Ako funguje multifaktoriálna intervencia u pacientov, ktorí trpeli diabetickým ochorením obličiek s cukrovkou 2. typu?

Multifaktoriálna intervencia má významný vplyv na diabetické ochorenie obličiek u pacientov s diabetom 2. typu

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kohjiro Ueki¹, Takayoshi Sasako², Yukiko Okazaki^2,3, Kana Miyake², Masaomi Nangaku⁴, Yasuo Ohashi⁵, Mitsuhiko Noda^6,7, Takashi Kadowaki^2,8,9a J-DOIT3 Study Group

¹ Oddelenie molekulárnej diabetickej medicíny, Diabetes Research Center, National Center for Global Health and Medicine, Tokio, Japonsko;²Oddelenie diabetu a metabolických chorôb, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Tokio, Japan;³Katedra metabolizmu a endokrinológie, Juntendo University Graduate School of Medicine, Tokio, Japonsko;⁴Oddelenie nefrológie a endokrinológie, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Tokio, Japan;⁵ Katedra integrovanej vedy a inžinierstva pre udržateľnú spoločnosť, Univerzita Chuo, Tokio, Japonsko;⁶Oddelenie diabetu, metabolizmu a endokrinológie, Nemocnica Ichikawa, Medzinárodná univerzita zdravia a sociálnej starostlivosti, Chiba, Japonsko;⁷Oddelenie endokrinológie a diabetu, Saitama Medical University, Saitama, Japonsko;⁸Oddelenie prevencie diabetu a chorôb súvisiacich so životným štýlom, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Tokio, Japan; a 9 Toranomon Hospital, Tokio, Japonsko.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ: cukrovka; hemodialýza; mikroalbuminúria

Na vyhodnotenie účinku amultifaktorová intervenciao vzniku a progresii diabetuochorenie obličieku pacientov s typom 2cukrovka, analyzovali sme účinky zosilnenéhomultifaktorová intervenciapostupným zintenzívnením liečby a úpravou životného štýlu (ciele intenzívnej terapie; HbA1c pod 6,2 percenta, krvný tlak pod 120/75 mmHg, nízkohustotný lipoproteínový cholesterol pod 80 mg/dl) v porovnaní so štandardnou starostlivosťou založenou na usmerneniach ( ciele konvenčnej terapie: HbA1c pod 6,9 percenta, krvný tlak pod 130/80 mmHg, cholesterol lipoproteínov s nízkou hustotou pod 120 mg/dl) u diabetikovochorenie obličiek. Celkom 2540 vhodných pacientov v Japan Diabetes Optimal

Skupina Integrovaná liečba troch hlavných rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení (J-DOIT3) bola náhodne priradená k intenzívnej liečbe (1 269) a konvenčnej liečbe (1 271) a bola liečená s mediánom 8,5 roka. Vopred špecifikovaná miera výsledku obličiek bola zložená z progresie z normoalbuminúrie do mikroalbuminúrie alebo progresie z normoalbuminúrie do makroalbuminúrie alebo progresie z mikroalbuminúrie do makroalbuminúrie, hladín kreatinínu v sére zvýšených dvojnásobne alebo viac v porovnaní s východiskovou hodnotou alebo zlyhania obličiek. Primárna analýza sa uskutočnila na populácii so zámerom liečiť. Analyzovali sa aj zmeny v odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie a albuminúria. Spolu 438

vyskytli sa obličkové príhody (181 v skupine s intenzívnou terapiou a 257 v skupine s konvenčnou terapiou). Intenzívna terapia bola spojená s významným 32-percentným znížením renálnych príhod v porovnaní s konvenčnou terapiou a bola spojená so zmenou HbA1c po jednom roku od začiatku štúdie. Vopred špecifikovaná analýza teda ukazuje, že sa to zintenzívnilomultifaktorová intervenciavýznamne znížilo nástup a progresiu diabetikaochorenie obličiekoproti aktuálne odporúčanej starostlivosti.

Ako funguje multifaktoriálna intervencia u pacientov, ktorí trpeli diabetickým ochorením obličiek s cukrovkou 2. typu?

Diabetes 2. typuje spojená s vaskulárnymi komplikáciami, ktoré znižujú očakávanú dĺžku života a zhoršujú kvalitu života.1 Zníženie hladín glukózy znižuje riziko mikrovaskulárnych komplikácií, ako napr.ochorenie obličiek(DKD) a diabetickej očnej choroby.2–5 Zatiaľ čo incidencia DKD v konečnom štádiu a súvisiaca úmrtnosť klesá, pravdepodobne v dôsledku pokroku v liečbe hyperglykémie,6,7 veľký počet pacientov s diabetom stále podstupuje hemodialýzu alebo transplantácia obličky ročne v Japonsku a iných krajinách.6,8 Na druhej strane sa ukazuje, že kontrola krvného tlaku (BP) je tiež dôležitá pre prevenciu DKD,9,10 a staničný manažment cholesterolu s lipoproteínmi s nízkou hustotou Ukázalo sa tiež, že (LDL-C) znižuje riziko albuminúrie.11 V Steno{13}} štúdii skutočnemultifaktorová intervenciapre glykémiu, TK a LDL-C viedli k zníženiu počtu pacientov s diabetom a mikroalbuminúriou progredujúcich do nefropatie.12 Rozsah štúdie bol však malý a jednotlivé parametre neboli dostatočne kontrolované v porovnaní s parametrami odporúčanými súčasnými smernicami.13, 14 Okrem toho zostalo nejasné, aká účinná môže byť multifaktoriálna intervencia pri prevencii progresie DKD u osôb bez predchádzajúcej DKD. Preto sa uskutočnila randomizovaná kontrolovaná štúdia, Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment Study pre 3 hlavné rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení (J-DOIT3)15,16 na porovnanie účinnosti a bezpečnosti agresívnychmultifaktorová intervenciapre glukózu, BP a LDL-C zamerané na dosiahnutie súčasných cieľov odporúčaných japonskými smernicami13 na prevenciu vaskulárnych komplikácií a mortality u pacientov s 2.cukrovka. Nedávno sme uviedli, že intenzívna liečba znížila renálny výsledok všetkých sekundárnych výsledkov merania o 32 percent.17 Táto správa predstavuje podrobnú analýzu účinkov intenzívnej terapie na potlačenie renálnych výsledkov v štúdii.

Obrázok 1|Registrácia, randomizácia a sledovanie účastníkov. Dvaja pacienti v skupine s intenzívnou terapiou boli vybraní, pretože jeden zodpovedal vylučovacím kritériám hladiny cholesterolu lipoproteínov s nízkou hustotou a druhý nezodpovedal kritériám zaradenia do liečby na začiatku bezprostredne po randomizácii. Obaja boli vylúčení z celej štúdie.

