základné. Clin. Fyziol. Pharmacol. 30, 141–152.

4. Deng, J., Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Zhao, L., 2016. Oxidačný stres a zápalové reakcie, ktoré sa podieľajú na diétenikel chlorid(NiCl2) vyvolaná pľúcna toxicita u brojlerových kurčiat. Toxikoly. Res. 5, 1421 – 1433. Denton, D., Kumar, S., 2019. Bunková smrť závislá od autofágie. Bunková smrť sa líši. 26, 605–616.

5. Dodson, M., Darley-Usmar, V., Zhang, J., 2013. Bunkové metabolické a autofágne dráhy: riadenie dopravy redoxnou signalizáciou. Voľný Radič. Biol. Med. 63, 207–221.

6. Elangovan, P., Ramakrišnan, R., Amudha, K., Jalaludeen, A.M., Sagaran, G.K., Babu, F. R., Pari, L., 2018. Priaznivý ochranný účinok troxerutínu nanikelIndukovaná dysfunkcia obličiek u potkanov Wistar. J. Okolie. Pathol. Toxikoly. Onkol. 37, 1–14.

7. Fang, J., Yin, H., Zheng, Z., Zhu, P., Peng, X., Zuo, Z., Cui, H., Zhou, Y., Ouyang, P., Geng, Y., Deng, J., 2018. Molekulárne mechanizmy ochrannej úlohy Se pri G2/M fáze zástavy jejunumu spôsobeného AFB1. Biol. Trace Elem. Res. 181, 142–153.

8. Gathman, K.H., Al-Karkhi, I.H.T., Jaffar AL-Mulla, E.A., 2013. Hepatálna toxicitanikelchlorid u myší. Res. Chem. Prostredník. 39, 2537–2542. Genchi, G., Carocci, A., Lauria, G., Sinicropi, M.S., Catalano, A., 2020.NikelĽudské zdravie a toxikológia životného prostredia. Int. J. Okolie. Res. Verejnosť. Zdravotníctvo 17, 679.

9. Gomez-Sanchez, R., Yakhine-Diop, S.M., Rodriguez-Arribas, M., Bravo-San, P.J., Martinez-Chacon, G., Uribe-Carretero, E., Pinheiro, D.C.D., Pizarro-Estrella, E., Fuentes, J.M., Gonzalez-Polo, R.A., 2016. mRNA a proteínový súbor markerov autofágie (LC3 a p62) v niekoľkých bunkových líniách. Údajový dokument 7, 641 – 647.

10. Gong, L., Pan, Q., Yang, N., 2020. Regulácia autofágie a zápalu vakútne poškodenie obličiek. Predný. Fyziol. 11, 576463.

11. Gu, X., Qi, Y., Feng, Z., Ma, L., Gao, K., Zhang, Y., 2018. Olovo (Pb) indukované atm-závislé mitophagy cez PINK1 / Parkin dráhu. Toxikoly. Lett. 291, 92–100.

12. Guo, H., Chen, L., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Wu, B., 2016a. Pokroky vo výskume ciestnikelVyvolaná apoptóza. Int. J. Mol. Sci. 17, 10.

13. Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Zhao, L., Chen, K., Deng, J., 2016b.Nikelchlorid (NiCl2) pri toxicite pečene: apoptóza, zastavenie G2/M bunkového cyklu a zápalová reakcia. Starnutie 8, 3009-3027.

14. Guo, H., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Wu, B., Chen, K., Deng, J., 2015. Modulácia dráhy PI3K/Akt a rodinných proteínov Bcl-2, ktoré sa podieľajú na rúrkovej apoptóze kurčiat vyvolanejnikelchlorid (NiCl2). Int. J. Mol. Sci. 16, 22989–23011.

15. Guo, H., Liu, H., Jian, Z., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Wang, X., Zhao, L., He, R., Tang, H., 2020a. ImunotoxicitanikelPatologické a toxikologické účinky. Ekotoxicol. Okolie. Šaf. 203, 111006.

16. Guo, H., Liu, H., Wu, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Wang, X., Zhao, L., 2019.Nikelmechanizmus karcinogenézy: poškodenie DNA. Int. J. Mol. Sci. 20, 4690.

17. Guo, H., Wu, B., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Deng, J., Yin, S., 2014. NaCl 2-down-regulovaný antioxidačný enzým mRNA expresia spôsobuje oxidačné poškodenie v brojlerioblička. Biol. Trace Elem. Res. 162, 288–295.

18. Guo, Q., Sun, Z., Niu, R., Manthari, R.K., Yuan, M., Yang, K., Cheng, M., Gong, Z., Wang, J., 2020. Účinok expozície arzénu a/alebo fluoridu na renálnu autofágiu u potomčích myší. Chemosféra 241, 124861.