1. VÝSLEDKY

1.1 Pacienti

Od 16. júna, 2006, do 31. marca 2009 bolo celkovo 2 542 pacientov (11 percent s kardiovaskulárnym ochorením v anamnéze) náhodne priradených k intenzívnej terapii alebo konvenčnej terapii (obrázok 1 ). Po zaslepenom prehľade všetkých pacientov boli 2 nevhodní pacienti vyradení zo všetkých analýz (obrázok 1).17 1269 pacientov dostávajúcich intenzívnu liečbu a 1271 pacientov dostávajúcich konvenčnú liečbu malo na začiatku podobné charakteristiky, s výnimkou fajčenia, ktoré sa ukázalo ako závažnejšie v skupine s intenzívnou terapiou ako v skupine s konvenčnou terapiou (tabuľka 1).17 Zistili sme, že 20,4 percenta a 3,0 percenta pacientov v skupine intenzívnej terapie malo mikroalbuminúriu a makroalbuminúriu, rovnako ako 19,0 percenta a 3,7 percenta pacientov. v skupine konvenčnej terapie, resp. Priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) bola 82,3 ml/min na 1,73m²a 82,2 ml/min na 1,73m²v skupinách intenzívnej terapie a konvenčnej terapie (tabuľka 1). Pacienti, u ktorých sa preukázalo, že majú eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m²="" accounted="" for="" 8.1%="" and="" 8.7%="" of="" those="" in="" the="" intensive="" therapy="" and="" conventional="" therapy="" groups="" (table="" 1).="" the="" median="" duration="" of="" follow-up="" was="" 8.5="" (interquartile="" range:="" 7.3="" to="" 9.0)="" years.="" treatment="" regimens="" were="" described="" in="" the="" methods="" section="" and="" summarized="" in="" table="" 2.="" glycated="" hemoglobin="" (hba1c),="" bp,="" and="" ldl-c="" levels="" were="" improved="" and="" reached="" plateaus="" at="" 1="" to="" w3="" years="" after="" the="" study="" entry.="" during="" the="" intervention="" period,="" the="" mean="" hba1c="" level="" was="" 6.8%="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" hba1c=""><6.2% and=""><6.9% at="" 3="" years,="" 11.2%="" and="" 61.3%,="" respectively)="" and="" 7.2%="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" hba1c=""><6.2% and=""><6.9% at="" 3="" years,="" 3.6%="" and="" 27.4%,="" respectively),="" mean="" bp="" was="" 123/71="" mm="" hg="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" systolic="" blood="" pressure="" [sbp]=""><120 mm="" hg="" and=""><130 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 42.2%="" and="" 76.6%,="" respectively;="" proportion="" of="" those="" achieving="" diastolic="" blood="" pressure="" [dbp]=""><75 mm="" hg="" and=""><80 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 63.4%="" and="" 82.5%,="" respectively)="" and="" 129/74="" mm="" hg="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" sbp=""><120 mm="" hg="" and=""><130 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 22.2%="" and="" 56.1%,="" respectively;="" proportion="" of="" those="" achieving="" dbp=""><75 mm="" hg="" and=""><80 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 44.9%="" and="" 66.8%,="" respectively),="" and="" the="" mean="" ldl-c="" level="" was="" 86="" mg/dl="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving=""><80 mg/dl="" and=""><120 mg/dl="" at="" 3="" years,="" 38.9%="" and="" 90.3%,="" respectively)="" and="" 104="" mg/dl="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving=""><80 mg/dl="" and=""><120 mg/dl="" at="" 3="" years,="" 8.9%="" and="" 64.0%,="" respectively).="" the="" differences="" between="" the="" 2="" groups="" in="" hba1c,="" sbp,="" dbp,="" or="" ldl-c="" were="" statistically="" significant,="" (all="" p="" <="" 0.0001)="" (table="" 3).17="" the="" high-density="" lipoprotein="" cholesterol="" (hdl-c)="" levels="" were="" elevated="" and="" sustained="" in="" both="" groups="" during="" the="" intervention="" period="" but="" were="" consistently="" significantly="" greater="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (p="" <="" 0.0001)="" (table="" 3).="" with="" regard="" to="" the="" antidiabetic="" drugs,="" sulfonylurea,="" metformin,="" a-glucosidase="" inhibitor,="" pioglitazone,="" and="" insulin="" were="" more="" frequently="" used="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1),17="" whereas="" insulin="" was="" much="" less="" frequently="" used="" in="" both="" groups="" than="" in="" the="" previous="" studies5,18,19="" and="" sodium-glucose="" cotransporter-2="" (sglt2)="" inhibitors="" and="" glucagon-like="" peptide="" 1="" receptor="" (glp-1r)="" agonists="" were="" seldom="" used="" in="" both="" groups.="" again,="" angiotensin="" ii-receptor="" blockers="" were="" more="" frequently="" prescribed="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1)="" and="" high-intensity="" statins="" and="" ezetimibe="" were="" more="" frequently="" prescribed="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1).17="" although,="" the="" use="" of="" antiplatelets="" did="" not="" significantly="" differ="" between="" the="" 2="" groups="" during="" the="" intervention="" period="" (supplementary="" table="">

Ako funguje Multifaktoriálna intervencia u pacientov, ktorí trpeli diabetickým ochorením obličiek s cukrovkou 2. typu

Tabuľka 1|Základné charakteristiky.

BMI, index telesnej hmotnosti; CVD, kardiovaskulárne ochorenia; eGFR, odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie; HbA1c, glykovaný hemoglobín; HDL, lipoproteín s vysokou hustotou; LDL, lipoproteín s nízkou hustotou. aDynamická alokácia sa uskutočňovala randomizáciou upravenou podľa veku, pomeru mužov a žien, histórie KVO a HbA1c. Údaje sú medián (medzikvartilový rozsah), n ( percentá ) alebo priemer ± SD. Ak chcete previesť hodnoty glukózy na milimol na liter, vynásobte 0.05551. Ak chcete previesť hodnoty cholesterolu na milimóly na liter, vynásobte 0.02586. Ak chcete previesť hodnoty triglyceridov na milimóly na liter, vynásobte ich číslom 0,01129.

Tabuľka 2|Multifaktorová postupná liečba v skupine intenzívnej terapie.

Tabuľka 3|Kontrola rizikových faktorov počas intervencie.

vynásobte 0.01129.

1.2 Renálny výsledok

Počas obdobia intervencie sa vyskytlo celkovo 438 renálnych udalostí ako čas do prvých udalostí nástupu alebo progresie DKD (181 v skupine s intenzívnou terapiou a 257 v skupine s konvenčnou terapiou; 19,9 na 10{{17 }}0 osoborokov oproti 29,2 na 1000 osoborokov) a intenzívna terapia v porovnaní s konvenčnou terapiou bola spojená s významnými 32 percentami zníženie relatívneho rizika renálnych príhod (pomer rizika [HR]: 0,68; 95-percentný interval spoľahlivosti [CI]: 0,56 až 0,82; P < {{74="" }}.0001)="" (obrázok="" 2a).="" číslo="" potrebné="" na="" liečbu="" je="" 16,8="" (95="" percent="" ci:="" 7,90="" až="" 25,72)="" po="" 8="" rokoch.="" progresia="" do="" mikroalbuminúrie="" sa="" vyskytla="" u="" 139="" pacientov="" v="" skupine="" s="" intenzívnou="" terapiou="" a="" 197="" v="" skupine="" s="" konvenčnou="" terapiou="" (15,2="" na="" 1="" 000="" osoborokov="" oproti="" 22,3="" na="" 1="" 000="" osoborokov),="" čo="" predstavuje="" významné="" zníženie="" relatívneho="" rizika="" o="" 30,9="" percenta="" v="" skupine="" s="" intenzívnou="" liečbou="" (hr:="" 0,69;="" 95="" percent="" ci:="" 0,56="" až="" 0.{50}};="" p="">< 0,0001)="" (počet="" potrebný="" na="" liečbu="" po="" 8="" rokoch:="" 20,2;="" 95="" percent="" ci:="" 8,43="" až="" 31,87),="" zatiaľ="" čo="" v="" progresii="" nebol="" žiadny="" rozdiel="" na="" makroalbuminúriu="" (31="" oproti="" 38;="" 3,4="" na="" 1000="" osoborokov="" oproti="" 4,3="" na="" 1000="" osoborokov)="" medzi="" skupinami="" (hr:="" 0,78;="" 95-percentný="" ci:="" 0,49="" až="" 1,25;="" p="" ¼="" 0,30).="" zdvojnásobenie="" sérového="" kreatinínu="" sa="" vyskytlo="" u="" 11="" pacientov="" v="" skupine="" s="" intenzívnou="" terapiou="" a="" 22="" v="" skupine="" s="" konvenčnou="" terapiou="" (1,2="" na="" 1="" 000="" osoborokov="" oproti="" 2,5="" na="" 1="" 000="" osoborokov),="" čo="" predstavuje="" 50,6-percentné="" zníženie="" relatívneho="" rizika="" v="" skupine="" s="" intenzívnou="" terapiou="" (hr:="" 0,49;="" 95="" percent="" ci:="" 0,24="" až="" 1,02;="" p="" ¼="" 0,05)="" (počet="" potrebný="" na="" liečbu="" po="" 8="" rokoch:="" 80,3;="" 95="" percent="" ci:="" 9,68="" až="" 151,03)="" (obrázok="" 2b).="" renálna="" substitučná="" terapia="" sa="" nevyskytla="" v="" žiadnej="" skupine="" ako="" čas="" do="" prvých="" udalostí,="" ale="" 5="" udalostí="" hemodialýzy="" sa="" vyskytlo="" len="" v="" skupine="" s="" konvenčnou="" terapiou="" počas="" obdobia="" intervencie.="" v="" žiadnej="" skupine="" nedošlo="" k="" úmrtiu="" na="" ochorenie="">

Diabetické ochorenie obličiek s cukrovkou 2. typu

Je známe, že remisia, definovaná ako zmeny z makroalbuminúrie na mikroalbuminúriu alebo normoalbuminúriu alebo z mikroalbuminúrie na normoalbuminúriu, sa dosahuje multifaktoriálnymi prístupmi.20–22 V tejto štúdii sa remisia vyskytla u 89 z 297 pacientov s nefropatiou (3 0,0 percenta) v skupine s intenzívnou terapiou a 47 z 289 pacientov s nefropatiou (16,3 percenta) v skupine s konvenčnou terapiou na konci intervencie, čo predstavuje významný rozdiel (P < 0,001).

Coxova regresná analýza s použitím základných údajov odhalila, že vyšší vek, vyšší HbA1c, fajčenie, vyššie sérové ​​triglyceridy a nižší eGFR boli spojené s významným zvýšením relatívneho rizika renálneho výsledku (tabuľka 4). Na určenie účinku každej zložky liečby na renálny výsledok sa vykonala dodatočná Coxova regresná analýza s použitím údajov 1 rok po začatí intervencie, ktorá preukázala, že samotný HbA1c bol významne spojený s rizikom renálneho výsledku (tabuľka 5) po úprave rizikových faktorov na začiatku (1 percentné zvýšenie HbA1c vedie k 21 percentnému zvýšeniu renálneho výsledku).

1.3 Funkcia obličiek

Aby sme zhodnotili účinok intenzívnej liečby na funkciu obličiek, skúmali sme sklon eGFR počas prvých 3 rokov intervencie, na ktorý sa v poslednej dobe zameriava čoraz väčšia pozornosť pri odhade poklesu funkcie obličiek23–25 so zameraním na zmeny počas prvého 3 roky po randomizácii. Analýza zmiešaného modelu odhalila, že intenzívna terapia nebola spojená so sklonom eGFR, keď bola upravená podľa obdobia sledovania a základných charakteristík (tabuľka 6, obrázok 3a). U pacientov s východiskovou hodnotou eGFR<60 ml/="" min="" per="" 1.73="">m²skupina s intenzívnou terapiou však vykazovala významne menšie zmeny sklonu eGFR a takmer žiadne zníženie eGFR počas prvých 3 rokov a existencia albuminúrie bola spojená so znížením sklonu eGFR počas obdobia (tabuľka 7, obrázok 3b).

Aby sme ďalej analyzovali faktory ovplyvňujúce pokles eGFR v tejto štúdii, hodnotili sme aj funkciu obličiek odhadom priemernej ročnej zmeny eGFR počas intervenčného obdobia a nezistili sme žiadny rozdiel medzi 2 skupinami v priebehu času (doplnkový obrázok S1A), ale priemerné hodnoty eGFR medzi tými s eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²klesal pomalšie v skupine s intenzívnou terapiou ako v skupine s konvenčnou terapiou (doplnkový obrázok S1B a C); regresný koeficient pre pokles eGFR s intenzívnou terapiou upravený podľa východiskovej hodnoty eGFR bol 0,58 (95 percent IS: - 0.00 až 1,12; P=0. 05). Použitím základných údajov viacnásobná regresná analýza pre ročnú zmenu eGFR vypočítaná každým pacientom odhalila, že vyššie eGFR, vyšší vek, vyšší HbA1c, vyšší SBP a mikro- alebo makroalbuminúria boli spojené s výrazne rýchlejším poklesom eGFR (tabuľka 8 ). S použitím údajov 1 rok po začatí intervencie bola vykonaná post hoc viacnásobná regresná analýza pacientov s eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²na začiatku preukázali, že vyšší SBP a nižší DBP boli významne spojené so znížením eGFR (tabuľka 9)

1.4 Bezpečnosť

Incidencia vopred špecifikovaných nežiaducich udalostí bola hlásená už skôr17 a udalosti sú zhrnuté v tabuľke 10. Stručne povedané, medzi týmito 2 skupinami sa nezistil žiadny rozdiel vo výskyte nežiaducich udalostí alebo závažných vedľajších účinkov vrátane tých, ktoré sa týkali funkcie obličiek, močových ciest traktu a elektrolytov, okrem hypoglykémie a niekoľkých laboratórnych nálezov.

2. DISKUSIA

Pacienti sdiabetes 2. typukomorbidné s hypertenziou a/alebo dyslipidémiou, ktoré dostávali zosilnenémultifaktorová intervenciapre glukózu, BP a lipidy v J-DOIT3 boli spojené s nízkou mierou vopred špecifikovaného renálneho výsledku a zníženie HbA1c sa ukázalo ako hlavný faktor prispievajúci k zníženiu DKD. Na druhej strane prísna kontrola TK bola spojená s pomalším poklesom renálnych funkcií len u pacientov so zníženým eGFR (<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²) na základnej úrovni.