19. Gwinn, D.M., Shackelford, D.B., Egan, D.F., Mihaylova, M.M., Mery, A., Vasquez, D.S., Turk, B.E., Shaw, R.J., 2008. AMPK fosforylácia dravca sprostredkúva metabolický kontrolný bod. Mol. Bunka 30, 214–226.

20. Hasanein, P., Felegari, Z., 2017. Chelatačné účinky karnozínu pri zlepšovanínikel-vyvolaná nefrotoxicita u potkanov.Can. J. Physiol. Pharmacol. 95, 1426–1432.

21. Huang, H., Zhu, J., Li, Y., Zhang, L., Gu, J., Xie, Q., Jin, H., Che, X., Li, J., Huang, C., 2016. Zvyšovanie regulácie SQSTM1/p62 prispieva knikel-indukovaná malígna transformácia ľudských bronchiálnych epitelových buniek. Autofágia 12, 1687 – 1703.

22. Lee, S.H., Choi, J.G., Cho, M.H., 2001. Analýza apoptózy, expresie bcl2 a bunkového cyklu vnikel(II)ošetrená normálna krysaobličkabunky. J. Korean Med. Sci. 16, 165–168.

23. Li, W., Zhang, L., 2019. Regulácia ATG a iniciácie autofágie. Adv. Exp. Med. Biol. 1206, 41 –65.

24. Livak, KJ, Schmittgen, T.D., 2001. Analýza relatívnych údajov génovej expresie pomocou kvantitatívnych PCR v reálnom čase a metód 2∃ ΔΔCT. Metódy 25, 402 – 408.

25. Lystad, A.H., Carlsson, S.R., Simonsen, A., 2019. Smerom k funkcii komplexu ATG12-ATG5-ATG16L1 cicavcov v autofágii a súvisiacich procesoch. Autofágia 15, 1485 – 1486.

26. Martin, L.M., Jeyabalan, N., Tripathi, R., Panigrahi, T., Johnson, P.J., Ghosh, A., Mohan, R.R., 2019. Autofágia v zdraví rohovky a chorobe: stručný prehľad. Ocul. Príboj. 17, 186–197.

27. Murrow, L., Malhotra, R., Debnath, J., 2015. ATG12-ATG3 interaguje s Alixom na podporu bazálneho autofágneho toku a neskorej endozómovej funkcie. Nat. Cell Biol. 17, 300–310.

28. Nishimura, T., Tooze, S.A., 2020. Vznikajúce úlohy ATG proteínov a membránových lipidov pri tvorbe autofazómu. Cell Discov. 6, 32.

29. Park, D., Jeong, H., Lee, M.N., Koh, A., Kwon, O., Yang, Y.R., Noh, J., Suh, P.G., Park, H., Ryu, S.H., 2016. Resveratrol indukuje autofágiu tým, že priamo inhibuje mTOR prostredníctvom súťaže ATP. Sci. Rep. 6, 21772.

30. Parzych, K.R., Klionsky, D.J., 2014. Prehľad autofágie: morfológia, mechanizmus a regulácia. Antioxidant. Redoxný signál. 20, 460–473.

31. Russell, R.C., Tian, Y., Yuan, H., Park, H.W., Chang, Y.Y., Kim, J., Kim, H., Neufeld, T.P., Dillin, A., Guan, K.L., 2013. ULK1 indukuje autofágiu fosforyláciou Beclin-1 a aktiváciou lipidovej kinázy VPS34. Nat. Cell Biol. 15, 741–750.

32. Schrenk, D., Bignami, M., Bodin, L., Chipman, J.K., Del, M.J., Grasl-Kraupp, B., Hogstrand, C., Hoogenboom, L.R., Leblanc, J.C., Nebbia, C.S., Ntzani, E., Petersen, A., Sand, S., Schwerdtle, T., Vleminckx, C., Wallace, H., Guerin, T., Massanyi, P., Van Loveren, H., Baert, K., Gergelova, P., Nielsen, E., 2020. Aktualizácia hodnotenia rizikanikelv potravinách a pitnej vode. EFSA J. 18, e6268.

33. Shi, Q., Jin, X., Fan, R., Xing, M., Guo, J., Zhang, Z., Zhang, J., Xu, S., 2019. MiR-30a-GRP78 sprostredkovaný kadmiom vedie k autofágii závislej od JNK v kuracom mäseobličky. Chemosféra 215, 710 – 715.

34. Syn, Y., Pratheeshkumar, P., Divya, S.P., Zhang, Z., Shi, X., 2017. Faktor 2 súvisiaci s jadrovým faktorom erytroid 2 zvyšuje karcinogenézu potlačením apoptózy a podporou autofágie vnikelTransformované bunky. J. Biol. Chem. 292, 8315–8330.

35. Su, P., Aschner, M., Chen, J., Luo, W., 2017. Kovy a autofágia v neurotoxicite, biometály pri neurodegeneratívnych ochoreniach. Elsevier, s. 377 – 398.