Intenzívna liečba bola spojená so znížením všetkých jednotlivých zložiek renálneho výsledku, napriek určitým potenciálnym konkurenčným rizikám. Zatiaľ čo hlavnou zložkou renálneho výsledku v tejto štúdii bola progresia do mikroalbuminúrie, je pozoruhodné, že intenzívna terapia viedla aj k 50-percentnému zníženiu zdvojnásobenia sérového kreatinínu, čo sa ukázalo byť užšie spojené s vývojom konečného štádia ochorenie obličiek (ESRD). Coxova regresná analýza

odhalili, že medzi známymi rizikovými faktormi DKD bol 1-percentný rozdiel v HbA1c 1 rok po začatí intervencie významne spojený s 21-percentným zvýšením renálneho výsledku. V tejto štúdii s pacientmi, ktorých BP sa ukázal byť

relatívne dobre kontrolovaná kontrola glukózy sa považovala za hlavný faktor prispievajúci k zníženiu renálneho výsledku. Ďalší prediktívny marker pre ESRD, klesajúci eGFR, bol spojený so zvýšením SBP a znížením DBP

u pacientov s nízkym eGFR na začiatku. Tieto údaje naznačujú, že prísna kontrola BP je dôležitá pre prevenciu aterosklerotických zmien a zníženie DBP je rizikovým faktorom progresie do ESRD u pacientov s DKD. Je teda pravdepodobné, že tesné

kontrola glykémie je dôležitá na prevenciu rozvoja mikroalbuminúrie alebo klasickej diabetickej nefropatie, zatiaľ čo prísna kontrola BP sa môže účinne použiť na zníženie progresie DKD u pacientov s diabetom a už existujúcim chronickým ochorením obličiek.

Tabuľka 4|Coxova regresia pre renálny výsledok (faktory na začiatku)

BMI, index telesnej hmotnosti; CI, interval spoľahlivosti; CVD, kardiovaskulárne ochorenia; eGFR, odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie; HbA1c, glykovaný hemoglobín; HDL, lipoproteín s vysokou hustotou; LDL, lipoproteín s nízkou hustotou. Coxova regresia pre renálny výsledok, ktorý zahŕňal alokačné faktory a vopred špecifikované faktory na začiatku. Uvedená kategória je uvedená vľavo.

diabetické ochorenie obličiek s cukrovkou 2. typu

Odhadli sme aj sklon eGFR na prvé 3 roky, ktorý bol nedávno uznaný ako náhradný marker ESRD.<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²) na začiatku bola výrazne jemnejšia ako v skupine pacientov s konvenčnou terapiou s podobnou úrovňou eGFR na začiatku, a preto ďalšie sledovanie tejto kohorty môže odhaliť účinok intenzívnej liečby na ochranu ESRD.

Hoci využitie blokády renín-angiotenzínového systému bolo mierne vyššie v skupine s intenzívnou terapiou ako v skupine s konvenčnou terapiou, rozdiel bol veľmi malý. Nedávno sa ukázalo, že inhibítory SGLT2 majú ochranný účinok proti progresii DKD vrátane poklesu eGFR.26–29 V tejto štúdii, kde sa inhibítory SGLT2 používali len zriedka, môžu byť ich účinky zanedbateľné. Opäť, zatiaľ čo GLP- 1R agonisty liraglutid a semaglutid tiež ukázali, že potláčajú nástup makroalbuminúrie,30,31 vzhľadom na to, že približne iba 4 percentá pacientov v oboch skupinách dostávali GLP-1R agonisty v v tejto skúške môžu byť ich účinky tiež dosť obmedzené. Okrem toho, zatiaľ čo hladina LDL-C v sére 1 rok po začatí intervencie nesúvisela s renálnym výsledkom funkcie obličiek, použitie statínov, o ktorých je tiež známe, že znižujú albuminúriu, bolo významne vyššie v skupine s intenzívnou liečbou a môže prispeli k nižšiemu výskytu mikroalbuminúrie v skupine intenzívnej terapie.11

Multifaktorová intervenciasa ukázalo ako účinné pri potlačovaní DKD v štúdii Steno{0}}, kde intenzívna liečba znížila počet pacientov, u ktorých došlo k progresii DKD o 73 percent počas 3,8 roka32 a o 61 percent počas 7,8 roka.12 Na druhej strane, v anglicko-dánsko-holandskej štúdii intenzívnej liečby u ľudí so skríningovo zisteným diabetom v primárnej starostlivosti (ADDITION) – európska štúdia, v ktorej sa zúčastnilo 3 057 pacientov s novodiagnostikovaným typom 2.cukrovkaboli zaradení na posúdenie účinku amultifaktorová intervenciana kardiovaskulárne komplikácie33 intenzívnou terapiou aj konvenčnou terapiou sa dosiahla priaznivá kontrola glykémie, TK a lipidov, pričom intenzívna terapia v porovnaní s konvenčnou terapiou bola spojená s 13-percentným nesignifikantným znížením progresie do mikroalbuminúrie počas 5 rokov.34 zdá sa, že je ešte potrebné vyriešiť nasledujúce problémy: (i) Štúdia Steno{4}} bola príliš malá (zahŕňala iba 160 pacientov) a jej zistenia musia byť potvrdené mnohými väčšími štúdiami, ale v štúdii ADDITION-Europe sa tieto zistenia nepotvrdili. (ii) Keďže je známe, že ázijské populácie sú náchylnejšie na DKD ako ľudia v európskych a severoamerických krajinách35,36 a pozorovacie štúdie naznačujú priaznivé účinky

multifaktorová intervenciana DKD v ázijskej populácii21,22,37 zostáva nejasné, či by multifaktoriálna intervencia bola rovnako účinná u Ázijcov ako u belochov, ako sa ukázalo v štúdii Steno-2. (iii) Vzhľadom na to, že glykemická kontrola (priemerný HbA1c: 7,9 percenta pri intenzívnej liečbe oproti 9.0 percentám pri konvenčnej liečbe) a kontrola TK (priemerný systolický TK: 132 mm Hg pri intenzívnej liečbe vs. 146 mm Hg pri konvenčná terapia) sa ukázali ako nedosahujúce ciele odporúčané súčasnými usmerneniami v štúdii Steno{11}}. Zostáva objasniť, či prísnejšiemultifaktorová intervencianež odporúčané v usmerneniach môže byť účinné pri prevencii DKD. A (iv) vzhľadom na to, že všetci pacienti mali na začiatku štúdie Steno{0}} diabetes a DKD (mikroalbuminúriu), multifaktoriálna intervencia mala byť vyhodnotená z hľadiska jej účinkov na nástup DKD. Naproti tomu štúdia J-DOIT3 úspešne potvrdila účinok amultifaktorová intervenciana supresiu DKD v populácii japonských pacientov, ktorých počet bol 16 väčší ako v štúdii Steno{1}}, o ktorých sa tiež predpokladalo, že sú náchylnejší na DKD. Ešte dôležitejšie je, že konvenčná liečba v tejto štúdii viedla k priaznivej kontrole glykémie, TK a lipidov a dosiahla ciele odporúčané súčasnými usmerneniami,13 zatiaľ čo intenzívna terapia zašla ešte ďalej a znížila renálny výsledok o 32 percent bez toho, aby spôsobila závažné nežiaduce udalosti, čo naznačuje, že možno bude potrebné zrevidovať súčasné usmernenia na prevenciu DKD. Opäť, zatiaľ čo prínos multifaktoriálnej intervencie na rozvoj DKD nebol objasnený štúdiou ADDITION-Europe, J-DOIT3, v ktorej progresia do mikroalbuminúrie alebo nástup DKD bola hlavnou zložkou renálneho výsledku, jasne preukázala, že dôležitosť prísnej kontroly glykémie, TK a lipidov v ranom štádiu diabetu, čo ukazuje, že intenzívna terapia viedla k významnému 31-percentnému zníženiu podielu pacientov progredujúcich do mikroalbuminúrie.

Tabuľka 5|Coxova regresia pre renálny výsledok (faktory po 1 roku)

Obrázok 3|Odhadovaný sklon glomerulárnej filtrácie (eGFR) počas prvých 3 rokov intervencie. Údaje sú uvedené v priemernom sklone eGFR ± SD (a) všetkých pacientov (b) a pacientov s eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m². CI, interval spoľahlivosti.

Medzitým mala táto skúška aspoň niekoľko obmedzení. Po prvé, iba 23 percent pacientov s mikro- alebo makroalbuminúriou a približne 8 percent pacientov sa zhodovalo s chronickým ochorením obličiek podľa kritérií eGFR v štúdii. To môže byť hlavný dôvod, prečo hlavnou zložkou renálneho výsledku tejto štúdie bol rozvoj mikroalbuminúrie. Po druhé, zatiaľ čo intenzívna terapia potlačila zdvojnásobenie sérového kreatinínu o 51 percent, rozdiel medzi týmito 2 skupinami bol marginálny v dôsledku nízkeho výskytu. Účinok intenzívnej liečby na pokles eGFR je teda potrebné potvrdiť vo väčšej klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov s pokročilou DKD. Po tretie, hoci sa ukázalo, že GLP-1R agonisty30 a inhibítory SGLT226,27,28,38 majú renoprotektívne účinky a najmä inhibítory SGLT2 majú potenciál oddialiť pokles eGFR, čo viedlo k odporúčaniu tejto triedy liekov pre pacientov komorbidných s DKD v súčasných usmerneniach39 bola týmto liekom vystavená len malá časť pacientov. Po štvrté, na dosiahnutie a udržanie prísnych cieľov HbA1c, BP a LDL-C pacienti v skupine s intenzívnou terapiou navštevovali kliniky častejšie ako pacienti v skupine s konvenčnou terapiou, a teda okrem rozdielov v kontrole týchto faktorov , častý kontakt so zdravotníckymi pracovníkmi mohol mať priaznivý vplyv na ochranu postupu DKD v tejto štúdii.

Na záver, amultifaktorová intervenciazameraná na dosiahnutie lepšej kontroly ako pri cieľoch odporúčaných súčasnými usmerneniami, v porovnaní so štandardom starostlivosti stanoveným usmerneniami, významne znížila nástup alebo progresiu DKD u pacientov s 2.cukrovka.

Tabuľka 6|Zmiešané modelovanie pre sklon eGFR počas prvých 3 rokov.

BMI, index telesnej hmotnosti; CI, interval spoľahlivosti; CVD, kardiovaskulárne ochorenia; eGFR, odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie; HbA1c, glykovaný hemoglobín; HDL, lipoproteín s vysokou hustotou; LDL, lipoproteín s nízkou hustotou. Zmiešané modelovanie sklonu eGFR v prvých 3 rokoch intervencie u pacientov s eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²na začiatku s použitím vopred špecifikovaných faktorov na začiatku. Uvedená kategória je uvedená vľavo.

3. METÓDY

3.1 Návrh štúdie

Táto multicentrická, otvorená, randomizovaná štúdia s paralelnými skupinami skúmala účinnosť intenzívnej multifaktoriálnej terapie pri prevencii rozvoja a progresie diabetických komplikácií u pacientov s 2.cukrovka(Identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT00300976). Zdôvodnenie a dizajn štúdie, ako ajmultifaktorová intervencia15,17 Stručne povedané, v 81 inštitúciách, ktoré mali v Japonsku kliniky starostlivosti o cukrovku s odborníkmi na cukrovku a pedagógmi, sme prijali pacientov s 2.cukrovka(vo veku 45 až 69 rokov) s hypertenziou alebo dyslipidémiou alebo oboma a s hladinou HbA1c 6,9 percenta alebo vyššou, ktorí boli liečení jedným z nasledujúcich spôsobov: samotná diéta a cvičenie; diétna a cvičebná terapia plus 1 perorálne antidiabetikum; alebo diéta a cvičebná terapia plus inhibítor a-glukozidázy a ďalšie perorálne antidiabetické liečivo. Podrobnosti o kritériách zahrnutia a vylúčenia boli opísané v doplnkovej prílohe. Protokol štúdie schválila etická komisia každej zúčastnenej inštitúcie. Všetci pacienti poskytli písomný informovaný súhlas. Pacienti boli priradení v pomere 1:1 metódou minimalizácie dynamického vyvažovania40 s použitím pohlavia, veku, hladiny HbA1c a anamnézy kardiovaskulárnych ochorení ako stratifikačných faktorov, aby dostávali konvenčnú liečbu HbA1c, BP a lipidov, ako je špecifikované v japonských usmerneniach ( HbA1c<6.9%; bp=""><130 0="" mm="" hg;="" ldl-c=""><120 mg/dl="" or="" 100="" mg/dl="" in="" those="" with="" a="" history="" of="" cardiovascular="" disease;="" hdl-c="" $40="" mg/dl;="" and="" triglycerides=""><150 mg/dl)13="" or="" intensive="" therapy="" with="" stricter="" targets="" (hba1c=""><6.2%; bp=""><120 5="" mm="" hg;="" ldl-c=""><80 mg/dl="" or="" 70="" mg/dl="" in="" those="" with="" a="" history="" of="" cardiovascular="" disease;="" hdl-c="" $40="" mg/dl;="" and="" triglycerides=""><120 mg/dl).="" assignments="" were="" done="" by="" the="" electric="" data="" capturing="" system="" using="" computer-generated="" random="" numbers="" and="" a="" computer="" minimization="" program.="" the="" computer="" programs="" were="" developed="" for="" intended="" analyses,="" with="" the="" investigators="" masked="" to="" the="" identity="" of="" the="" treatment="" assignment="" following="" the="" development="" of="" the="" statistical="" analysis="">

3.2 Postup liečby

Pacienti v skupine s konvenčnou terapiou boli liečení v súlade s japonskými usmerneniami13, pričom cieľové hodnoty HbA1c, BP a LDL-C boli rovnaké ako v tejto štúdii. Na kontrolu glykémie neexistoval žiadny algoritmus medikácie, ale mal by sa zvoliť v kombinácii s diétou a cvičením na základe zváženia patogenézy pacienta, veku, sociálneho prostredia a podobne. Na kontrolu BP sa liečba prvej línie začala s použitím blokátora receptora angiotenzínu II, inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín alebo blokátora Ca kanála, ak BP nedosiahol cieľovú hodnotu po úprave životného štýlu. Na kontrolu LDL-C sa odporúčalo použitie statínov, ak hladina LDL-C nedosiahla cieľovú hodnotu diétnou terapiou. V skupine intenzívnej terapie všetky

pacienti si zachovali svoju predregistračnú antidiabetickú liečbu spolu s vopred stanovenou diétou a cvičebnou terapiou. Ak sa im nepodarilo dosiahnuť úroveň HbA1c<6.2% or="">1.0-percentné zníženie HbA1c v priebehu 3 mesiacov, liečba sa postupne zintenzívnila použitím antidiabetík v 4 triedach, ako už bolo opísané15 a znázornené v tabuľke 2. Všetci pacienti v skupine s intenzívnou liečbou dostali glukomer na sebamonitorovanie.

Tabuľka 7|Zmiešané modelovanie sklonu eGFR počas prvých 3 rokov u pacientov s eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²na základnej čiare

Tabuľka 8|Viacnásobná regresia pre ročnú zmenu eGFR (faktory na začiatku)

Tabuľka 9|Viacnásobná regresia pre ročnú zmenu eGFR (faktory po 1 roku) u pacientov s eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²na základnej čiare

Tabuľka 10|Nežiaduce udalosti

ALT, alanínaminotransferáza; AST, aspartátaminotransferáza; CPK, kreatínfosfokináza. Hodnoty sú n ( percentá ) an. Nežiaduce udalosti sú bez ohľadu na kauzálny vzťah k skúšanej liečbe. Štatistické analýzy boli uskutočnené Fisherovým exaktným testom. b Ťažká hypoglykémia je definovaná ako hypoglykémia vyžadujúca pomoc niekoho iného a/alebo prijatie do nemocnice. CAS súčasťou aktívneho dohľadu, zodpovedný lekár zbieral údaje pri každej návšteve o ktoromkoľvek zo 4 symptómov.

All patients maintained their preregistration hypertension treatment, along with a predetermined diet and exercise therapy. If BP, which was measured at a clinic by the physician in charge or other health care provider (single measurement), was >120/75 mm Hg po 3 mesiacoch boli pacientovi predpísané antihypertenzíva postupne (liečba prvej línie: blokátor receptorov angiotenzínu II alebo inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu), aby sa zaistilo dosiahnutie cieľa liečby za 3 až 6 mesiacov, ako už bolo opísané15 a uvedené v tabuľke 2. Všetci pacienti v skupine s intenzívnou terapiou dostali pri vstupe do štúdie sfygmomanometer.

Všetci pacienti si zachovali svoju predregistračnú liečbu lipidmi spolu s diétou a cvičebnou terapiou. Ak sa cieľ kontroly lipidov nedosiahol do 3 mesiacov, pacientom boli predpísané lieky na zníženie lipidov (liečba prvej línie: vysokointenzívny statín), ako už bolo opísané15 a uvedené v tabuľke 2. V oboch skupinách boli všetci pacienti s anamnézou makrovaskulárnych komplikácií dostávali protidoštičkovú a/alebo antikoagulačnú liečbu, ako sú nízke dávky aspirínu a warfarínu, v súlade s japonskými usmerneniami. Všetci pacienti boli požiadaní, aby dodržiavali zmeny životného štýlu, ako bolo opísané vyššie.15

Pacienti boli požiadaní, aby navštívili kliniku každý mesiac a odobrali sa im vzorky krvi na meranie laboratórnych údajov vrátane glykémie a HbA1c pri každej návšteve, ale pacienti v skupine s konvenčnou terapiou mohli navštevovať menej často, až každé 3 mesiace. Pri každej návšteve boli pacienti informovaní o výsledkoch HbA1c, BP a údajoch o lipidoch a edukovaní zodpovednými lekármi a pedagógmi diabetu a liečení na dosiahnutie cieľov. Meranie albumínu v moči, elektrokardiogram a röntgen hrudníka sa robili každých 6 mesiacov. Všetky biochemické údaje boli merané v laboratóriu každej inštitúcie.

3.3 Primárny výsledok

Primárnymi výslednými mierami bol čas do prvého výskytu ktorejkoľvek zo zložených makrovaskulárnych príhod (infarkt myokardu, bypass koronárnej artérie, perkutánna transluminálna koronárna angioplastika, mŕtvica, karotická endarterektómia, perkutánna transluminálna cerebrálna angioplastika a stentovanie karotickej artérie) a všetky príčiny úmrtnosť, ako to určila komisia pre hodnotenie koncových bodov, zaslepená voči skupinovému prideleniu, ako bolo opísané vyššie.15,17

3.4 Renálny výsledok

Renálny výsledok bol definovaný ako nástup alebo progresia nefropatie definovaná ako progresia z normoalbuminúrie (albumín v moči<30 mg/g="" creatinine)="" to="" microalbuminuria="" (urinary="" albumin="" $30="" mg/g="" creatinine,=""><300 mg/g="" creatinine)="" or="" from="" normoalbuminuria="" to="" macroalbuminuria="" (urinary="" albumin="" $300="" mg/g="" creatinine),="" progression="" from="" microalbuminuria="" to="" macroalbuminuria,="" serum="" creatinine="" levels="" elevated="" by="" 2-fold="" or="" more="" compared="" with="" baseline="" levels,="" or="" end-stage="" renal="" failure="" (permanent="" dialysis="" initiated="" or="" renal="" transplant="" performed).="" the="" renal="" outcome="" was="" assessed="" based="" on="" blood="" sample="" data="" at="" every="" visit="" and="" urinary="" albumin="" measurements="" were="" made="" every="" 6="" months="" and="" reported="" through="" the="" electric="" data="" capturing="" system.="" development="" of="" microalbuminuria,="" progression="" of="" microalbuminuria="" to="" macroalbuminuria,="" and="" doubling="" of="" serum="" creatinine="" detected="" at="" a="" visit="" were="" confirmed="" by="" reexamination="" at="" the="" next="" visit="" and="" adjudicated="" as="" a="" renal="" outcome="" by="" the="" endpoint="" assessment="" committee="" blinded="" to="" the="" group="" assignment,="" as="" described="">

Uskutočnili sa post hoc analýzy na posúdenie účinkov intenzívnej terapie na eGFR vo všetkých skupinách, ako aj v podskupine pacientov, u ktorých sa zistilo, že majú chronické ochorenie obličiek (definované ako eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73m²="" calculated="" by="" the="" modification="" of="" diet="" in="" renal="" disease="" formula)="" at="">

Ako funguje multifaktoriálna intervencia u pacientov, ktorí trpeli diabetickým ochorením obličiek s cukrovkou 2. typu?

3.5 Štatistické úvahy

Všetky potvrdzujúce analýzy primárnych a sekundárnych výsledkov boli vykonané v súlade s vopred špecifikovaným plánom štatistickej analýzy a princípom „intention-to-treat“ s použitím SAS (verzia 9.4, SAS Institute, Cary, NC). Čas do prvej udalosti výsledkov bol zhrnutý ako kumulatívny podiel s Kaplanovou-Meierovou metódou a porovnaný pomocou log-rank testu. HR predstavujúce účinky liečby boli odhadnuté pomocou Coxovej regresnej analýzy s účinkom liečby ako jedinou kovariátou.

So stratifikačnými faktormi a ďalšími dôležitými prognostickými faktormi (index telesnej hmotnosti, fajčenie, trvanie diabetu, plazmatická glukóza nalačno, SBP, DBP, LDL-C, HDL-C a triglyceridy) ako kovariáty sa vykonala Coxova regresná analýza na posúdenie citlivosť a post hoc Coxova regresia sa uskutočnili ako orientačná analýza s použitím faktorov platných 1 rok po začatí intervencie (ignorujú sa udalosti pred 1 rokom). Post hoc prieskumná analýza zmiešaného modelu

pre opakované merania s náhodným priesečníkom a sklonom sa tiež vykonalo hodnotenie sklonu eGFR.

4. ZVEREJNENIE

KU uvádza osobné poplatky od spoločností Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, Merck Sharp & Dohme (MSD), Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanwa Kagaku, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical a Takeda Pharmaceutical; granty od Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical a Takeda Pharmaceutical. TS uvádza osobné poplatky od spoločností Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical a Takeda Pharmaceutical; granty od Boehringer Ingelheim, MSD a Novo Nordisk.

YOk uvádza osobné poplatky od spoločností Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Johnson & Johnson, MSD, Novartis, Ono Pharmaceutical a Takeda Pharmaceutical. KM hlási granty od NTT Docomo. MNa uvádza osobné poplatky od AbbVie, Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Meiji Seika, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novo Nordisk, Sanofi, Onisho Pharmaceu a Takeda Pharmaceutical; granty od Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, Mochida, MSD, Sanwa Kagaku a Takeda Pharmaceutical. Yoh uvádza osobné poplatky od Chugai, Daiichi Sankyo, Eisai, Kowa Pharmaceutical, Public Health Research Foundation, Sanofi, Shionogi, Satcom a Taisho Toyama Pharmaceutical; granty od Eisai, Medical Member System a Yakult Honsha. žiadne správy o osobných poplatkoch od MSD a Novo Nordisk; granty od Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sumitomo Dainippon Pharma, Takeda Pharmaceutical a Teij. TK uvádza osobné poplatky od spoločností Abbott, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Medscape Education, Medtronic, Mitsubishi Tanabe, MSD, Nipro, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanwa Kagaku, Sumitomo Ta Dainippon Pharma, Toyama Pharmaceutical a Takeda Pharmaceutical; granty od Daiichi Sankyo, Kissei Pharmaceutical, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical a Takeda Pharmaceutical; ďalšie od AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Kowa Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novo Nordisk a Ono Pharmaceutical. Žiadny iný potenciál

sú uvedené konkurenčné záujmy relevantné pre túto prácu. Autori a participujúci výskumníci J-DOIT3 Study Group deklarovali dualitu záujmu aj pre ich zdravotnícke zariadenia

5. POĎAKOVANIE

Túto štúdiu podporilo Ministerstvo zdravotníctva, práce a sociálnych vecí, Japonská agentúra pre lekársky výskum a vývoj, Asahi Kasei Pharma, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe Pharma, Mochida Pharmaceutical, MSD, Novartis Pharma, Novo Nordisk Pharma, Ono Pharmaceutical, Pfizer, Sanwa Kagaku Kenkyusho, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical a Takeda Pharmaceutical.

Štúdia J-DOIT3 bola iniciovaná výskumníkom a dizajn štúdie, vedenie a analýza/interpretácia údajov boli nezávislé od zdrojov financovania. Všetky údaje štúdie boli zhromaždené a uchovávané výskumníkmi a neboli sprístupnené zdrojom financovania.

Pacientom vyjadrujeme našu úprimnú vďaku; diabetológov, zdravotných sestier a zdravotníckych pracovníkov v 81 zapojených zariadeniach; a členov komisií. Svoje úprimné ocenenie vyjadrujeme aj Dr. Yasuhiko Iwamotovi, slúžiacemu prezidentovi Japan Diabetes Foundation, financujúcej agentúry.

6. AUTORSKÉ PRÍSPEVKY

KU navrhol protokol, riadil štúdiu, skúmal údaje a napísal rukopis. TS riadil štúdiu, skúmal údaje a napísal rukopis. YOk a KM riadili štúdiu a skúmali údaje. Yoh, MNO a TK navrhli protokol, riadili štúdiu, skúmali údaje a kontrolovali/upravovali rukopis. MNa rukopis recenzovala/upravovala. TK je garantom tejto práce a preberá zodpovednosť za integritu údajov a presnosť analýzy údajov.

7. DOPLNKOVÝ MATERIÁL

Doplnkový súbor (PDF)

Obrázok S1. Ročné zmeny v eGFR v skupine s intenzívnou terapiou a v skupine s konvenčnou terapiou.

Tabuľka S1. Lieky.

Doplnkový dodatok

LITERATÚRA

1. Seshasai SR, Kaptoge S, Thompson A, et al. Diabetes mellitus, glukóza nalačno a riziko smrti špecifickej pre príčinu. N Engl J Med. 2011;364:829–841.

2. Výskumná skupina pre kontrolu diabetu a komplikácie. Vplyv intenzívnej liečby diabetu na rozvoj a progresiu dlhodobých komplikácií u inzulín-dependentného diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329:977-986.

3. UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) Group. Intenzívna kontrola hladiny glukózy v krvi sulfonylmočovinou alebo inzulínom v porovnaní s konvenčnou liečbou a riziko komplikácií u pacientov s typom 2cukrovka(UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837–853.

4. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, a kol. Intenzívna inzulínová terapia zabraňuje progresii diabetických mikrovaskulárnych komplikácií u japonských pacientov s diabetes mellitus nezávislým od inzulínu: randomizovaná prospektívna 6-ročná štúdia. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28: 103–117.

5. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, a kol. Intenzívna kontrola glukózy v krvi a vaskulárne výsledky u pacientov s diabetom 2. N Engl J Med. 2008;358:2560–2572.

6. Gregg EW, Li Y, Wang J, a kol. Zmeny v komplikáciách súvisiacich s cukrovkou v Spojených štátoch, 1990-2010. N Engl J Med. 2014;370:1514–1523.

7. Nakamura J, Kamiya H, Haneda M, et al. Príčiny úmrtia u japonských pacientov s cukrovkou na základe výsledkov prieskumu 45 708 prípadov počas 2001-2010: správa Výboru pre príčiny smrti u Diabetes Mellitus. Diabetol Int. 2017;8:117–136.

8. Oshima M., Toyama T., Haneda M. a kol. Odhadovaný pokles rýchlosti glomerulárnej filtrácie a riziko konečného štádia renálneho ochorenia u typu 2cukrovka. PLoS One. 2018;13:e0201535.

9. UK Prospective Diabetes Study Group. Účinnosť atenololu a kaptoprilu pri znižovaní rizika makrovaskulárnych a mikrovaskulárnych komplikácií pri diabete 2. typu: UKPDS 39. BMJ. 1998;317:713–720.

10. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, a kol. Účinky fixnej ​​kombinácie perindoprilu a indapamidu na makrovaskulárne a mikrovaskulárne výsledky u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (štúdia ADVANCE): randomizovaná kontrolovaná štúdia. Lancet. 2007;370:829–840.

11. Shen X, Zhang Z, Zhang X a kol. Účinnosť statínov u pacientov s diabetickou nefropatiou: metaanalýza randomizovaných kontrolovaných štúdií. Lipids Health Dis. 2016;15:179.

12. Gaede P, Vedel P, Larsen N, a kol.Multifaktorová intervenciaa kardiovaskulárnych ochorení u pacientov s cukrovkou 2. typu. N Engl J Med. 2003;348:383–393.

13. Tajima N, Noda M, Origasa H a kol. Praktická príručka pre liečbu cukrovky v Japonsku založená na dôkazoch 2013. Diabetol Int. 2015;6:151–187.

14. Americká asociácia diabetikov. 10. Kardiovaskulárne choroby a manažment rizík: Štandardy lekárskej starostlivosti pri cukrovke-2019. Diabetes Care. 2019;42(dodatok 1): S103–S123.

15. Ueki K, Sasako T, Kato M a kol. Návrh a zdôvodnenie štúdie Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment pre 3 hlavné rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení (J-DOIT3): multicentrická, otvorená, randomizovaná štúdia s paralelnými skupinami. BMJ Open Diabetes Res Care. 2016;4:e000123.

16. Yazaki Y, Kadowaki T. Boj proti cukrovke a obezite v Japonsku. Nat Med. 2006;12:73–74.

17. Ueki K, Sasako T, Okazaki Y, a kol. Efekt zosilnenéhomultifaktorová intervenciao kardiovaskulárnych výsledkoch a mortalite pri diabete 2. typu (J-DOIT3): otvorená, randomizovaná kontrolovaná štúdia. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:951–964.

18. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP a kol. Účinky intenzívneho znižovania glukózy pri cukrovke 2. N Engl J Med. 2008;358:2545–2559.

19. Duckworth W, Abraira C, Moritz T a kol. Kontrola glukózy a vaskulárne komplikácie u veteránov s diabetom 2. N Engl J Med. 2009;360: 129–139.

20. Gaede P, Tarnow L, Vedel P a kol. Remisia normoalbuminúrie počas multifaktoriálnej liečby zachováva funkciu obličiek u pacientov s diabetom 2. typu a mikroalbuminúriou. Transplantácia nefrolového číselníka. 2004;19:2784–2788.

21. Araki S, Haneda M, Sugimoto T, a kol. Faktory spojené s častou remisiou mikroalbuminúrie u pacientov s typom 2cukrovka. Diabetes. 2005;54:2983–2987.

22. Yokoyama H, Araki S, Honjo J, et al. Asociácia medzi remisiou makroalbuminúrie a zachovaním funkcie obličiek u pacientov s diabetom 2. typu so zjavnou proteinúriou. Diabetes Care. 2013;36:3227–3233.

23. Grams ME, Sang Y, Ballew SH a kol. Vyhodnotenie sklonu rýchlosti glomerulárnej filtrácie ako náhradného koncového bodu pre ESKD v klinických štúdiách: metaanalýza pozorovacích údajov jednotlivých účastníkov. J Am Soc Nephrol. 2019;30:1746–1755.

24. Greene T, Ying J, Vonesh EF, a kol. Výkon sklonu GFR ako náhradného koncového bodu progresie ochorenia obličiek v klinických štúdiách: štatistická simulácia. J Am Soc Nephrol. 2019;30:1756–1769.

25. Inker LA, Heerspink HJL, Tighiouart H, a kol. Sklon GFR ako náhradný koncový bod progresie ochorenia obličiek v klinických štúdiách: metaanalýza účinkov liečby randomizovaných kontrolovaných štúdií. J Am Soc Nephrol. 2019;30:1735–1745.

26. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM a kol. Empagliflflozín a progresia ochorenia obličiek pri cukrovke 2. typu. N Engl J Med. 2016;375:323–334.

27. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW a kol. Kanagliflflozín a kardiovaskulárne a renálne príhody pri diabete 2. typu. N Engl J Med. 2017;377:644–657.

28. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP a kol. Dapagliflflozín a kardiovaskulárne výsledky pri cukrovke 2. N Engl J Med. 2019;380:347–357.

29. Perkovič V, Jardine MJ, Neal B, a kol. Kanagliflflozín a renálne výsledky pri diabete 2. typu a nefropatii. N Engl J Med. 2019;380:2295–2306.

30. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen K, a kol. Liraglutid a renálne výsledky pri type 2cukrovka.N Engl J Med. 2017;377:839–848.

31. Marso SP, Bain SC, Consoli A a kol. Semaglutid a kardiovaskulárne výsledky u pacientov s diabetom 2. N Engl J Med. 2016;375:1834–1844.

32. Gaede P, Vedel P, Parving HH a kol. Zintenzívnenýmultifaktorová intervenciau pacientov s diabetes mellitus 2. typu a mikroalbuminúriou: randomizovaná štúdia Steno 2. typu. Lancet. 1999;353:617–622.

33. Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, a kol. Účinok včasnej intenzívnej multifaktoriálnej terapie na 5-ročné kardiovaskulárne výsledky u jedincov sdiabetes 2. typuzistené skríningom (ADDITION-Europe): klastrovo randomizovaná štúdia. Lancet. 2011;378:156–167.

34. Sandbaek A, Griffin SJ, Sharp SJ a kol. Účinok včasnej multifaktoriálnej terapie v porovnaní s rutinnou starostlivosťou na mikrovaskulárne výsledky po 5 rokoch u ľudí s diabetom zisteným pri screeningu: randomizovaná kontrolovaná štúdia: ADDITION-Europe Study. Diabetes Care. 2014;37: 2015–2023.

35. Bhalla V, Zhao B, Azar KM a kol. Rasové/etnické rozdiely v prevalencii proteinúrie a neproteinurických diabetikovochorenie obličiek. Diabetes Care. 2013;36:1215–1221.

36. Gheith O, Farouk N, Nampoory N, a kol. Diabetikochorenie obličiek: celosvetový rozdiel v prevalencii a rizikových faktoroch. J Ethnopharmacol. 2016;5:49–56.

37. Tu ST, Chang SJ, Chen JF, et al. Prevencia diabetickej nefropatie prísnou cieľovou kontrolou v ázijskej populácii s diabetes mellitus 2. typu: 4-ročná prospektívna analýza. Arch Intern Med. 2010;170:155– 161.

38. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, a kol. Inhibítory SGLT2 na primárnu a sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych a renálnych výsledkov u typu 2cukrovka: systematický prehľad a metaanalýza štúdií kardiovaskulárnych výsledkov. Lancet. 2019;393:31–39. 39. American Diabetes Association. 9. Farmakologické prístupy k liečbe glykémie: Štandardy lekárskej starostlivosti pri cukrovke-2019. Diabetes Care. 2019;42(dodatok 1): S90–S102.

40. Pocock SJ, Simon R. Priradenie sekvenčnej liečby s vyvážením prognostických faktorov v kontrolovanom klinickom skúšaní. Biometria. 1975;31:103–115.

Z: Kidney International (2021) 99, 256–266; https://doi.org/10.1016/ j.kint.2020.08.012

Copyright ª 2020, International Society of Nefrology. Vydal Elsevier Inc. Toto je článok s otvoreným prístupom pod licenciou CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Korešpondencia: Takashi Kadowaki, Oddelenie diabetu a metabolických chorôb, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-Ku, Tokio 113-8655 Japonsko. E-mail: kadowaki-3im@hu-tokyo.ac.jp; alebo Takashi Kadowaki, nemocnica Toranomon, 2-2-2 Toranomon, Minato-ku, Tokio 105-8470 Japonsko. E-mail: t-kadowaki@toranomon.kkr.or.jp Prijatý 9. novembra 2019; revidované 5. augusta 2020; prijaté 13. augusta 2020; zverejnené online 4. septembra 2020